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中国药理学与毒理学杂志 2013年第6期27卷 913-920页

作者：郭宁施明孙丽敏军事医学科学院基础医学研究所病理生理学研究室北京100850

肿瘤是由处于不同发育阶段、形态及功能各异的细胞群体构成的"类器官",其中多数细胞可发生分化,而极少数细胞则维持未分化状态,被称为肿瘤干细胞。正常干细胞的自我更新、分化和增殖受其调控机制的严格控制,以维持体内各组织... 详细信息

肿瘤是由处于不同发育阶段、形态及功能各异的细胞群体构成的"类器官",其中多数细胞可发生分化,而极少数细胞则维持未分化状态,被称为肿瘤干细胞。正常干细胞的自我更新、分化和增殖受其调控机制的严格控制,以维持体内各组织、器官的稳态,而肿瘤干细胞则具有恶性增殖的能力,经过不同形式的自我更新式分裂,产生并扩增具有不同分化表型、独特形态的异质性肿瘤细胞。大量的研究表明,常规治疗虽可杀灭大部分增殖活跃的肿瘤细胞,而肿瘤干细胞通常处于相对静止状态,并表达高水平的多药耐药基因,具有很强的药物抗性及DNA损伤修复能力,因而能成功地逃逸化疗、放疗的杀伤。残存的肿瘤干细胞侵袭、转移能力更强,成为肿瘤复发和转移的"祸根"。本文将综述近年来抗肿瘤治疗与肿瘤干细胞研究的新进展,讨论肿瘤干细胞表型特征、抗肿瘤治疗与肿瘤干细胞富集、肿瘤干细胞信号调控机制以及靶向肿瘤干细胞治疗的新理念。

关键词：肿瘤干细胞信号转导分子标志物靶向治疗

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炎症--肿瘤恶性演进的推手

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中国肿瘤生物治疗杂志 2013年第3期20卷 259-265页

作者：郭靓钱露郭宁军事医学科学院基础医学研究所病理生理学研究室北京100850

越来越多的证据表明,炎性微环境在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的促进作用,炎性因子介导的信号通路参与了肿瘤细胞的恶性演进。细胞上皮-间质转型(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肿瘤恶性演进过程中的关键机制,炎性细胞因子... 详细信息

越来越多的证据表明,炎性微环境在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的促进作用,炎性因子介导的信号通路参与了肿瘤细胞的恶性演进。细胞上皮-间质转型(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肿瘤恶性演进过程中的关键机制,炎性细胞因子(白细胞介素、TNF-α、TGF-β等)、EMT的关键转录因子[锌指E盒结合同源盒蛋白(zinc finger E-box-binding homeobox,ZEB)、Snail和Twist等]及某些miRNA(let-7、miR-200等)共同构成复杂的调控网络,调控肿瘤细胞的表型转化、药物抗性的产生、肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)的增殖及自我更新。本文将重点讨论炎症及相关信号通路在肿瘤发生、发展以及CSC形成过程中的调控机制。

关键词：肿瘤炎症肿瘤干细胞细胞上皮-间质转型 STAT3 NF-κB

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紫外线通过诱导TNF-α胞内聚集间接调控VEGF分泌表达

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军事医学 2012年第1期36卷 24-26页

作者：胡美茹董雯李译买三月李小光郭宁宋伦军事医学科学院基础医学研究所病理生理学研究室北京100850 中国药科大学新药筛选中心南京210009

目的探讨紫外线(UVB)反应中TNF-α在介导VEGF诱导表达中的作用。方法采用TNF-α特异性shRNA转染小鼠成纤维细胞(MEFs)并建立稳定细胞株;RT-PCR方法验证TNF-αshRNA的有效性;荧光素酶报道分析系统检测vegf基因启动子活性;ELISA方法检测V... 详细信息

目的探讨紫外线(UVB)反应中TNF-α在介导VEGF诱导表达中的作用。方法采用TNF-α特异性shRNA转染小鼠成纤维细胞(MEFs)并建立稳定细胞株;RT-PCR方法验证TNF-αshRNA的有效性;荧光素酶报道分析系统检测vegf基因启动子活性;ELISA方法检测VEGF的分泌表达水平。结果本课题组构建的TNF-αshRNA能够有效抑制UVB刺激作用下TNF-α的诱导表达;同样条件下,UVB诱导vegf基因启动子活性上调趋势被TNF-αshRNA显著抑制;同时VEGF的胞外分泌表达水平明显下降。结论 UVB反应中TNF-α可间接介导VEGF的诱导表达。

关键词：紫外线 TNF-α VEGF

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对U266细胞增殖的影响及其机制探讨

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中华血液学杂志 2009年第6期30卷 416-418页

作者：赵名马健杜芝燕徐元基于晓妉军事医学科学院基础医学研究所病理生理学研究室北京100850 解放军总医院第一附属医院血液科

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一类以HDAC为靶点的小分子化疗药物，能够显著抑制多种肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和凋亡，在体内外的实验中都表现出显著的抗癌活性。MS-275是属于苯酰胺类的HDAC抑制剂，和其他同类药物相比，它具... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一类以HDAC为靶点的小分子化疗药物，能够显著抑制多种肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和凋亡，在体内外的实验中都表现出显著的抗癌活性。MS-275是属于苯酰胺类的HDAC抑制剂，和其他同类药物相比，它具有很强的特异性和选择性，在部分肿瘤治疗中已经进入了临床试验，并取得了良好的疗效。目前，有关MS-275对多发性骨髓瘤（MM）影响的研究尚未见报道，我们采用人MM细胞系U266细胞作为靶细胞，观察了MS-275对骨髓瘤细胞的影响并对其作用机制进行初步探讨。

关键词：组蛋白去乙酰化酶抑制剂细胞增殖 HDAC抑制剂多发性骨髓瘤 U266细胞骨髓瘤细胞化疗药物肿瘤细胞

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p85α和IKKα介导UVB诱导DNA损伤和免疫损伤的分子机制研究

p85α和IKKα介导UVB诱导DNA损伤和免疫损伤的分子机制研究

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2012环境健康与药物安全性全国学术年会

作者：宋伦军事医学科学院基础医学研究所病理生理学研究室北京100850

紫外线(Ultraviolet radiation,UV)是一种重要的环境损伤因子;根据波长不同可分为UVA (320-400nm)、UVB (280-320nm)和UVC(200-280nm)三种类型.其中UVB是紫外线诱导细胞发生损伤效应的关键因素.UVB主要可诱导细胞发生两类损伤反应：其... 详细信息

紫外线(Ultraviolet radiation,UV)是一种重要的环境损伤因子;根据波长不同可分为UVA (320-400nm)、UVB (280-320nm)和UVC(200-280nm)三种类型.其中UVB是紫外线诱导细胞发生损伤效应的关键因素.UVB主要可诱导细胞发生两类损伤反应：其一是以p53诱导活化及其介导的功能效应为典型代表的DNA损伤反应;其二是以TNFα、VEGF等炎性因子的分泌和诱导表达为特征的血管相关性炎性损伤反应.本文首先提出这两种效应叠加可引发机体发生急性光损伤反应、慢性皮肤衰老甚至皮肤癌.然后揭示以上两种损伤效应发生的分子机制,对防治UVB引发的一系列急慢性光损伤反应具有重要的科学意义和医学应用价值。

关键词： DNA损伤免疫损伤分子机制炎性反应紫外线 p85α蛋白 IKKα抗体皮肤急慢性光损伤

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基因芯片研究血卟啉单甲醚对人肝癌细胞HEPG2基因表达的影响

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第二军医大学学报 2001年第6期22卷 530-533页

作者：郑世荣王妍朱建国罗芸缪海珍解放军总医院病理生理学研究室北京100853 军事医学科学院基础医学研究所解放军总医院激光科解放军总医院细胞生物学研究室联合基因上海博星基因芯片有限责任公司

目的 :利用芯片技术观察血卟啉单甲醚 (HMME)光动力疗法对人原发性肝癌 HEPG2细胞基因表达的影响 ,以深入探讨其作用的分子机制。方法 :HMME加激光照射处理培养的肝癌 HEPG2细胞 ,H- E染色观察细胞形态 ;抽提细胞 m RNA,利用荧光标记 d ... 详细信息

目的 :利用芯片技术观察血卟啉单甲醚 (HMME)光动力疗法对人原发性肝癌 HEPG2细胞基因表达的影响 ,以深入探讨其作用的分子机制。方法 :HMME加激光照射处理培养的肝癌 HEPG2细胞 ,H- E染色观察细胞形态 ;抽提细胞 m RNA,利用荧光标记 d UTP逆转录制备 c DNA探针 ,与人肝癌表达谱基因芯片杂交 ,并对 Cy3、Cy5荧光信号做扫描分析。结果 :光照射后实验组细胞呈现凋亡形态 ;芯片扫描显示 2 .47%的检测基因 (389/15 38)出现明显表达差异 ,其中下调基因占 80 % ,多与细胞增殖调控功能有关 ;而细胞凋亡通路中几个重要关键蛋白 (CCP32、AIF、Mch2 )的基因明显上调。结论 :HMME激光疗法可诱导 HEPG2细胞凋亡 ;

关键词：基因芯片基因表达谱光动力学疗法肝癌细胞HEPG2 血卟啉单甲醚

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抑制低氧诱导因子-1α对PC12细胞存活的影响

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首都医科大学学报 2012年第2期33卷 182-186页

作者：李冉王勇宫晓丽范明王晓民朱玲玲汪璇首都医科大学基础医学院生理学系教育部神经变性病重点实验室北京100069 军事医学科学院基础医学研究所认知科学研究室北京100850

目的通过抑制低氧诱导因子-1α转录活性,研究低氧诱导因子-1α在低氧诱导的细胞死亡中的作用。方法①将PC12细胞接种于12孔板,在20%常氧和3%低氧环境中培养24 h,在光镜下拍照并应用计数方法记录PC12细胞的生长情况。②将PC12细胞接种于9... 详细信息

目的通过抑制低氧诱导因子-1α转录活性,研究低氧诱导因子-1α在低氧诱导的细胞死亡中的作用。方法①将PC12细胞接种于12孔板,在20%常氧和3%低氧环境中培养24 h,在光镜下拍照并应用计数方法记录PC12细胞的生长情况。②将PC12细胞接种于96孔板,在常氧和低氧环境中培养24 h后,用细胞活力检测剂(a novel tetrazolium compound,3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium inner salt,MTS)检测PC12细胞的生长情况。③在常氧和低氧条件下分别用5 nmol/L、50 nmol/L、500 nmol/L的低氧诱导因子-1α抑制剂棘霉素处理PC12细胞24 h和48 h后,用MTS法检测细胞活力。结果①细胞计数和MTS法检测细胞活力的结果均显示3%的低氧条件可明显诱导PC12细胞死亡。②不同浓度的低氧诱导因子-1α抑制剂棘霉素处理PC12细胞24 h之后,低氧和常氧的细胞活力没有显著区别。③不同浓度的低氧诱导因子-1α抑制剂棘霉素处理PC12细胞48 h之后,低氧不再促进细胞死亡,相反,低氧条件处理的细胞活力明显好于常氧。结论低氧会促使PC12细胞死亡,棘霉素抑制HIF-1α的转录活性24 h后,低氧对PC12细胞的促死亡作用减弱;48 h后,低氧组的细胞活力还可超过常氧组。这表明,低氧下过量的HIF-1α转录激活对细胞是有害的。

关键词：低氧低氧诱导因子1α PC12细胞棘霉素

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异源物代谢的表观遗传学变异影响抗癫痫药3,4-DCPB药物代谢动力学表型个体差异

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第1期32卷 1-16页

作者：逯颖媛张梅尹胜菊董晓娜张志远程海旭屠鹏飞窦桂芳车永胜徐争辉徐枫王宪吕闯楼雅卿章国良北京大学医学部基础医学院药理学系北京100191 北京军区总医院药剂科北京100700 北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 军事医学科学院放射医学研究所药物代谢动力学研究室北京100850 中国医学科学院生物医学技术研究所北京100050 博奥晶典生物技术股份有限公司北京102206 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系北京100191 美国阿克森特药物治疗股份有限公司药物代谢与药物代谢动力学(DMPK)实验室美国马萨诸塞(MA)02425

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代... 详细信息

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P4502D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C>T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路。

关键词：药物代谢动力学抗癫痫药氯桂丁胺个体差异 DNA甲基化 CYP2D6*10携带者表突变临床Ⅰ期剂量递增试验

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体细胞重编程的转化医学研究

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转化医学研究（电子版） 2014年第2期4卷 38-67页

作者：李艳华林杰孙长凯杨晓寒王敏刘谟震万超刘启贵尹安春殷嘉辉张兵兵周平冯斌张方乙林永忠杜建玲吕明慧郑铁铮刘思宇洪浩孟醒夏丹丹孙阳魏盼蔡楠李红晔吴爽赵慧李彧媛高长玉李巍戴冶王君德赵辉谭小新门莉莉马辉徐军胡增春王玲王宏孙品郭慧芳宋桂荣刘辉单宝帅韩璐梁琳琅王晓晨汪丹谌桂花陈建停孙香友薛君王智琦王婧张永青蔡东风张桂平栾国明王建莉范明曹雪涛大连医科大学脑疾病研究所辽宁省脑疾病重点实验室统计分析中心现代教育技术部大连116027 大连市甘井子医院大连116033 沈阳军区总医院门诊部骨外科内分泌科医务部沈阳110015 中国医学科学院医学信息研究所信息分析与情报方法研究室北京100020 大连医科大学附属一院神经内科骨外科护理部内分泌科肿瘤科耳鼻喉科大连116027 解放军大连403医院医务处心血管内科大连116000 同济大学图书馆上海200092 大连医科大学生物技术系大连116027 大连医科大学附属二院神经内科体检中心药剂科神经外科大连116023 复旦大学2012医学实验班上海200433 解放军大连210医院神经内科大连116000 沈阳格微软件有限责任公司沈阳110034 首都医科大学三博脑科医院北京100093 浙江大学免疫学研究所杭州310027 北京军事医学科学院基础医学研究所神经生理学研究室北京100850 中国医学科学院北京100073

脑血管疾病、痴呆、糖尿病、恶性肿瘤、骨退行性病等重大临床疾患的发病率、患病率、病死率和致残率居高不下,细胞保护与细胞损伤修复药物、策略和方法的转化研发、应用与推广一直停滞不前或进展过缓应是其重要原因之一。本研究通过医... 详细信息

脑血管疾病、痴呆、糖尿病、恶性肿瘤、骨退行性病等重大临床疾患的发病率、患病率、病死率和致残率居高不下,细胞保护与细胞损伤修复药物、策略和方法的转化研发、应用与推广一直停滞不前或进展过缓应是其重要原因之一。本研究通过医学、生物学、数据库构建、程序编写、软件研制、统计分析及管理工程等多个领域专业人员的通力合作,对2012年诺贝尔生理学或医学奖两位获奖者关于"成熟细胞可以被重编程而多能化"的原始研究及其被引用的大规模复杂信息数据做整体定量对比和局部关联解析,探讨体细胞重编程研究的临床应用前景和实现策略,发现两位获奖者原创性研究及其影响在时间、学科、科学和技术等多个层面与角度上差异具有统计学意义,揭示和证明了加强与加快转化医学和转化神经科学研究的时代意义、紧迫需求、重要方向、目标与路径及我国医学科研管理体系因此所面临的重要挑战。

关键词：细胞重编程细胞保护细胞损伤修复转化医学网络药理学大(量)数据解析

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