检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学通报 2025年第3期41卷 401-406页

作者：葛学婉吴妍郭沫高杉安徽医科大学基础医学院药理学教研室安徽合肥230032 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)药学部安徽合肥230001 安徽医科大学第二临床医学院安徽合肥230032

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT-2i)最初作为新型口服降糖药而研发上市。目前,已被国内外指南推荐为慢性心力衰竭(heart failure,HF)的主要治疗药物之一,对射血分数降低的心衰、射血分... 详细信息

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT-2i)最初作为新型口服降糖药而研发上市。目前,已被国内外指南推荐为慢性心力衰竭(heart failure,HF)的主要治疗药物之一,对射血分数降低的心衰、射血分数改善的心衰、射血分数轻度降低的心衰及射血分数保留的心衰都具有显著的心血管保护作用。然而心脏组织并不表达钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2,SGLT-2),SGLT-2i临床心血管获益的潜在机制仍不清楚。该综述拟概述SGLT-2i在临床试验中的心血管获益以及国内外HF指南的推荐建议,进一步阐述SGLT-2i介导的心血管保护作用的潜在机制。

关键词：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂心力衰竭心血管保护作用

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转化生长因子-β1受体依赖的心肌纤维化伴随大电导钙激活钾通道的表达和功能下调

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中国循环杂志 2021年第6期36卷 612-618页

作者：李磊董亚辉杨探李秋芳聂永梅李光于风旭西南医科大学附属医院心脏大血管外科四川省泸州市646000 西南医科大学心血管医学研究所医学电生理学教育部重点实验室医学电生理四川省重点实验室

目的:探讨大电导钙激活钾通道(BKCa)是否参与转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的心肌纤维化过程,以及在这一过程中的作用机制。方法:分离培养乳大鼠心室成纤维细胞,并根据TGF-β1的不同浓度(5 ng/ml组、10 ng/ml组),以及在10 ng/ml TGF-β... 详细信息

目的:探讨大电导钙激活钾通道(BKCa)是否参与转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的心肌纤维化过程,以及在这一过程中的作用机制。方法:分离培养乳大鼠心室成纤维细胞,并根据TGF-β1的不同浓度(5 ng/ml组、10 ng/ml组),以及在10 ng/ml TGF-β1基础上加入不同浓度TGF-β1受体特异阻断剂SB431542(0.1μmol/L组、1μmol/L组、10μmol/L组)进行分组,处理后提取蛋白及RNA,应用蛋白免疫印迹(Western blot)和实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测各组TGF-β1受体蛋白,α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)、Ⅲ型胶原(CollagenⅢ)、BKCa蛋白和信使RNA(mRNA)的表达情况。单通道及全细胞膜片钳技术记录TGF-β1作用24 h前后的BKCa电流特点及其变化情况。结果:TGF-β15 ng/ml组和10 ng/ml组均上调TGF-β1受体蛋白,α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白和mRNA的表达,10 ng/ml组TGF-β1下调BKCa蛋白和mRNA的表达。与TGF-β110 ng/ml组相比,在10 ng/ml TGF-β1基础上加入SB4315421μmol/L组、10μmol/L组下调TGF-β1受体蛋白,α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白和mRNA的表达,加入SB43154210μmol/L组上调BKCa蛋白和mRNA的表达,差异均具有统计学意义。此外,单通道及全细胞膜片钳技术记录结果表明TGF-β1预处理24 h后可明显抑制成纤维细胞上BKCa电流。结论:BKCa可能参与了TGF-β1诱导乳大鼠心室成纤维细胞纤维化通路,其机制可能是TGF-β1抑制了成纤维细胞上BKCa的电流。这提示BKCa可能是防治心肌纤维化的潜在靶点。

关键词：心肌纤维化转化生长因子β1 转化生长因子β1受体阻断剂SB431542 大电导钙激活钾通道乳大鼠心室成纤维细胞

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穿心莲内酯对慢性低灌注所致脑损伤的保护作用及其机制

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广西医学 2024年第11期46卷 1705-1715页

作者：宋糖覃振敏陈永欣陈耀周静广西医科大学基础医学院生理学教研室广西南宁市 530021 广西医科大学基础医学院生理学教研室广西南宁市 530021 广西壮族自治区教育厅区域疾病基础研究重点实验室(广西医科大学) 广西南宁市 530021

目的探讨穿心莲内酯对慢性低灌注所致脑损伤的治疗效果及其作用机制.方法 (1)动物实验.将40只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、造模组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组8只.对造模组和3个不同剂量组大鼠采用双侧颈总动脉结扎法... 详细信息

目的探讨穿心莲内酯对慢性低灌注所致脑损伤的治疗效果及其作用机制.方法 (1)动物实验.将40只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、造模组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组8只.对造模组和3个不同剂量组大鼠采用双侧颈总动脉结扎法永久结扎双侧颈总动脉,假手术组仅行假手术.造模后28 d,给予低剂量组大鼠灌胃20 mg/kg穿心莲内酯,中剂量组大鼠灌胃40 mg/kg穿心莲内酯,高剂量组大鼠灌胃80 mg/kg穿心莲内酯,假手术组和造模组灌胃等体积生理盐水,1次/d,持续14 d.(2)细胞实验.将细胞分为对照组、造模组、1 µmol/L穿心莲内酯组、2 µmol/L穿心莲内酯组和4 μmol/L穿心莲内酯组.各穿心莲内酯干预组给予相应浓度的穿心莲内酯干预,对照组、造模组加入等体积完全培养基.干预24 h后,除对照组外,将其余4组细胞置入密闭的缺氧小室中进行氧糖剥夺法造模6 h.(3)通过水迷宫和旷场实验进行动物行为学检测评估大鼠的学习记忆功能;取大鼠脑组织进行HE染色和Nissl染色观察脑组织神经细胞的病理状态;采用ELISA试剂盒检测大鼠脑组织炎症因子表达量;使用CCK-8和Hoechst染色检测并观察HT22细胞活性状态;采用Western blot检测细胞和大鼠脑组织核因子κB(NF-κB)通路相关蛋白的表达.结果 (1)动物实验.与假手术组相比,造模组逃避潜伏期和第1次穿越平台时间增加,穿越平台次数、直立次数和穿越格子数减少;与造模组相比,3个剂量组大鼠逃避潜伏期、第1次穿越平台时间缩短,穿越平台次数增加(P＜0.05).造模组大鼠海马区和皮质区神经元排列紊乱,细胞质萎缩,核仁碎裂;3个剂量组大鼠海马区和皮质区神经元损伤程度较造模组减轻.与假手术组相比,造模组大鼠海马区和皮质区神经元内Nissl小体明显减少,神经元受损;3个剂量组大鼠神经元内Nissl小体数量较造模组增加,损伤神经元数量较造模组减少.与假手术组相比,造模组大鼠白细胞介素(IL)-6、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α表达水平上升,IL-10表达水平下降;与造模组相比,低剂量组、中剂量组IL-1β和TNF-α表达水平下降,IL-10表达水平升高,中剂量组IL-6表达水平亦下降,而高剂量组仅IL-10表达水平升高(P＜0.05).与假手术组相比,造模组大鼠磷酸化IκBα和磷酸化p65表达水平增加;与造模组相比,3个剂量组磷酸化IκBα和磷酸化p65表达水平均下降,但随剂量的增加,磷酸化p65表达水平依次降低,磷酸化IκBα表达水平则依次升高(P＜0.05).(2)细胞实验.与对照组相比,造模组细胞活性降低;与造模组比较,2 μmol/L穿心莲内酯组和4 μmol/L穿心莲内酯组细胞活性增加.与对照组相比,造模组细胞磷酸化p65蛋白表达水平增加;与造模组相比,3个穿心莲内酯干预组细胞磷酸化p65表达水平均下降(P＜0.05).结论穿心莲内酯可以改善低灌注大鼠的认知功能和自主运动能力障碍,缓解焦虑状态,机制可能与抑制NF-κB通路激活、调控炎症因子的表达有关.

关键词：穿心莲内酯慢性脑低灌注血管性认知障碍核因子κB 炎症因子大鼠

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乙醛脱氢酶2过表达减轻大鼠全脑缺血再灌注损伤焦亡发生

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齐齐哈尔医学院学报 2025年第9期46卷 801-806页

作者：张蔚屏方典高琴蚌埠医科大学基础医学院生理学教研室安徽蚌埠233030 蚌埠医科大学心脑血管基础与临床重点实验室安徽蚌埠233030 上海海军军医大学第二附属医院上海310101

目的探讨ALDH2过表达是否可减轻大鼠全脑缺血再灌注损伤(I/R)引起的脑细胞焦亡的发生,并分析线粒体氧化应激在其中的可能作用。方法雄性SD大鼠随机分为4组:Sham组、I/R组、ALDH2腺相关病毒过表达组(AAV9-ALDH2+I/R)、AAV9-ALDH2+I/R+线... 详细信息

目的探讨ALDH2过表达是否可减轻大鼠全脑缺血再灌注损伤(I/R)引起的脑细胞焦亡的发生,并分析线粒体氧化应激在其中的可能作用。方法雄性SD大鼠随机分为4组:Sham组、I/R组、ALDH2腺相关病毒过表达组(AAV9-ALDH2+I/R)、AAV9-ALDH2+I/R+线粒体复合物1的抑制剂Rotenone组(AAV9-ALDH2+I/R+Rotenone组)。HE染色观察海马区细胞的形态学改变,免疫组化检测海马CA1区脑细胞中ALDH2、NLRP3表达情况,Western Blot检测ALDH2、4-HNE及焦亡关键蛋白GSDMD蛋白表达。结果与I/R组相比,AAV9-ALDH2过表达组海马CA1区细胞存活率增加(P<0.01),ALDH2蛋白表达增加(P<0.01),NLRP3、GSDMD、4-HNE表达下降(P<0.01)。与AAV9-ALDH2+I/R组相比,Rotenone促进线粒体氧化应激未减轻AAV9-ALDH2的保护作用。结论大鼠全脑缺血再灌注损伤模型中,ALDH2过表达通过降低炎症小体关键蛋白生成抑制焦亡发挥保护作用,抑制线粒体氧化应激损伤未取消ALDH2过表达的保护作用。

关键词：脑缺血再灌注损伤焦亡细胞死亡氧化应激线粒体乙醛脱氢酶2

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海马G蛋白偶联雌激素受体1参与癫痫调控的转录组学研究

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 709-715页

作者：左娣郝世杰杨盼李苗任晓璠丁娜马文倩王盼盼王诗雨戎伟芳刘昆梅宁夏医科大学颅脑疾病重点实验室宁夏银川750004 宁夏医科大学临床医学院宁夏银川750004 宁夏医科大学口腔医学院宁夏银川750004 上海交通大学基础医学院上海200025

目的本研究分别将野生型(WT)、Gper1敲低(Gper1-KD)大鼠海马组织进行转录组测序,探讨G蛋白偶联雌激素受体1(G-protein coupled estrogen receptor 1,GPER1)影响癫痫发病可能的信号通路和分子机制。方法海马组织进行RNA提取和cDNA文库构... 详细信息

目的本研究分别将野生型(WT)、Gper1敲低(Gper1-KD)大鼠海马组织进行转录组测序,探讨G蛋白偶联雌激素受体1(G-protein coupled estrogen receptor 1,GPER1)影响癫痫发病可能的信号通路和分子机制。方法海马组织进行RNA提取和cDNA文库构建,与NCBI数据库大鼠基因组及基因注释比对,通过FPKM值,筛选组别间差异表达基因(DEGs)。将DEGs进行GO富集、KEGG富集分析,构建蛋白互作网络,利用RT-qPCR法对关键DEGs进行验证。结果Gper1-KD组与WT组相比,筛选(Fold change>2且FDR<0.01)后,检测到DEGs 2253个,其中上调基因1380个,下调基因873个;GO结果显示,DEGs主要分布在淋巴细胞趋化性、细胞分泌、巨噬细胞趋化性、中性粒细胞趋化性、血管生成正向调控等生物过程;KEGG结果显示,DEGs相关分子信号通路主要有癌症信号通路、PI3K-Akt通路、癌症蛋白聚糖相关信号通路、细胞黏附相关通路、MAPK信号通路等;RT-qPCR结果表明,Mapk12、Pdpk1、Foxo3、Camk2d、Pik3cg等基因表达水平差异具有显著性。结论MAPK、TNF信号通路在GPER1影响癫痫发生中可能起关键作用,GABA能神经元和Pik3cg在GPER1影响癫痫易感性方面可能发挥重要作用。

关键词： GPER1 癫痫 DEGs GO富集 KEGG富集蛋白互作网络

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基于网络药理学和分子对接探讨党参防治免疫性血小板减少症的分子机制

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护理研究 2024年第9期38卷 1505-1515页

作者：朱瑞芳陈雨露王倩张珺张淑文吕亚茹韩世范王宏伟山西医科大学第一医院山西030001 山西医科大学山西医科大学第二医院

目的:采用网络药理学、差异基因分析、分子对接方法初步阐明党参治疗免疫性血小板减少症(ITP)的分子机制。方法:在传统中药系统药理学数据库(TCMSP)、传统中药综合数据库(TCMID)和中医药百科全书数据库(ETCM)中检索党参的主要成分和相... 详细信息

目的:采用网络药理学、差异基因分析、分子对接方法初步阐明党参治疗免疫性血小板减少症(ITP)的分子机制。方法:在传统中药系统药理学数据库(TCMSP)、传统中药综合数据库(TCMID)和中医药百科全书数据库(ETCM)中检索党参的主要成分和相应的蛋白质靶标。在GeneCards、OMIM、DisGeNET数据库收集ITP的靶点,构建韦恩图获得复合靶标和疾病的交集靶点,并将靶标导入STRING数据库,使用Cytoscape3.9.1构建PPI网络。接着对交集靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,以探索ITP与党参的相关信号通路,最后对关键靶点和活性化合物进行分子对接研究。结果:共获得党参的84种潜在活性化合物、2354个疾病靶点与257个药物靶点,并得到86个交集靶点。通过蛋白互相作用网络图(PPI)分析确定了15个关键靶点,Degree值排名前5位的靶点包括血管内皮生长因子A(VEGFA)、Src原癌基因(SRC)、白细胞介素2(IL2)、过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARG)、表皮生长因子受体(EGFR)。GO和KEGG分析表明,党参治疗ITP主要涉及ERK1和ERK2级联的正向调控、信号转导、蛋白质磷酸化等生物学过程,信号通路主要包括PI3K/Akt、癌症通路、T细胞信号通路。分子对接结果表明,SRC、PPARG与11-hydroxyrankinidine具有较高的结合活性。肉豆蔻酸、乙基α-d果糖呋喃糖苷、黄豆黄素是重要的活性化合物并通过分子对接模拟进行验证。结论:本研究从多个角度阐明党参可能通过调节多个靶点和多条途径对ITP产生治疗作用,可为进一步深入研究党参对ITP的作用提供科学依据。

关键词：免疫性血小板减少症党参网络药理学分子对接分子机制

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Wilms肿瘤1相关蛋白在非小细胞肺癌迁移、侵袭中的作用及机制研究

Wilms肿瘤1相关蛋白在非小细胞肺癌迁移、侵袭中的作用及机制研究

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作者：刘长江河北医科大学

学位级别：博士

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。每年全球因肺癌导致死亡的人数超过130万。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的病理类型,约占85%左右。尽管有手术、放疗、化疗等多种不同的治疗方法,晚期NS... 详细信息

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。每年全球因肺癌导致死亡的人数超过130万。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的病理类型,约占85%左右。尽管有手术、放疗、化疗等多种不同的治疗方法,晚期NSCLC患者的预后仍然较差,5年生存率仅为18%。近几年来,NSCLC在筛查、诊断和治疗方面均取得了革命性进展。分子靶向疗法、免疫检查点抑制剂和抗血管生成剂的发展和应用推动了NSCLC全身治疗的进步,显著改善了患者的预后。以NSCLC分子改变为基础的分子靶向治疗引领了肿瘤治疗的进步。目前,分子病理学特征的研究和实践已经成为NSCLC分类和治疗的基石。从靶向EGFR突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂-易瑞沙问世到现在,靶向EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF V600E、MET和NTRK改变的药物仍在不断获批并进入NSCLC治疗领域。这一方面体现了分子靶向治疗的进步,另一方面也揭示了NSCLC治疗中仍然存在的一些问题,如药物的敏感性、耐药性等,也突显了进一步探讨NSCLC新的治疗生物标志物的必要性。转录后修饰(Post-translational modifications,PTMs)是表观遗传学的重要组成部分,可以发生在所有类型的生物大分子上,如RNA、DNA和蛋白质。大多数PTMs对机体生理病理过程具有重要影响。目前在生物体中已鉴定出170多种不同的RNA化学修饰,其中,Wilms肿瘤1相关蛋白(WTAP)是m6A真核生物中m RNA修饰的主要形式。WTAP在食管癌、血液系统恶性肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌等多种恶性肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。WTAP在NSCLC中的可能作用也引起学者的关注。有研究探讨了ING2(inhibitor of growth family member 2)与WTAP在NSCLC增殖凋亡中的作用,发现过表达ING2可抑制WTAP的表达,WTAP下调和过表达分别部分拮抗了ING2下调和过表达对肿瘤细胞增殖的影响。然而,WTAP与NSCLC的发生、侵袭有何关系?WTAP通过何种机制促进肺癌增殖和侵袭?国内外文献中尚未见报道。有鉴于此,本研究从WTAP在人NSCLC中的表达及其临床病理意义、WTAP对非小细胞肺癌细胞增殖、侵袭及体内成瘤能力的影响和WTAP促进非小细胞肺癌恶性进展的可能分子机制研究三个方面探讨了WTAP对非小细胞肺癌迁移、侵袭的影响及机制研究,以期为NSCLC的诊断及治疗提供新的思路,为NSCLC的靶向治疗提供新的可能靶点。第一部分WTAP在非小细胞肺癌组织中的表达目的:探讨WTAP在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达与临床病理特征、常见突变靶点及患者远期生存的关系。方法: 1.随机收集从2016年1月4日-2018年1月4日于我院胸外科行手术切除的150例NSCLC患者的临床病理资料,所有患者均签署术前知情同意。收集纳入病例肺癌组织及其相应的癌旁正常肺组织,10%中性福尔马林、石蜡包埋、常规切片确定诊断。病例年龄分布在45-75岁之间,男女性各75例。临床分期:Ⅰ期57例,Ⅱ期42例,III期51例。石蜡组织切片均经两名病理医师诊断证实为NSCLC。本研究经过医院伦理委员会审核通过。 2.采用免疫组化方法检测WTAP、Her-2、ROS1、C-Met、PD-L1在150例NSCLC石蜡组织及癌旁正常肺组织中的表达,并分析WTAP与这些蛋白表达的相关性。 ***表达结果以Mean±SD表示,采用单因素方差分析,按年龄、性别、吸烟情况等情况分组,行卡方检验;将两组患者的生存资料采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。结果: 1.免疫组化检测结果显示WTAP在NSCLC中的表达显著高于相应癌旁正常肺组织(3.02±2.29 vs 2.00±1.34,P<0.001); ***的高表达与患者年龄(P=0.001)、BMI(P=0.02)、吸烟(P=0.013)、C-Met(P<0.001)显著相关(P<0.05)。而与患者的性别、家族史、胸膜受侵、肺泡腔播散及Her-2、ROS1和PD-L1表达无显著相关性(P均>0.05); 3.生存分析发现WTAP高表达的NSCLC患者总生存率明显低于WTAP低表达患者(P=0.012)。结论:WTAP在肺癌组织中高表达。WTAP的高表达与患者年龄、BMI、吸烟、C-Met蛋白表达及患者预后有关。第二部分WTAP对非小细胞肺癌细胞增殖、侵袭及体内成瘤能力的影响目的:通过RNA干扰和过表达WTAP,探讨WTAP对NSCLC细胞系体外增殖、迁移、侵袭能力和体内成瘤及生长能力的影响。方法: 1.为评估WTAP在NSCLC细胞中

关键词： Wilms肿瘤1相关蛋白非小细胞肺癌癌胚抗原相关细胞粘附分子5 预后增殖

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铁死亡在视网膜缺血再灌注损伤中的作用机制及干预研究

铁死亡在视网膜缺血再灌注损伤中的作用机制及干预研究

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作者：王晓璇河北医科大学

学位级别：博士

视网膜缺血再灌注损伤（retinal ischemia-reperfusion injury,retinal I/R injury）作为一种基本的病理机制,与视网膜血管阻塞、青光眼等眼部疾病有关。研究发现,多种细胞死亡方式参与视网膜缺血再灌注,如坏死、焦亡、凋亡等。自2012年... 详细信息

视网膜缺血再灌注损伤（retinal ischemia-reperfusion injury,retinal I/R injury）作为一种基本的病理机制,与视网膜血管阻塞、青光眼等眼部疾病有关。研究发现,多种细胞死亡方式参与视网膜缺血再灌注,如坏死、焦亡、凋亡等。自2012年DIXON SJ等第一次提出铁死亡这一概念,越来越多的研究开始关注铁死亡,其机制是由于细胞内铁超载,通过芬顿反应产生活性氧,进而促进氧化损伤。铁螯合剂去铁胺（deferoxamine,DFO）、ferrostatin-1、liproxstatin-1等药物可以抑制其死亡。研究发现,铁死亡参与视网膜缺血再灌注的发生和发展,并发现铁死亡抑制剂可以保护视网膜。缺血再灌注引起的视网膜神经节细胞损伤是不可逆的,如何能进行有效的逆转治疗,一直是眼科界面临的难题之一。传统中药（traditional chinese medicine,TCM）在治疗疾病方面具有“多组分、多靶点、多途径”的优势,因此通过探索铁死亡在视网膜缺血再灌注损伤的机制,并以其为靶点研究中药的作用机制,可为临床治疗提供新的治疗思路。视康颗粒是根据河北省首届名中医张铭连教授治疗视神经损伤经验创方,经现代制剂技术研制而成的复方制剂,主要当归、白芍、茯苓、决明子、山药、白术、银柴胡、菊花、枸杞子、谷精草、甘草、石菖蒲等组成。经过几十年的临床应用表明,视康颗粒对外伤、缺血等因素所致的视神经损伤有较好的疗效,但其治疗的确切机制仍有待进一步探索研究。本研究发现大鼠视网膜缺血再灌注损伤模型可以诱导视网膜多种细胞发生铁死亡,DFO可以通过抑制铁超载、铁转运蛋白的启动和储铁蛋白的降解,抑制视网膜铁死亡,并通过抑制视网膜神经节细胞死亡和炎症反应,从而保护视网膜的结构和视觉功能。通过中药网络药理学研究发现视康颗粒抑制视网膜I/R铁死亡的物质基础是槲皮素、山奈酚、甲基异黄酮、异鼠李素、香膜质素活性化合物。视康颗粒可通过调控氧化应激水平、P53-SCL7A11-GPX4信号通路和前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PTGS2）、长链脂酰辅酶A合成酶4（acyl-coa synthetase long chain family member 4,ACSL4）的表达来抑制视网膜I/R损伤发生铁死亡,抑制铁死亡的发生可能是视康颗粒治疗疾病的可能机制之一。这些发现为缺血性眼病的治疗提供了前景策略。第一部分铁死亡参与视网膜缺血再灌注损伤的研究目的:本研究采用升高眼压方法建立大鼠视网膜缺血再灌注模型,并收集了河北省眼科医院视网膜缺血再灌注损伤常见眼病患者的血清,研究铁死亡是否参与视网膜缺血再灌注损伤的发生。方法: 1.建立大鼠视网膜缺血再灌注模型,分别取造模后24 h、48 h、72h这三个时间点进行相关实验。 2.收集河北省眼科医院视网膜缺血再灌注损伤常见眼病患者（实验组）和白内障患者（对照组）的血清,采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测患者血清中铁水平、总氧化状态（total oxidation state,TOS）、丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平的变化。 3.采用ELISA检测大鼠视网膜中Fe2+、活性氧（reactive oxygen spe cies,ROS）、MDA、谷胱甘肽（glutathione,GSH）含量的变化。 4.采用蛋白免疫印迹（western blot,WB）和实时聚合酶链反应（real-time polymerase chainreaction,RT-PCR）检测死亡关键蛋白和基因:转铁蛋白（transferrin,TfR）、储铁蛋白（ferritin,FTH）、溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11,SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）的变化。 5.采用苏木精&伊红染色法（hematoxylin&eosin staining,HE）观察视网膜细胞和组织形态的变化。 6.采用透射电镜（transmission electron microscope,TEM）观察视网膜细胞铁死亡特征性结构的变化。结果: 1.实验组患者血清总铁和三价铁水平高于健康对照组,但亚铁含量的变化并不显著。TOS水平低于健康对照组,MDA水平高于健康对照组。 2.在视网膜缺血再灌注损伤的1-3天内,大鼠视网膜中的Fe2+、ROS、MDA水平升高,GSH水平降低。 3.在视网膜缺血再灌注损伤的1-3天内,视网膜中的TfR的蛋

关键词：铁死亡视网膜缺血再灌注去铁胺视康颗粒网络药理学

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年龄对罗哌卡因外周神经阻滞效果的影响及相关机制研究

年龄对罗哌卡因外周神经阻滞效果的影响及相关机制研究

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作者：台艳蕾河北医科大学

学位级别：博士

随超声可视化技术发展,外周神经阻滞已广泛应用于外科手术中,可提供完善的术中、术后镇痛,直接减轻手术应激反应。社会老龄化加重及医疗水平提高使越来越多老年患者接受手术治疗,神经阻滞对老年患者围术期镇痛具有极其重要的意义,可显... 详细信息

随超声可视化技术发展,外周神经阻滞已广泛应用于外科手术中,可提供完善的术中、术后镇痛,直接减轻手术应激反应。社会老龄化加重及医疗水平提高使越来越多老年患者接受手术治疗,神经阻滞对老年患者围术期镇痛具有极其重要的意义,可显著减少阿片类及镇静药物用量,维持循环动力学稳定,减少心脑血管意外发生率。由于其特殊的解剖学和生理学特点,老年患者对局部麻醉药敏感性改变,局部麻醉药在老年人群神经阻滞中的具体应用方案尚待研究确定。神经阻滞中感觉阻滞同时常伴随较长时间运动阻滞。这将导致术后自主活动、锻炼的时间延迟,不利于术后康复。低浓度罗哌卡因会引起感觉运动分离阻滞,其运动阻滞程度为浓度依赖性。分离阻滞指局部麻醉药的敏感性随神经纤维轴径、有无髓鞘、神经功能不同而变化,从而产生满足镇痛需要,并最低程度影响运动能力的阻滞效果。这对骨科手术患者术后早期功能锻炼,促进恢复具有重要意义,也有益于术后当日或次日出院的安全性。对老年患者而言,保留运动功能可早期功能锻炼,避免卧床引起的肺不张、感染,下肢深静脉血栓形成等不良事件,具有更为重要的意义。临床工作中,罗哌卡因常用浓度为0.2%～0.5%,常导致完全性感觉和运动功能阻滞。成年和高龄患者外周神经阻滞中罗哌卡因选择性感觉阻滞浓度尚未明确,探讨该浓度可以实现精准麻醉要求,避免浓度过高引起神经损伤或局麻药毒性反应,同时也减少运动阻滞对术后康复的影响,减少老年患者术后并发症。罗哌卡因优先阻滞大鼠背根神经节TTX-R（河豚毒素不敏感）类钠通道电流,该类钠通道主要存在于传递伤害感受刺激的小直径神经元。罗哌卡因对不同类别钠通道电流的差别阻滞可能是感觉运动分离阻滞的基础。神经损伤、炎症、代谢性疾病等可能改变离子通道亚型的表达和功能,衰老相关的神经脱髓鞘、炎症反应等与年轻动物神经损伤后的病理改变相似。因此衰老可能伴随外周神经钠通道亚型表达的改变,导致年龄相关阻滞差异。本研究拟通过临床观察和动物实验相结合方式,第一部分通过临床试验探讨成年与老年患者膝关节镜手术罗哌卡因股神经感觉运动分离阻滞的半数有效浓度(Median effective concentration,EC50);第二部分通过大鼠动物实验探讨两年龄组坐骨神经阻滞效果差异及相关机制,为年龄相关药物敏感性差异提供理论依据。第一部分两年龄组患者膝关节镜手术中罗哌卡因股神经感觉运动分离阻滞的半数有效浓度目的:在成年组和老年组膝关节镜手术患者中探讨罗哌卡因股神经感觉运动分离阻滞的半数有效浓度(EC50)。方法:择期全麻下行膝关节镜手术的ASA I～III级患者,根据年龄分为成年组（18～60岁）和老年组（>60岁）。术前均行超声引导下股神经阻滞,用上下序贯法测定罗哌卡因引起感觉神经阻滞同时保留运动功能的半数有效浓度(EC50)。两组中罗哌卡因起始浓度均为0.5%,应用的浓度呈等比序列,相邻两浓度间比值为1.1。阳性反应:感觉阻滞成功,运动功能不受影响;阴性反应:感觉、运动均阻滞。每位患者接受的罗哌卡因浓度取决于上一例患者的阻滞反应:阳性反应则下一例接受高一级浓度;反之则接受低一级浓度。当每组阴性～阳性反应交叉数目达到7时,试验结束。同时记录术后24小时内静息痛、活动痛VAS评分,补救镇痛人数,阻滞相关并发症,不良事件等。采用Probit回归计算两组EC50和95%可信区间（CI）。结果:成年组和老年组罗哌卡因股神经分离阻滞的半数有效浓度分别为0.124%（95%CI,0.097–0.143%）和0.088%（95%CI,0.076–0.103%）。差异有统计学意义。两组患者感觉阻滞及VAS评分,补救镇痛人数未见差异（P>0.05）。两组均未发生阻滞相关并发症和不良事件。小结:与成年组相比,老年组患者股神经感觉运动分离阻滞半数有效浓度(EC50)显著降低。第二部分两年龄组大鼠坐骨神经阻滞效果差异及相关机制研究目的:建立大鼠坐骨神经阻滞模型,观察成年组和老年组大鼠感觉、运动阻滞评分,从两组外周神经不同亚型钠离子通道表达,罗哌卡因对钠通道电流的抑制作用,及神经阻滞相关解剖特点等方面探讨年龄差异的相关机制。方法:SPF级雄性SD大鼠,按月龄分为两组:成年组（6月龄,400～500g）,老年组（24月龄,600～750 g）。2%七氟醚麻醉下建立大鼠坐骨神经阻滞模型。通过预实验确定罗哌卡因浓度。行为学实验:两组均以0.1%罗哌卡因行坐骨神经阻滞,观察感觉、运动阻滞评分及感觉、运动阻滞持续时间。行为学实验2周后,应用Real-Time PCR检测两组大鼠DRG、坐骨神经各亚型钠离子通道m RNA表达;应用Western blot法测定Nav1.9蛋白在DRG组织的表达;应用免疫荧光染色检测大鼠坐骨神经石蜡切片Nav1.9的表达及其与CGRP

关键词：神经阻滞罗哌卡因衰老半数有效浓度电压门控钠离子通道

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尼古丁上调血管紧张素Ⅱ诱导血管损伤的肠道菌群调控机制及金耳干预效应研究

尼古丁上调血管紧张素Ⅱ诱导血管损伤的肠道菌群调控机制及金耳干...

引用

作者：闫永欢河北医科大学

学位级别：博士

目的:尼古丁、槟榔碱、毛果芸香碱、毒蕈碱等拟胆碱类生物碱具有胆碱受体激动活性或胆碱酯酶抑制活性,长期作用于机体肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin System,RAS)可显著上调血管紧张素(Angiotensin,Ang)Ⅱ水平,尤其尼古丁的长... 详细信息

目的:尼古丁、槟榔碱、毛果芸香碱、毒蕈碱等拟胆碱类生物碱具有胆碱受体激动活性或胆碱酯酶抑制活性,长期作用于机体肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin System,RAS)可显著上调血管紧张素(Angiotensin,Ang)Ⅱ水平,尤其尼古丁的长期慢性暴露可通过上调循环中AngⅡ的水平对机体心血管系统造成潜在损伤,诱发高血压、腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm,AAA)等高危血管重构性疾病。因此,本研究建立血浆检材中尼古丁、槟榔碱、毛果芸香碱、毒蕈碱4种典型拟胆碱类生物碱的高通量检测方法,并观察尼古丁慢性染毒对机体循环中AngⅡ水平的影响,从“肠-血管”轴角度挖掘尼古丁上调机体AngⅡ诱导AAA发生发展的潜在机制,明确金耳甲醇提取物缓解AngⅡ诱导AAA发生发展的功效物质基础和潜在作用机制。这些结果将有助于辨识拟胆碱类生物碱中毒案件,阐明尼古丁作用于机体心血管系统引起的长期慢性损伤效应及潜在机制,并为基于肠道菌群及其代谢产物的AAA新型药物的研发和应用奠定理论基础。方法: 1.采用超高效液相色谱高分辨质谱(Ultra-performance liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry,UPLC-HRMS)技术建立血浆检材中尼古丁、槟榔碱、毛果芸香碱、毒蕈碱4种典型拟胆碱类生物碱的检测方法,同时以尼古丁为研究对象,进行小鼠慢性染毒实验,检测小鼠血浆中尼古丁的水平。 2.采用ELISA试剂盒测定尼古丁慢性染毒小鼠血浆中AngⅡ的水平,随后采用AngⅡ皮下灌注的方法来模拟尼古丁长期高剂量作用于机体上调AngⅡ的水平诱导AAA发生发展这一过程,结合16S r DNA测序技术和代谢组学技术挖掘参与AAA发生发展过程中的关键肠道菌及潜在菌群功能代谢产物,从“肠-血管”轴角度解析尼古丁通过上调AngⅡ诱导AAA发生发展的作用机制。 3.采用高分辨质谱结合网络药理学技术预测金耳甲醇提取物对AngⅡ诱导的AAA发生发展的影响,结合动物实验、16S r DNA测序技术和代谢组学技术探明其改善AAA发生发展的关键作用及潜在机制。结果: 1.建立了血浆检材中尼古丁、槟榔碱、毛果芸香碱、毒蕈碱4种典型拟胆碱类生物碱的UPLC-HRMS检测方法。在最佳条件下,4种拟胆碱类生物碱在0.50～50 ng/m L范围内线性关系良好,相关系数(Correlation coefficient,r)均大于0.99,方法的检出限为0.03～0.67ng/m L,定量限为0.10～2.00 ng/m L,4种拟胆碱类生物碱在三个不同添加水平下的平均回收率为76.5%～106.8%,相对标准偏差(relative standard deviation,RSD)不高于12.8%。应用本方法实现了对尼古丁慢性染毒小鼠血浆中尼古丁水平变化的快速定性分析,并准确测得慢性染毒6周时小鼠血浆中尼古丁的平均浓度为5.35 ng/m L。 ***试剂盒检测结果表明,尼古丁可显著上调循环AngⅡ水平,进而采用AngⅡ皮下灌注诱导的AAA模型,明确了AAA发生发展过程中,小鼠肠道菌群显著紊乱,另枝菌属Alistipes的丰度和潜在菌群功能代谢产物γ-谷氨酰谷氨酸(Gamma-l-glutamyl-l-glutamic acid,γ-Glu-Glu)含量显著降低; 3.高分辨质谱结合网络药理学技术预测结果表明,金耳甲醇提取物可能通过作用于TNF、MMP9等靶点发挥抗炎作用,可能缓解AAA进展;动物实验证实,金耳甲醇提取物可显著降低AngⅡ诱导的小鼠AAA的发生率,降低血管炎症反应,下调血管壁TNF-α、MMP9等表达,该作用可能与其增加另枝菌属Alistipes的丰度进而上调精氨酸生物合成通路相关代谢产物水平有关。结论: 1.建立了血浆检材中尼古丁、槟榔碱、毛果芸香碱、毒蕈碱4种典型拟胆碱类生物碱的UPLC-HRMS检测方法,可用于拟胆碱类生物碱摄入水平的法医学鉴定; 2.揭示了尼古丁通过上调机体AngⅡ水平降低肠道另枝菌属Alistipes丰度和潜在菌群功能代谢产物γ-谷氨酰谷氨酸的水平诱导AAA的发生发展; 3.确定了金耳甲醇提取物可通过增加另枝菌属Alistipes丰度进而上调精氨酸生物合成通路相关代谢产物水平,拮抗AngⅡ引起的肠道菌群失调,显著改善AAA的发生发展。

关键词：尼古丁超高效液相色谱-高分辨质谱腹主动脉瘤肠道菌群金耳

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