该文以降压靶标膜ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)为研究对象,构建其基于配体和基于受体结构的药效团模型,并分别筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),利用分子对接评价筛选结果...
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该文以降压靶标膜ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)为研究对象,构建其基于配体和基于受体结构的药效团模型,并分别筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),利用分子对接评价筛选结果,发现具有潜在KATP开放作用的中药降压活性成分。其中,基于配体的药效团模型(ligand based pharmacophore,LBP)以对人源KATP具有开放活性的48个化合物为研究对象,利用Hypogen模块进行构建,最优模型由1个氢键受体、1个氢键供体、1个疏水基团、1个芳香环和5个排除体积组成,预测训练集化合物活性相关系数为0.876 4,测试集相关系数为0.705 8,辨识有效性指数N为3.304,综合评价指数CAI为2.616;以KATP同源模建模型(PM0079770)为研究对象,构建基于受体的药效团模型(structure-based pharmacophore,SBP),最优模型具有6个氢键受体、8个氢键供体、7个疏水基团和18个排除体积,辨识有效性指数N为2.200,综合评价指数CAI为2.017。分别用2个最优模型对TCMD数据库进行筛选,对候选化合物进行Lipinski五规则及ADMET性质预测研究,LBP模型命中171个化合物,SBP模型命中178个化合物。利用分子对接技术分别对上述2组潜在中药活性成分进行评价,按照打分值由大到小的排序,分别选取对接pose个数的前3%为潜在活性化合物。得到由LBP模型虚拟筛选得到的10个化合物、由SBP模型虚拟筛选得到的2个化合物,共12个具有潜在KATP开放活性的中药成分。该研究为发现新的KATP开放剂提供了思路。
中药治疗高脂血症临床疗效确切,但降脂中药的效应物质基础和作用机制仍待进一步明确。该文用关联规则方法分析了2010年版《中国药典》收录的降脂中成药的药对组合规则,并以支持度排序前3的高频药对"葛根-山楂、丹参-山楂、何首乌-山楂"的20个主要化学成分和3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-Co A reductase)、过氧化物增殖物激活型受体α(PPAR-α)、Niemann-Pick C1 like 1(NPC1L1)3个关键降脂靶点为研究对象,利用Lib Dock分子对接程序对以上化学成分和靶点的相互作用进行探讨。首先用均方根偏差(RMSD)考察了程序对于3个靶点受体配体结合体系的适用性并得到原配体与受体的对接打分值,再利用已上市药物与对应靶点的相互作用分析获得关键氨基酸,从而建立了基于对接打分值和关键氨基酸作用的降脂活性化合物筛选规则。计算结果表明金丝桃苷、葛根素、丹酚酸A和白藜芦醇苷4个化合物可能同时作用于2个靶点,另外5个成分能够分别作用于一个靶点,揭示高频药对通过作用于多靶点,发挥协同增效的作用。该研究初步阐释了中药降脂高频药对主要化学成分多靶点作用的分子机制,为多靶点降脂新药的研发提供了一定的参考。
多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节,在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用,是治疗复杂性疾病的理想药物,因此已成为药物研发的主要方向。而天然产物凭借其结构的多样性,较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是多靶点药物开发的重要来源。计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)是常用的多靶点药物研发方法,其主要包括虚拟筛选和药效团设计。该文对其进行了系统梳理,探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势。
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