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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点与皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg-1造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D... 详细信息

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点与皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg-1造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D-丝氨酸,300 nmol/只L-丝氨酸,100 nmol/只甘氨酸（侧脑室注射）和100 mg·kg-1D-氨基酸氧化酶抑制剂MPC（腹腔注射）在CORT前30 min注射,1 mg·kg-1NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂L-701,324在D-丝氨酸和MPC前30 min腹腔注射。结果与正常小鼠相比,CORT可显著损伤小鼠海马的LTP（P＜0.01）,D-丝氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸和MPC均可显著改善CORT引起的海马LTP损伤（P＜0.01）,甘氨酸位点拮抗剂L-701,324可阻断D-丝氨酸和MPC对CORT致海马LTP损伤的改善作用（P＜0.01）。结论激动NMDA受体甘氨酸位点可改善CORT致海马LTP损伤,提示CORT引起的LTP损伤可能与NMDA受体功能下降相关。

关键词：皮质酮长时程增强丝氨酸

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小分子药物非线性药代动力学特征、机制与预测评估研究进展

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国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 805-812页

作者：张志伟李正庄笑梅军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

非线性药代动力学(PK)泛指药物体内暴露与给药剂量之间存在不与剂量相关的PK行为。非线性PK由于其药代特征与给药剂量之间的不可预测性,可导致难以预测的药理作用以致出现毒性效应。考虑到大分子生物药物一般都存在非线性PK的非线性PK... 详细信息

非线性药代动力学(PK)泛指药物体内暴露与给药剂量之间存在不与剂量相关的PK行为。非线性PK由于其药代特征与给药剂量之间的不可预测性,可导致难以预测的药理作用以致出现毒性效应。考虑到大分子生物药物一般都存在非线性PK的非线性PK案例的基础上,对非线性PK特征、主要机制及非线性PK的评价预测方法进行综述,从而有助于全面理解非线性PK的特点,提高新药发现和开发的成功率。

关键词：非线性药代动力学新药安全性

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基于PBPK跨种属障碍仿真新药人体暴露特征

基于PBPK跨种属障碍仿真新药人体暴露特征

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：庄笑梅李正高尤张文鹏王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,最大的问题是动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异。新药发现和临床前开发的药效学评价和安全性评价大多应用体外试验体系,尽管大量应用人源性材料,尽可能选择与人接近的动物,... 详细信息

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,最大的问题是动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异。新药发现和临床前开发的药效学评价和安全性评价大多应用体外试验体系,尽管大量应用人源性材料,尽可能选择与人接近的动物,但体外和动物试验结果与临床应用的相关性分析,以及模型的外推和预测,仍不能满足人体药效和安全性预测的要求。随着生物大数据、计算机技术、机器学习等新兴技术的不断发展,逐渐使应用模型模拟技术研究生物体复杂过程成为可能。本文的研究目的在于结合本课题组的案例探讨如何应用基于生理的药代动力学模型(PBPK)进行体外和动物实验与人体实验之间的桥接。方法:建立PBPK技术体系,结合应用"bottom-up"、"top-down"以及"middle-out"方法探索新药(ATI)临床前药动学到临床药动学的预测、万古霉素毒性靶器官分布特征预测、药物-药物相互作用等预测。结果:新药(ATI)的非线性药动学特征是导致安全性的潜在问题,应用PBPK进行临床前到临床的外推,发现种属之间有明显的差异;万古霉素的肾毒性与肾小管药物浓度密切相关,应用PBPK模型可以预测不同剂量与肾小管的药物浓度;不同人群基于药动学的药物相互作用有一定的差异等。结论:PBPK模型比传统的房室模型具有明显的优势,是"基于机理"的模型,可进行体外到体内、动物到人体以及普通人群到特殊人群的更合理外推,实现跨种属跨人群障碍的药动学模拟,为药物的临床安全应用提供支持。

关键词：人体暴露

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芳香烃受体对皮质酮致LTP损伤作用影响的初步研究

芳香烃受体对皮质酮致LTP损伤作用影响的初步研究

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：孙娜王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究芳香烃受体(AhR)对皮质酮所致长时程增强(LTP)损伤的影响。方法将体质量18～22 g雄性BALB/c小鼠分为对照组,模型组以及AhR激动剂及拮抗剂处理组,每组5只,应用在体LTP实验记录海马前穿通纤维-齿状回通路的LTP,以观察神经突触可... 详细信息

目的研究芳香烃受体(AhR)对皮质酮所致长时程增强(LTP)损伤的影响。方法将体质量18～22 g雄性BALB/c小鼠分为对照组,模型组以及AhR激动剂及拮抗剂处理组,每组5只,应用在体LTP实验记录海马前穿通纤维-齿状回通路的LTP,以观察神经突触可塑性的变化。其中模型组为皮下注射皮质酮(50 mg·kg-1),给药1 h后开始LTP实验,AhR激动剂及拮抗剂处理在给予皮质酮处理前30 min腹腔注射(50μg·kg-1)给药。结果与正常小鼠相比,模型组小鼠LTP显著降低(P<0.001),单独给予AhR激动剂或拮抗剂对小鼠海马LTP无影响;与模型小鼠相比,AhR激动剂组能使海马LTP显著升高(P<0.05),而AhR拮抗剂组则出现小鼠死亡的毒性反应。结论激动AhR对皮质酮所致的LTP损伤具有保护作用,而抑制AhR则会加重皮质酮导致的LTP损伤。

关键词： AhR 皮质酮 LTP

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基于PBPK跨种属障碍预测新药人体处置暴露特征

基于PBPK跨种属障碍预测新药人体处置暴露特征

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2019中国中西医结合学会临床药理与毒理专业委员会第三届学术研讨会

作者：庄笑梅李正高尤张文鹏军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异是主要挑战之一。在新药发现和临床前开发阶段,应用体外试验体系和动物进行药效学和安全性评价时,尽管应用人源化材料模型并尽可能选择与人... 详细信息

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异是主要挑战之一。在新药发现和临床前开发阶段,应用体外试验体系和动物进行药效学和安全性评价时,尽管应用人源化材料模型并尽可能选择与人接近的动物,但体外和动物试验结果与临床仍然存在差别,不能满足人体药效和安全性预测的要求。随着生物大数据、计算机技术、机器学习等新兴技术的不断发展,逐渐使应用模型模拟技术研究生物体复杂过程成为可能。本文的目的在于结合本课题组的案例探讨如何应用基于生理的药代动力学模型(PBPK)进行新药的体外和动物研究与人体处置特征之间的桥接。方法:建立PBPK技术体系,结合应用"bottom-up"、"top-down"以及"middle-out"等方法探索新药(ATI)临床前药动学到临床药动学的预测、万古霉素毒性靶器官分布特征预测、以及药物-药物相互作用等预测。结果:新药(ATI)的非线性药动学特征是导致安全性的潜在问题,应用PBPK进行临床前到临床的外推,发现种属之间有明显的差异;万古霉素的肾毒性与肾小管药物浓度密切相关,应用PBPK模型可以预测不同剂量与肾小管的药物浓度;不同人群基于药物代谢酶抑制的药物相互作用有一定的差异等。结论:PBPK模型比传统的房室模型具有明显的优势,是"基于机理"的模型,可进行体外到体内、动物到人体以及普通人群到特殊人群的更合理外推,实现跨种属跨人群障碍的药动学模拟,为新药的临床安全应用提供支持。

关键词：万古霉素暴露特征

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39例汞中毒肾病综合征临床分析

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军事医学 2019年第1期43卷 73-76页

作者：孙亚威龙剑海彭晓波林国东白丽丽李嘉玮王永安邱泽武军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所毒理学与医学对策国家重点实验室北京100850 解放军总医院第五医学中心中毒救治科北京100071

目的总结39例汞中毒肾病综合征(NS)患者的临床资料及治疗特点,以提高该病的诊治水平。方法收集2012年7月至2017年9月在解放军总医院第五医学中心治疗的汞中毒NS患者的临床资料,对其病因、临床表现、化验检查、治疗、预后及随访情况进行... 详细信息

目的总结39例汞中毒肾病综合征(NS)患者的临床资料及治疗特点,以提高该病的诊治水平。方法收集2012年7月至2017年9月在解放军总医院第五医学中心治疗的汞中毒NS患者的临床资料,对其病因、临床表现、化验检查、治疗、预后及随访情况进行回顾性分析。结果共收集39例患者,其中女性33例(84.6%),平均年龄(37.44±11.17)岁。表现除全部出现泌尿系统症状外,尚有6例出现神经系统症状、1例出现皮肤表现。汞中毒NS的病理类型主要为微小病变肾病(MCD)和膜性肾病(MN),其中MCD多因患者美容所致,MN多因美容及中药偏方使用不当所致。此外,MCD患者中8例应用激素治疗,显著多于MN中应用激素的患者(4例)。39例患者经过以驱汞为主的综合治疗后,症状逐渐缓解,血汞浓度显著减少,随访发现无明显后遗症。结论美容引起的汞中毒NS的病理类型主要为MN和MCD。中药偏方引起的汞中毒NS主要为MN。及时脱离汞源并行驱汞治疗,症状缓解,预后较好。

关键词：汞中毒血汞尿汞化妆品中草药肾病综合征

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蓖麻毒素活性的MALDI-TOF/TOF-MSMS评价测定新方法

蓖麻毒素活性的MALDI-TOF/TOF-MSMS评价测定新方法

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：杨捷威徐斌罗黎王凯郭磊军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的蓖麻毒素是一种高毒性的Ⅱ型核糖体失活蛋白（RIPⅡ）,是唯一列于《国际禁止化学武器公约》和《国际禁止生物及毒素武器公约》的蛋白质毒素。其原料易得、制备简单,但灭活后的蓖麻毒素不再具有毒性。蓖麻毒素的准确分析鉴定一直是... 详细信息

目的蓖麻毒素是一种高毒性的Ⅱ型核糖体失活蛋白（RIPⅡ）,是唯一列于《国际禁止化学武器公约》和《国际禁止生物及毒素武器公约》的蛋白质毒素。其原料易得、制备简单,但灭活后的蓖麻毒素不再具有毒性。蓖麻毒素的准确分析鉴定一直是研究热点之一。目前,其分析检测技术主要归属于生物化学分析范畴,以免疫分析、质谱分析为主要分支,其中,如何区分失活和活性毒素具有重要意义。方法以发挥RIPⅡ的N-糖苷酶活性为核心,建立了一种基质辅助激光解吸电离飞行时间串联质谱（MALDI-TOF/TOFMSMS）新方法,在AutoflexⅢ型MALDI质谱仪上,选择使用MTP 400/384 AnchorChip靶板,负离子反射模式,针对所设计的寡核苷酸（ODN）底物,利用蓖麻毒素发挥N-糖苷酶活性后,可有效剪切下ODN底物特定位点的腺嘌呤这一特性,通过底物/产物比,从而实现蓖麻毒素活性的准确测定与评价。结果 ODN分子因其寡核苷酸特性,易与碱金属发生加合,产生系列Na+、K+离子的加合峰,严重干扰MALDI-MS测定结果。如何得到结晶均匀,且利于获取高强度谱峰、抑制碱金属加合峰的适宜MALDI基质是本方法的重要基础。我们针对常见的ODN基质(3-羟基吡啶甲酸（3-HPA）、2′,4′,6′-三羟基苯乙酮)、以及挥发性铵盐添加剂(柠檬酸铵、柠檬酸氢二铵（DHC）、碳酸氢铵)等,优化得到了3-HPA:DHC=7:1（w/w）的基质组成,且较之脱除碱金属的一些措施,发现基质纯度对谱峰质量更为主要。综合考察反应体系组成、反应时间、温度、pH值等因素,及对MALDI-MS基质结晶状态、谱峰响应的影响,最终优化得到了最适宜蓖麻毒素发挥N-糖苷酶活性的体外反应体系,为DHC（1 g/L）+EDTA（0.3 g/L）,pH 4.1,55℃,1-4 h。较之DNA底物,RNA底物和杂化RNA底物更适宜用于本测定,RNA12dA灵敏度最高且无假阳性现象。在此基础上,确定了上述不同ODN底物体系（DNA、RNA、杂化RNA）的酶动力学参数。结论本研究建立了一种蓖麻毒素活性测定的MALDI-MS新方法,将蓖麻毒素活性测定转化为ODN底物与去除腺嘌呤后的产物比例测定。所优化使用的MALDI基质,有效抑制了碱金属加合峰的干扰。体外反应体系可快速实现N-糖苷酶的活性发挥,更确定出杂化RNA底物在本活性测定的良好价值。不同底物酶动力学参数的差异,为更好理解蓖麻毒素的生化活性反应机制提供了数据支持。本方法可望对包括蓖麻毒素、相思子毒素等在内的RIPⅡ蛋白的毒性测定、活性与失活蛋白的区分、以及洗消评价提供新的技术思路。

关键词： MALDI-TOF/TOF-MSMS RNA RIP TOF

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一种UPLC-HRMS/MS分析鉴定新方法及在蛇毒毒液疑似样品中的应用

一种UPLC-HRMS/MS分析鉴定新方法及在蛇毒毒液疑似样品中的应用

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：李泽华李克新陈佳徐斌杨捷威郭磊军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的复杂混合物,毒理学分类可分为神经毒素、抗凝血毒素、及促凝血毒素等各种毒素蛋白/酶,主要成分为蛋白质。目前针对蛇毒相关蛋白质的分析鉴定方法主要针对分子量及组分丰度/分布、(C-或N-端)氨基酸序列... 详细信息

目的蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的复杂混合物,毒理学分类可分为神经毒素、抗凝血毒素、及促凝血毒素等各种毒素蛋白/酶,主要成分为蛋白质。目前针对蛇毒相关蛋白质的分析鉴定方法主要针对分子量及组分丰度/分布、(C-或N-端)氨基酸序列、氨基酸组成、活性等展开。质谱分析因其高灵敏、高准确、高通量特性,在蛇毒结构鉴定方面应用广泛。我们建立了一种胰蛋白酶酶切结合超高效液相色谱-高分辨串联质谱(UPLC-HRMS/MS)的分析检测方法,以胶内酶切和溶液酶切互为比对,并针对2019年6月某地公安局在火车站安检管控中查获的某乘客携带疑似蛇毒毒液的可疑样品进行了分析鉴定。方法以CCK-8法检测样品对人肺成纤维细胞(HLF)的增殖抑制作用以明确其毒性;采用BCA法检测可疑样品是否为蛋白质并测定样品中的蛋白质浓度;以SDS-PAGE分析蛋白质分子量及丰度分布;样品经胰蛋白酶进行溶液酶切或胶内酶切后,在LC-Q-OrbitrapMS/MS的Full MS/dd-MS2模式下进行数据采集;随后,将采集的肽质量指纹图谱(PMF)+二级质谱(MS/MS)数据信息导入Proteome Discover 2.1软件,利用SequestHT搜索引擎,在Swissprot 20181122蛋白质数据库中搜寻匹配相关蛋白质并给出匹配的蛋白质和肽段、肽段覆盖率、Sequest HT评分以及与数据库相匹配的y、b离子等信息。为验证上述搜库结果,采用LC-Q-Orbitrap MS/MS的平行反应监测(PRM)模式靶向筛查肽段覆盖率和SequestHT评分排名均靠前的蛋白质,完成确证鉴定。结果该样品对HLF细胞的IC50值为32.75±1.24μg蛋白/mL;其蛋白质浓度为10.5 g/L;SDS-PAGE电泳结果显示,该蛇毒的分子量范围约为6.4-175 kDa。经胰蛋白酶酶切处理及LC-Q-Orbitrap MS/MS分析后,以SequestHT为搜索引擎,在Swissprot 20181122蛋白质数据库中,以PMF+MS/MS模式搜库,可匹配到15种蛇毒蛋白,UniProt在线数据库查询可知其物种来源主要为中华眼镜蛇(Najaatra)。PRM模式中,除Q98960、P80958、P00760、P84805外的11种蛋白质(P86543、P82885、P07525、P0CH80、P59275、P01442、P60304、P49123、Q9PST3、P62375、P60770),每种蛋白质均满足下述确证鉴定需求:即可提取出至少两条具备丰富y、b离子的特征肽段,且响应较高。结论本研究建立的UPLC-HRMS/MS的分析检测方法,以胶内酶切和溶液酶切互为比对,通过PMF+MS/MS搜索及PRM确证分析,成功鉴定出某疑似样品为中华眼镜蛇蛇毒毒液。该方法的建立可为蛇毒中毒的司法案件鉴定、临床中毒救治提供有效技术支持。

关键词： UPLC-HRMS/MS PRM 分析鉴定

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药物成瘾强迫性用药及其神经机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第8期32卷 587-594页

作者：卢关伊吴宁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾临床诊断的核心,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基础,多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸等神经传递的改变则是强迫性用药的分子基础。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型和神经生物学基础等方面的研究进展,期望为理解药物成瘾的本质、研发有效的药物成瘾干预措施提供参考。

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路多巴胺神经传递

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LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠预防作用的初步研究

LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠预防作用的初步研究

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：周中林尉明晓郭丽萍楚沙沙石天尧周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家抗毒药物和毒理学重点实验室

目的通过研究LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠血常规及部分器官的影响,初步探究LW-AFC对离子射线辐射损伤小鼠的预防作用。方法将6-8周C57BL/6雄性小鼠随机分为3组。对照组以去离子水灌胃8 d;模型组以去离子水灌胃8 d后,给予60Co射线6.0 G... 详细信息

目的通过研究LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠血常规及部分器官的影响,初步探究LW-AFC对离子射线辐射损伤小鼠的预防作用。方法将6-8周C57BL/6雄性小鼠随机分为3组。对照组以去离子水灌胃8 d;模型组以去离子水灌胃8 d后,给予60Co射线6.0 Gy一次全身照射;预防组以3.2 g·kg-1·d-1)LW-AFC溶液灌胃8 d后,给予60Co射线6.0 Gy一次全身照射。分别在照射后第4,7,14和28天测定小鼠血常规,测定胸腺、脾、肝、肾以及肺器官指数,并对肝、肾和肺进行HE染色观察其病理变化。结果辐射后第4,7,14天红细胞、血小板及血红蛋白均逐渐减少,在第28天基本恢复;白细胞在辐射后第4天将至最低,之后缓慢增加,在第28天恢复至正常值一半;辐射后第14天预防组红细胞、血小板、血红蛋白及白细胞均较模型组有提高趋势,其中白细胞、血小板较为明显;辐射对胸腺、脾脏指数有影响,但预防组与模型组无差异;辐射对肝脏、肾脏以及肺器官指数无影响。HE染色结果显示辐射第14和28天后肝脏组织汇管周围细胞增生,伴有纤维化和脂滴空泡变性,肺组织网状结构结构不清晰,肺泡间隔断裂,部分肺泡融合,肾组织没有变化。预防组较模型组肝脏组织细胞增生和纤维化更少,肺组织网状结构更完整。结论 LW-AFC可加速60Co射线辐射损伤小鼠全血细胞及部分器官恢复。

关键词： LW-AFC 辐射损伤预防作用白细胞

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