检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2018年第8期32卷 587-594页

作者：卢关伊吴宁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾临床诊断的核心,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基础,多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸等神经传递的改变则是强迫性用药的分子基础。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型和神经生物学基础等方面的研究进展,期望为理解药物成瘾的本质、研发有效的药物成瘾干预措施提供参考。

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路多巴胺神经传递

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共表达人kappa阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO稳定细胞株建立及功能鉴定

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中国药理学通报 2018年第9期34卷 1321-1326页

作者：李玉蕾龙隆温泉王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的在中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)细胞上建立人kappa阿片受体(human kappa opioid receptor,hKOR)及增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(catalytic domain of cAMP-dependent protein kinase A,PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于hKOR的药物及药物分子机制研究打下基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的hKOR重组质粒[pcDNA3.1/Hygro(+)-hKOR]转染入已稳定表达PKAcatEGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z’因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit结果表明,CHO-PKAcat-EGFP/hKOR-13号克隆反应性良好,100nmol·L^(-1)的U-50488作用时的Z’平均值为0.596,证明了该细胞模型的可靠性,且经多次传代后的受体表达也能保持稳定。结论成功建立了hKOR与PKAcat-EGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h KOR-13。

关键词： kappa阿片受体蛋白激酶A 稳定转染高内涵分析信号转导中国仓鼠卵巢细胞

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基于高内涵分析方法建立稳定共表达人δ阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO细胞模型

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 176-182页

作者：李玉蕾颜慧王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 军事科学院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子... 详细信息

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子机制研究奠定基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的h DOR重组质粒(pc DNA3.1/Hygro(+)-h DOR)转染入已稳定表达PKAcat-EGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z′因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测结果表明,CHO-PKAcatEGFP/h DOR-3号克隆反应性良好,特异性DOR激动剂SNC80 100 nmol·L-1作用时的Z′平均值为0.615,表明该细胞模型可靠,经多次传代后,细胞中的h DOR在40代以内能保持稳定表达,SNC80可浓度依赖性地激活细胞上的h DOR,其EC50值为(6.192±1.225)×10-9mol·L-1。结论成功建立了h DOR与PKAcatEGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h DOR-3。

关键词：受体阿片 δ 蛋白激酶A 高内涵分析信号转导 CHO细胞

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快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第3期33卷 161-173页

作者：李云峰军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知... 详细信息

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知和低毒副作用抗抑郁药物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和别孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁药的上市为基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受体的非单胺策略开辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁药研发总体趋势主要有二:即基于优化多靶标的单胺策略(现代单胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡调控的非单胺策略。根据本实验室和国外同行的研究,我们提出单胺-非单胺即“5-羟色胺(5-HT)-Glu/GABA长反馈神经环路”候选假说,认为脑内单胺调控机制(如5-HT神经元,位于中缝核)与非单胺调节机制(Glu/GABA神经元,位于前额皮质等脑区)均是快速起效抗抑郁药机制的一部分,二者共同组成长反馈神经环路,介导前额皮质和海马等效应脑区快速增强的突触可塑性。基于该环路提出5个方面抗抑郁快速起效的候选策略:①通过解除GABA中间神经元对Glu锥体神经元的抑制或直接激活Glu锥体神经元,实现快速兴奋/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受体同时调控5-HT神经元活性和兴奋/抑制平衡(同时增强单胺-非单胺环节);③直接激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mTORC1),快速增强脑源性神经营养因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激脑内BDNF的快速释放。⑤正向变构调节GABAA受体。希望这些思路和策略为进一步发现快速抗抑郁候选靶标提供有益的借鉴。

关键词：抗抑郁药抑郁症 5-羟色胺氯胺酮受体,5-HT1A 羟哌吡酮 18 ku转位蛋白受体,N-甲基-D-天冬氨酸受体,γ-氨基丁酸A

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小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵的精神依赖作用

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 97-104页

作者：阿来·木合亚提赵玉俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg... 详细信息

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·kg^(-1))或加波沙朵(8.4,10.5,13.1,16.4,20.5,25.6和32.0 mg·kg^(-1))后进行翻正反射行为观察,通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量(ED50)。②在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期(第1~3天)测试瓶和溶剂对照瓶均装入饮用水,训练期(第4~5天)两瓶均更换为4%蔗糖溶液,测试期(第6~15天)测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵(3.9×10^(-6)mol·L^(-1))或咪达唑仑(1.4×10^(-5)mol·L^(-1))的蔗糖溶液,溶剂对照瓶分别装入含相应溶剂的蔗糖溶液,置于饲养笼两侧。小鼠自由选择两瓶饮用,分别记录测试瓶和溶剂对照瓶每日饮用量,计算每日总饮用量、测试期内药液累计饮用量、相对饮用量和测试期内累计相对饮用量,并每日记录小鼠体重。结果①咪达唑仑和加波沙朵均剂量依赖性地增加小鼠翻正反射消失率,ED50分别为咪达唑仑105.3 mg·kg^(-1)(95%Cl:96.4~115.2 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9796)、加波沙朵13.7 mg·kg^(-1)(95%Cl:12.6~15.0 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9773)。②与正常对照组相比,加波沙朵组和咪达唑仑组每日总饮用量无显著变化;咪达唑仑组在测试期第11~15天测试瓶每日饮用量较同组溶剂对照瓶显著增加(P<0.05),测试期内加波沙朵组测试瓶每日饮用量也显著升高(P<0.01)。与正常对照组比较,咪达唑仑组和加波沙朵组测试瓶累计饮用量无统计学差异;加波沙朵组第9天的每日相对饮用量显著增加(P<0.05),测试期累计相对饮用量也显著增高(P<0.01)。各组小鼠体重变化无显著性差异。结论在两瓶自由选择模型上,咪达唑仑和加波沙朵均诱导小鼠产生饮用偏好,提示加波沙朵可能也存在精神依赖潜能。

关键词：咪达唑仑加波沙朵两瓶自由选择模型翻正反射消失精神依赖

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治疗创伤后应激障碍的潜在靶点研究进度

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第8期35卷 617-623页

作者：谢冠博韩笑吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

创伤后应激障碍(PTSD)是指个体因受到威胁性、灾难性创伤事件的刺激后延迟出现并长期持续的精神障碍,目前对于该疾病尚缺乏针对性强、有效率高的治疗药物。PTSD与抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神类疾病共患病率达50%,给患病个体和社会... 详细信息

创伤后应激障碍(PTSD)是指个体因受到威胁性、灾难性创伤事件的刺激后延迟出现并长期持续的精神障碍,目前对于该疾病尚缺乏针对性强、有效率高的治疗药物。PTSD与抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神类疾病共患病率达50%,给患病个体和社会带来了严重的影响。目前临床上使用的抗PTSD药物均为五羟色胺重摄取抑制剂,存在治疗效率不高、起效延迟等问题。寻找新的药物治疗靶点和治疗策略是开发PTSD针对性治疗药物的核心。基于此,本文综述了与PTSD发生发展相关的神经生物学因素,包括:相关神经递质、内源性大麻素系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑源性神经营养因子等,以期为寻找治疗PTSD的新靶点和研发新药物提供新思路。

关键词：创伤后应激障碍神经递质内源性大麻素系统下丘脑-垂体-肾上腺轴脑源性神经营养因子

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微RNA在甲基苯丙胺成瘾中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第8期37卷 609-620页

作者：卢关伊吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

甲基苯丙胺(MA)成瘾是严重的医学和社会问题,其机制尚未完全阐明,临床上缺乏有效的诊断和治疗方法。近年来,越来越多的研究表明,微RNA(miRNA)在MA成瘾中发挥重要调节作用。非临床研究表明,miRNA可能通过调节神经可塑性、神经系统和免疫... 详细信息

甲基苯丙胺(MA)成瘾是严重的医学和社会问题,其机制尚未完全阐明,临床上缺乏有效的诊断和治疗方法。近年来,越来越多的研究表明,微RNA(miRNA)在MA成瘾中发挥重要调节作用。非临床研究表明,miRNA可能通过调节神经可塑性、神经系统和免疫系统损伤,参与MA成瘾的发生和发展。临床研究表明,miRNA作为潜在的生物标志物在MA成瘾的诊断方面具有较好的应用前景。近期,研究人员开始关注细胞外囊泡中的miRNA在MA成瘾中的作用,其在MA成瘾的诊断和研究中枢与外周相互作用机制方面具有更大的应用前景。本文对miRNA在MA成瘾中的调节作用及机制及诊断和治疗等方面的研究进展进行全面系统综述,旨在阐明MA成瘾的神经生物学机制,为其诊断和治疗研究提供新思路。

关键词：甲基苯丙胺成瘾微RNA 生物标志物细胞外囊泡

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水通道4基因敲除对吗啡诱导小鼠条件性位置偏爱及神经发生的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第8期35卷 575-581页

作者：王志媛吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究水通道4(AQP4)基因敲除对吗啡(Mor)诱导的小鼠条件性位置偏爱(CPP)及神经发生的影响。方法取野生型(WT)和AQP4基因敲除型(KO)小鼠,分别连续8 d sc给予生理盐水(WT-Con和KO-Con组)或Mor 10 mg·kg^(-1)(WT-Mor和KO-Mor组),... 详细信息

目的研究水通道4(AQP4)基因敲除对吗啡(Mor)诱导的小鼠条件性位置偏爱(CPP)及神经发生的影响。方法取野生型(WT)和AQP4基因敲除型(KO)小鼠,分别连续8 d sc给予生理盐水(WT-Con和KO-Con组)或Mor 10 mg·kg^(-1)(WT-Mor和KO-Mor组),同时训练小鼠,建立小鼠CPP模型。CPP表达测试后,ip给予5′-溴脱氧尿嘧啶(BrdU),24 h后采用免疫组化法检测小鼠海马齿状回的颗粒细胞层下区(SGZ)神经前体细胞增殖(BrdU+);28 d后,采用BrdU/神经元特异性核抗原(NeuN)免疫荧光双染法检测神经前体细胞的存活(BrdU+)和向神经元的分化(BrdU+/NeuN+)。结果在CPP模型上,小鼠伴药箱停留时间WT-Mor组和KO-Mor组分别显著高于WT-Con组和KO-Con组(P<0.05,P<0.01),KO-Mor组显著低于WT-Mor组(P<0.05),WT-Con组与KO-Con组无显著差异。免疫组织化学染色实验结果显示,小鼠海马SGZ区BrdU+细胞数WT-Mor组较WT-Con组减少了(28.3±21.3)%(P<0.05),而KO-Mor组与KO-Con组间、WT-Con组与KO-Con组间和WT-Mor与KO-Mor组间均无显著性差异。免疫荧光双染结果显示,给予BrdU 28 d后,小鼠海马SGZ区BrdU+细胞数WT-Mor组显著低于WT-Con组(P<0.05),KO-Mor组与WT-Mor组间、KO-Con组与WT-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异;而BrdU+细胞存活率KO-Mor组〔(60.3±10.1)%〕较WT-Mor组〔(35.3±9.3)%〕显著升高(P<0.05),WT-Con组与KO-Con组间、WT-Mor组与WT-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异;BrdU+NeuN+细胞数WT-Mor组较WT-Con组显著降低(P<0.05),KO-Mor组较WT-Mor组显著升高(P<0.05),WT-Con组与KO-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异;神经元分化率各组间均无显著性差异。结论AQP4基因敲除可降低Mor诱导小鼠CPP效应的形成,并抵抗Mor慢性处理对海马神经发生的抑制,其机制与减轻Mor对神经前体细胞增殖、存活和向神经元分化的抑制有关。

关键词：水通道蛋白4 吗啡条件性位置偏爱神经发生成瘾记忆

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外泌体在药物成瘾中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第9期34卷 694-701页

作者：卢关伊李斐吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是一个日益严重的医学和社会问题,由于药物成瘾机制尚未完全阐明,目前临床上缺乏有效的干预手段。外泌体为细胞分泌的微小囊泡,作为一种新型的细胞间交流方式,易透过血脑屏障,在多种中枢神经系统疾病中发挥重要作用,但外泌体在... 详细信息

药物成瘾是一个日益严重的医学和社会问题,由于药物成瘾机制尚未完全阐明,目前临床上缺乏有效的干预手段。外泌体为细胞分泌的微小囊泡,作为一种新型的细胞间交流方式,易透过血脑屏障,在多种中枢神经系统疾病中发挥重要作用,但外泌体在药物成瘾方面的研究还相对不足。本文简述外泌体在中枢神经系统疾病中的作用,并以成瘾性精神活性物质分类(包括阿片类、苯丙胺类、可卡因、酒和烟草),对外泌体在药物成瘾中的神经生物学机制、潜在治疗手段及诊断候选生物标志物等方面的研究进展进行综述,以期为药物成瘾机制的研究和诊断治疗提供新思路。

关键词：药物成瘾外泌体细胞外囊泡微RNA

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麦司卡林对视觉逼近刺激模型中小鼠本能恐惧行为的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第2期37卷 98-104页

作者：夏可闫海涛苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的探究5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型(LVSM)中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制,并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法①成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林(1.56,3.125,6.25... 详细信息

目的探究5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型(LVSM)中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制,并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法①成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林(1.56,3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1))组和25CN-NBOH(0.1,1和10 mg·kg^(-1))组、非致幻的5-HT2A受体激动剂TBG(1,10和25 mg·kg^(-1))组、非5-HT能致幻剂氯胺酮(0.5,5和50 mg·kg^(-1))组及中枢兴奋药哌甲酯(0.3,3和30 mg·kg^(-1))组,提前5 min ip给予相应药物,在LVSM中观察小鼠在安全屋内僵直行为;采用旷场实验观察麦司卡林(1.56,3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1),ip)对小鼠运动距离的影响。②小鼠随机分为溶剂+生理盐水组、溶剂+麦司卡林组、MDL100907+生理盐水组、MDL100907+麦司卡林组、SB242084+生理盐水组和SB242084+麦司卡林组,小鼠按组别ip给予溶剂、MDL1009070.02 mg·kg^(-1)或SB2420843 mg·kg^(-1),30 min后再分别ip给予生理盐水或麦司卡林12.5 mg·kg^(-1),5 min后进行LVSM实验,探究5-HT2A受体拮抗剂MDL100907和5-HT2C受体拮抗剂SB242084对麦司卡林缩短LVSM中小鼠在安全屋内僵直时间效应的影响。结果①与正常对照组相比,只有5-HT能致幻剂麦司卡林(3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1))及25CN-NBOH(1和10 mg·kg^(-1))可显著缩短LVSM中小鼠在安全屋内的僵直时间(P<0.05),且麦司卡林1.56~12.5 mg·kg^(-1)剂量范围内对小鼠给药后30 min内的运动距离无明显影响,TBG、氯胺酮和哌甲酯对小鼠在安全屋内的僵直时间无明显影响。②与溶剂+麦司卡林组相比,MDL100907+麦司卡林组小鼠在安全屋内僵直时间显著延长(P<0.05),SB242084+麦司卡林组小鼠在安全屋内的僵直时间与溶剂+麦司卡林组无显著差异。结论5-HT能致幻剂麦司卡林能够特异性地减弱LVSM中小鼠本能恐惧行为,且该效应由5-HT2A受体介导。

关键词：麦司卡林视觉逼近刺激模型本能恐惧僵直时间 5-HT2A受体

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