检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：郑权慧山西医科大学

学位级别：硕士

目的：　　糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是世界范围内导致终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的主要病因。临床指标蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)是目前公认的提示疾病进展及预后的重要指标。近期研究发现，部分患... 详细信息

目的：　　糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是世界范围内导致终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的主要病因。临床指标蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)是目前公认的提示疾病进展及预后的重要指标。近期研究发现，部分患者虽然蛋白尿正常，但疾病进展迅速，蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)并不能为这部分患者提供有效的疾病进展及预后情况，美国肾脏病理协会(RPS)于2010年针对DKD提出了病理分级，至今广泛使用，但该病理分级仅针对肾小球增生程度进行诊断，与临床指标分割开来，亦不能对疾病进展及临床预后起提示性作用。近年来，日本学者针对这一现状提出了新的病理分级，即D评分(D-Score)及J评分(J-Score),该评分纳入了小管间质病变、血管病变的评估，并将临床与病理因素有效联系起来，预测了糖尿病肾病患者临床预后情况，可能对临床医师的治疗及预后提供一定的指导性的意义。目前国内外尚未有研究验证该病理分级。　　1.本研究通过评估分析97例DKD患者相关临床生化指标及肾活检的病理因素，运用RPS分级、D-Score、J-Score进行相关性分析，探究其预测我中心糖尿病肾病患者的肾功能及疾病进展风险的有效性。　　2.探究DKD患者光镜下出现的三种病理因素:包括毛细血管外细胞增生(EXHC)、线性IgG荧光强度、间质嗜酸性粒细胞浸润灶(IEA),探讨它们与临床指标的相关性分析，并进一步探究其预测糖尿病肾病患者的肾功能及疾病进展风险的有效性。　　方法：　　1.探究RPS分级、D-Score、J-Score的临床病理意义　　(1)研究对象:2014年1月 1日至2023年2月7日我院行肾脏病理活检诊断为DKD的临床病理资料完整病例共97例，并对其中40例进行0.5-2.5年血肌酐值的短期随访。　　(2)临床资料:①基础资料:性别、年龄、体重指数(BMI)、收缩压(BP)、舒张压(BP)、是否存在糖尿病视网膜病变以及肾活检时糖尿病的持续时间和糖尿病的类型、高血压病程持续时间。　　②生化指标:血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(A1b)、血红蛋白(Hb)、血红蛋白A1c(HbA1c)、24小时尿蛋白定量(24hUP)、尿红细胞(U-RBC)。其中，尿红细胞沉渣≧10/高倍镜，则认为镜下血尿呈阳性。　　(3)病理学方法:①常规HE及特殊染色:肾活检组织行HE、PASM、PAS及MASSON染色，依据2010年美国RPS分级及2018年日本JRPS分级的DKD病理评分标准，光镜观察并半定量统计评分肾组织各种病理形态表现:肾小球系膜增生程度、结节性病变(K-W结节形成)、基底膜增厚伴双轨、渗出性病变、系膜溶解、血管极病变、肾小球硬化症、肾小球肥大，肾小管萎缩面积、间质纤维化(IFTA)及炎症程度、小动脉玻变、硬化程度;并将40例进行随访预后的糖尿病肾病患者的病理评分运用RPS分级、D-Score、J-Score统计与临床预后的相关性分析，短期随访其间内DKD患者的血清肌酐加倍作为疾病进展的标志。病理评分均最少由2名经验丰富的病理医师分别观察评估。　　②电镜:观察基底膜的厚度。　　2.探究EXHC、线性IgG荧光强度、IEA的临床病理意义　　(1)研究对象:2014年1月 1日至2023年2月7日肾穿刺活检病理诊断为糖尿病肾脏病(DKD)，临床病理资料完整患者共97例，并对其中40例进行0.5-2.5年血肌酐值的短期随访。　　(2)临床资料:①基础资料:性别、年龄、体重指数(BMI)、收缩压(BP)、舒张压(BP)、是否存在糖尿病视网膜病变以及肾活检时糖尿病的持续时间和糖尿病的类型、高血压病程持续时间。　　②生化指标:血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(A1b)、血红蛋白(Hb)、血红蛋白A1c(HbA1c)、24小时尿蛋白定量(24hUP)、尿红细胞(U-RBC)。其中，尿红细胞沉渣≧ 10/高倍镜，则认为镜下血尿呈阳性。　　(3)病理学方法:三项病理指标(包括EXHC、线性IgG荧光强度、IEA)评估定义及评估方法:　　①EXHC定义为至少一个肾小球鲍曼囊腔出现两层以上的细胞，占鲍曼囊腔/血管袢10％以上的范围，细胞成分＞10％。将EXHC分为二类(0=无，1=有)。　　②肾活检中的间质性嗜酸性粒细胞浸润灶(IEA)的定义为每个高倍镜≥5个嗜酸性粒细胞，评估结果分为二类(0=无，1=有)。　　(2)其他病理学方法:①常规HE和特殊染色:肾活检组织做HE、PASM、PAS及MASSON染色，光镜观察肾小球、肾间质小管病变。　　②免疫荧光:选择直接免疫荧光法检测IgA、IgM、IgG、C3、C1q、A1b、Fib的表达和定位。　　③电镜:观察基底膜的厚度。　　结果：　　1.探究RPS分级、D-Score、J

关键词：糖尿病肾脏病病理分级肾小球滤过率临床预后

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基于PERMA模式对糖尿病足患者心身症状干预方案的构建及初步应用

基于PERMA模式对糖尿病足患者心身症状干预方案的构建及初步应用

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作者：刘俐君山西医科大学

学位级别：硕士

目的:以糖尿病足住院患者为研究对象,构建PERMA模式下的积极心理干预方案,以期缓解患者抑郁、焦虑的负性情绪和失眠、疼痛的躯体症状,并初步应用于患者,通过实践应用验证该方案的临床效果,为医护人员的心理护理提供更为科学、系统和实... 详细信息

目的:以糖尿病足住院患者为研究对象,构建PERMA模式下的积极心理干预方案,以期缓解患者抑郁、焦虑的负性情绪和失眠、疼痛的躯体症状,并初步应用于患者,通过实践应用验证该方案的临床效果,为医护人员的心理护理提供更为科学、系统和实用的新方案和新思路。方法:1.方案的构建:(1)通过文献回顾与分析,以积极心理学为理论基础,以PERMA模式为框架,以糖尿病足的健康教育结合糖尿病专科疾病教育为根基,为制定糖尿病足的身心干预方案提供理论支撑;(2)运用专家会议法,为确保糖尿病足心身症状干预方案的科学性、可行性及有效性,邀请精神卫生中心、内分泌科、血管外科、整形烧伤外科等相关领域的专家,召开专家小组会议,对初步构建的干预方案内容进行讨论和修改;(3)进行预实验,选取临床10位符合纳入和排除标准的患者进行预试验,总结试验过程中出现的不可抗力因素和患者的意见反馈,修订形成最终的干预方案。2.方案的实施:选取山西省某三级甲等医院整形烧伤外科的符合纳入与排除标准的62名住院糖尿病足患者为研究对象,按照入院顺序和SPSS产生的随机数字法将研究对象分为两组,一组为对照组(n=31),另一组为干预组(n=31),对照组的干预措施为糖尿病足专科护理和常规健康教育,干预组的干预措施为糖尿病足专科护理和基于PERMA模式的积极心理干预。评价工具为抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、阿森斯失眠量表(AIS)、疼痛数字评定量表(NRS)。结果:1.方案的构建:通过文献回顾提供理论依据,初步制定干预方案;专家小组会议和预实验后针对方案的科学性和可行性进行修改,最终制定了7次不同主题和不同练习内容的PERMA模式积极心理干预方案。2.方案的实施:(1)干预组和对照组的一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05);(2)干预前,两组患者的SDS评分、SAS评分、AIS评分和NRS评分,差异无统计学意义(P>0.05),两组均衡可比;(3)干预后及干预后2周,干预组的SDS、SAS、AIS得分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。各组间SAS、SDS、AIS在组间效应、时间效应下得分,差异有统计学意义(P<0.05),时间因素和分组存在交互效应(P<0.05);(4)干预组在干预后NRS得分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),干预组在干预后2周NRS得分低于对照组,差异无统计学意义(P>0.05)。各组间NRS在不同时间点上得分,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者在干预阶段病情均为平稳状态,无不良反应的出现。结论:1.在干预方案构建阶段,本研究运用了文献回顾、专家小组会议和预实验的科学研究方法,较为系统地构建了一套以PERMA模式为框架的针对糖尿病足患者心身症状的积极心理干预方案。2.本研究通过初步的临床应用,证明了基于PERMA模式的积极心理干预可以减轻糖尿病足患者抑郁、焦虑的负性情绪和失眠、疼痛的躯体症状。该护理方案可提高糖尿病足患者的生活质量,对临床医护人员进行心理护理提供了新思路、新方法,有一定的参考价值。

关键词：糖尿病足积极心理学 PERMA模式心身症状

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肾近端小管钠氢交换因子3在血管紧张素Ⅱ依赖性高血压中的作用机制研究进展

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广西医科大学学报 2024年第11期41卷 1507-1512页

作者：李晓春卓家隆郑晓文赵春菱张剑锋姜岳明杜兰大学高血压和肾脏卓越中心杜兰大学医学院生理学系新奥尔良70112 广西医科大学第二临床医学院南宁530007 广西医科大学武鸣临床医学院南宁530199 广西医科大学公共卫生学院南宁530021

高血压是一种涉及遗传易感性、神经内分泌失调、心血管和肾功能障碍以及饮食因素的多因素疾病。对人正常血压稳态和高血压发展的贡献因素或机制中,焦点集中在钠(Na^(+))摄入量和盐敏感性。临床、流行病学和遗传动物模型的研究显示,Na^(+... 详细信息

高血压是一种涉及遗传易感性、神经内分泌失调、心血管和肾功能障碍以及饮食因素的多因素疾病。对人正常血压稳态和高血压发展的贡献因素或机制中,焦点集中在钠(Na^(+))摄入量和盐敏感性。临床、流行病学和遗传动物模型的研究显示,Na^(+)摄入量与血压稳态密切相关,而过量的Na^(+)摄入在黑人、老年人和患有慢性肾病的人群中与血压升高关系较为密切。Na^(+)摄入和排泄的平衡由胃肠道小肠和肾近端和远端小管来协调。Na^(+)氢(H^(+))交换因子3(NHE3),即溶质载体家族9成员3(SLC9A3),在小肠和肾脏的近端小管中介导主动的跨细胞钠和碳酸氢盐的重吸收发挥了关键作用。然而,小肠和肾近端小管NHE3在正常血压稳态和高血压发病机制中的作用尚未清楚。最近,本课题组使用新型基因修饰全身、肾脏、近端小管特异性NHE3敲除小鼠模型,探讨了肠道和肾近端小管NHE3在维持基础血压稳态和在血管紧张素Ⅱ诱导高血压发展中的关键作用和潜在机制。这些新发现不仅支持了小肠和肾近端小管NHE3在维持正常血压以及在血管紧张素Ⅱ依赖性高血压发展中发挥的关键作用,同时还可能为治疗人类难控制性高血压提供潜在的新的治疗靶点。

关键词：血管紧张素Ⅱ 高血压肾脏钠氢交换因子3 近端小管

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血管周围间隙弥散指数在帕金森病患者睡眠低氧中的研究

血管周围间隙弥散指数在帕金森病患者睡眠低氧中的研究

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作者：王韬山西医科大学

学位级别：硕士

目的:帕金森病(PD)是第二大中枢神经系统退行性疾病,以黑质多巴胺能神经元丢失和脑干、边缘系统和新皮质等部位路易小体的沉积为主要病理改变,其中α-突触核蛋白(α-syn)错误折叠及路易小体的形成在帕金森病发生过程中起着核心作用。胶... 详细信息

目的:帕金森病(PD)是第二大中枢神经系统退行性疾病,以黑质多巴胺能神经元丢失和脑干、边缘系统和新皮质等部位路易小体的沉积为主要病理改变,其中α-突触核蛋白(α-syn)错误折叠及路易小体的形成在帕金森病发生过程中起着核心作用。胶质淋巴系统是大脑中运行的废物清除系统,可清除α-syn等的错误折叠蛋白,促进脑脊液和间质液的对流交换。许多证据表明胶质淋巴系统功能下降引起异常蛋白在细胞内外沉积,最终导致PD的发生发展。先前研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者脑脊液中枢神经系统来源的蛋白含量降低,而近年来通过分析弥散张量成像(DTI)数据发现OSAHS患者血管周围间隙弥散指数(ALPS指数)下降,提示低氧会引起胶质淋巴系统的改变,但PD患者低氧状态时胶质淋巴系统的变化并未报道。本研究旨在验证PD患者胶质淋巴系统的改变,以及睡眠低氧时PD患者胶质淋巴系统功能改变,最终探讨胶质淋巴系统功能的影响因素,以期引起对PD患者低氧睡眠时胶质淋巴系统功能改变的重视,为延缓PD疾病进展的治疗方案提供可能的新思路。方法:纳入2021年3月至2022年11月于我院神经内科住院且行头颅DTI及多导睡眠监测(PSG)的25例PD患者及11例对照组,对基线DTI的图像处理得到侧脑室旁ALPS指数,对照组及PD患者组进行一般神经心理学评估,对PD患者组进行PD运动及非运动症状专项评估,对两组基础资料、血液学指标、临床量表评分、PSG数据以及ALPS指数进行差异性分析。进一步将PD组以呼吸暂停低通气指数(AHI)=15为界分为AHI≤15的PD组和AHI>15的PD组,对两组基础资料、血液学指标、临床量表评分、PSG以及ALPS指数进行差异性分析。最后通过简单线性回归分析和多元线性回归模型分析探讨ALPS指数的影响因素。结果:与对照组相比,PD组汉密尔顿焦虑量表评分(HAMA)(P=0.010)、汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)(P=0.013)显著升高。PD组的左侧ALPS指数(P=0.012)、右侧ALPS指数(P=0.000)及总ALPS指数(P=0.000)显著小于对照组。AHI≤15的PD组的左侧ALPS指数(P=0.010)、右侧ALPS指数(P=0.041)及总ALPS指数(P=0.015)显著大于AHI>15的PD组。简单线性回归分析发现统一帕金森病评定量表(UPDRS)(R=0.091,P=0.143)、AHI(R=0.077,P=0.101)和左旋多巴等效日剂量(R=0.124,P=0.084)与总ALPS指数无相关关系。多元线性回归模型(R=0.735,P=0.011)发现年龄(P=0.001)、疾病时长(P=0.017)、睡眠期平均血氧饱和度(P=0.014)、血氧饱和度下降≥3%指数(P=0.011)会对总ALPS产生显著的负向影响关系,健康问卷躯体症状群评分(PHQ-15)(P=0.042)会对总ALPS产生显著的正向影响关系,而是否为OSASH、HAMD、MMSE、蒙特利尔认知评分(Mo CA)、总低通气时间并不会对总ALPS产生影响关系。结论:PD患者胶质淋巴系统功能下降,尤以伴中重度OSAHS的PD患者为著。年龄、病程、血氧饱和度会影响胶质淋巴系统功能。

关键词：帕金森病胶质淋巴系统睡眠低氧弥散张量成像血管周围间隙

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烟酸及其衍生物对头颈部鳞状细胞癌作用机制的网络药理研究

烟酸及其衍生物对头颈部鳞状细胞癌作用机制的网络药理研究

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作者：李昊遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:烟酸及其衍生物过去在临床实践中一直作为营养素被用于保护心脑血管、促进代谢和发育等。近年来,已有多项研究表明烟酸及其衍生物能起到预防和辅助治疗癌症的作用。然而烟酸防治头颈癌的机制尚不清楚。本研究基于网络药理学阐明烟... 详细信息

目的: 烟酸及其衍生物过去在临床实践中一直作为营养素被用于保护心脑血管、促进代谢和发育等。近年来,已有多项研究表明烟酸及其衍生物能起到预防和辅助治疗癌症的作用。然而烟酸防治头颈癌的机制尚不清楚。本研究基于网络药理学阐明烟酸及其衍生物对头颈部鳞状细胞癌的作用机制,并结合蛋白水平实验进一步探索头颈部鳞状细胞癌发生发展的相关分子机制,为HNSCC的病因学、治疗靶点和早期预防治疗提供理论基础和科学依据。本实验主要包括两个部分内容: 第一部分:烟酸及其衍生物作用于头颈部鳞状细胞癌的网络药理学研究方法:1.在Swiss Target Prediction数据库与Pubchem数据库中检索烟酸及其衍生物的生物活性成分和潜在靶点,以及使用Dis Ge NET、Gene Cards、OMIM数据库检索头颈部鳞状细胞癌的相关靶点。采用Cytoscape3.7.2以及Venny2.1软件确定烟酸及其衍生物的核心靶点与头颈部鳞状细胞癌的重叠靶点。 2.对上一步得到的结果进一步分析,使用Cytoscape3.7.2软件构建“药物-活性成分-头颈癌靶点”网络以及“药物-活性成分靶点”网络图,使用String数据库构建蛋白互作网络并筛选出关键靶点。 3.利用Metascape数据库对交集基因进行烟酸及其衍生物治疗头颈癌靶点的GO生物过程富集分析和KEGG信号通路富集分析。结果:通过对数据库的检索,总共筛选出烟酸靶点149个、烟酰胺靶点99个与5,168个头颈部鳞状细胞癌的靶点,分别将烟酸与烟酰胺的靶点与头颈癌靶点取交集,分别获得61与77个重叠靶点,将其作为烟酸及其衍生物作用于头颈癌的潜在靶点进行后续分析。将交集靶点进行PPI分析后,发现STAT3、SIRT1、AR、MAPK1、GSK3B是其中的核心靶蛋白。GO富集分析结果显示烟酸及其衍生物在生物学过程(BP)对头颈癌的主要作用在于对有毒物质的反应以及组蛋白修饰;从细胞成分(CC)看,烟酸及其衍生物作用于头颈癌细胞的最主要部分为细胞顶端部分与蛋白激酶复合体;从分子功能(MF)分析,烟酸及其衍生物对头颈癌的作用主要在血红素结合以及氧化还原酶活性。KEGG通路分析结果显示烟酸及烟酰胺主要通过PI3K-Akt、MAPK、Fox O1信号通路以及Micro RNA,细胞程序性死亡,P450对外源物质的代谢来作用于头颈癌。第二部分:细胞学实验继续验证烟酸及其衍生物对头颈部鳞状细胞癌的作用机制方法:1.对头颈部鳞状细胞癌细胞系HSC3采用不同剂量(0mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、8mg/ml)烟酸与(8mg/ml、16mg/ml、32mg/ml、64mg/ml、128mg/ml、256mg/ml)烟酰胺分别处理细胞24、48、72h,采用CCK8实验检测烟酸及烟酰胺对头颈癌细胞生长的抑制作用。 2.因为烟酸的溶解度较低,且烟酸在人体内吸收后主要以烟酰胺的形态存在于血液中,故后续试验中使用烟酰胺作为烟酸的衍生物进行研究。选择合适的药物浓度与药物处理时间,设置空白对照组和药物组,在烟酰胺处理细胞后使用Annexin V-APC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒与细胞周期检测试剂盒检测头颈癌细胞凋亡与周期情况。 3.采用Western Blot检测网络药理学分析结果中KEGG通路分析的主要结果PI3K-AKT、MAPK、Fox O1等关键通路蛋白表达水平。结果:***8实验结果显示,与对照组(0mg/ml)相比,不同浓度的烟酸与烟酰胺处理后均可显著抑制头颈部鳞状细胞癌细胞的增殖(P<0.05),药物浓度的增高或时间的增加均可使HSC3细胞的活性下降;表明烟酸及烟酰胺均可以剂量依赖性与时间依赖性的方式抑制头颈部鳞状细胞癌细胞的增殖。 2.流式细胞检测分析得到烟酰胺可以显著促进HSC3细胞的凋亡(P<0.05),并且凋亡以晚期凋亡为主;烟酰胺还可增加HSC3细胞的G1期,减少G2期(P<0.05),以阻滞G2/M期的方式阻滞细胞周期。表明烟酰胺可以通过诱导癌细胞凋亡以及阻滞细胞周期的方式来抑制HNSCC细胞的增殖。 *** Blot结果显示烟酰胺处理后抑制了PI3K-Akt与MAPK信号通路,激活了Fox O1信号通路,说明烟酰胺可能通过调控核心通路PI3K-AKT、MAPK、Fox O1抑制HNSCC细胞的生长。结论:上述研究内容显示,烟酸及其衍生物存在作用于HNSCC的靶点,可以抑制头颈癌细胞的增殖,诱导头颈癌细胞的凋亡,以阻滞细胞周期的方式来抑制癌细胞的增殖,并且调控PI3K-AKT、MAPK、Fox O1信号通路的表达。

关键词：烟酸烟酰胺头颈部鳞状细胞癌网络药理学增殖信号通路

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心房颤动与缺血性卒中关系的研究进展

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中华心律失常学杂志 2024年第3期28卷 269-272页

作者：秦会园岳鹏张超群陆小伟褚明南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)心血管内科南京210029 徐州医科大学附属医院心血管内科徐州221002 南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)老年神经内科南京210029 南京医科大学附属泰州人民医院心内科泰州225300

心脑血管疾病是全球致残和致死的主要原因之一。其中,心房颤动与缺血性卒中之间相互联系、相互作用,但机制尚不明确。深入了解两者的共同危险因素,研究两者临床特征和病理生理学之间的联系,可为两种疾病的同防同治提供有效的指导意见。... 详细信息

心脑血管疾病是全球致残和致死的主要原因之一。其中,心房颤动与缺血性卒中之间相互联系、相互作用,但机制尚不明确。深入了解两者的共同危险因素,研究两者临床特征和病理生理学之间的联系,可为两种疾病的同防同治提供有效的指导意见。因此,本综述从基础和临床研究多维度探究缺血性卒中和心房颤动相互关系的进展及其证据。

关键词：心房颤动缺血性卒中心源性卒中脑心综合征

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肺癌患者病耻感现状及影响因素

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昆明医科大学学报 2025年第1期46卷 60-67页

作者：杨倩蓉曹雪杨娇赵燕秋沈楠孙娅娇昆明医科大学护理学院云南昆明650500 昆明医科大学实验动物学部云南昆明650500 昆明医科大学第三附属医院护理部云南昆明650118 昆明医科大学第三附属医院胸外二科云南昆明650118 昆明医科大学第二附属医院心血管内科一病区云南昆明650101

目的了解云南地区肺癌患者病耻感现状,并分析其影响因素。方法采用便利抽样法,于2022年7月至2023年7月从云南省某三级肿瘤专科医院中选取248例肺癌患者作为调查对象,采用一般资料调查表和中文版肺癌患者病耻感量表对其进行人口学特征和... 详细信息

目的了解云南地区肺癌患者病耻感现状,并分析其影响因素。方法采用便利抽样法,于2022年7月至2023年7月从云南省某三级肿瘤专科医院中选取248例肺癌患者作为调查对象,采用一般资料调查表和中文版肺癌患者病耻感量表对其进行人口学特征和病耻感的调查。结果肺癌患者病耻感总分为(96.92±14.87)分。多元线性回归分析结果表明,文化程度、长期居住地、民族及家庭关系是影响肺癌患者病耻感的因素(P<0.05)。结论肺癌患者病耻感处于较高水平。文化程度高、长期居住在农村、少数民族和家庭关系较好的肺癌患者病耻感水平更高。可通过提高医疗资源的可及性、建立完善的社会支持系统、关注并尊重肺癌患者的文化差异和信仰,给予肺癌患者更多的理解、支持和鼓励,降低肺癌患者病耻感水平。

关键词：肺癌病耻感现状影响因素

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不同类型NRF2激活剂活化KEAP1-NRF2信号通路量效关系的计算毒理学研究

不同类型NRF2激活剂活化KEAP1-NRF2信号通路量效关系的计算毒理学...

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作者：陈月红中国医科大学

学位级别：硕士

目的:环境化学品数量逐年剧增,目前化学文摘社（CAS）注册的化学品已超过两亿种,传统方法难以满足大量化学品亟需开展健康风险评估的需求。另一方面,全球每年有数百万的动物用于生命科学研究,美国EPA已宣布逐年减少对使用哺乳动物研究... 详细信息

目的:环境化学品数量逐年剧增,目前化学文摘社（CAS）注册的化学品已超过两亿种,传统方法难以满足大量化学品亟需开展健康风险评估的需求。另一方面,全球每年有数百万的动物用于生命科学研究,美国EPA已宣布逐年减少对使用哺乳动物研究的资助,采用传统动物实验完成毒性测试的化妆品已被禁止进入欧洲等国际市场,全球范围内替代毒理学方法策略和技术体系正悄然兴起。在此背景下,我国必须采取主动、提前布局,建立具有自主知识产权的毒性测试技术体系和标准,培养和储备替代毒理学人才,旨在为我国产品国际市场准入、进出口贸易保驾护航。因此,本研究采用计算毒理学方法,以高效分析暴露剂量和生物体生理反应之间的非线性量效关系。环境化学品暴露在我们日常生活中,在人体中产生氧化应激,引发呼吸系统、消化系统、心血管系统、神经系统等疾病。氧化应激下,核转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-derived2-like 2,NFE2L2）活化,并参与许多重要的生物过程如抗氧化反应、蛋白酶体稳态、线粒体呼吸、炎症、脂质代谢和细胞分化等,调控KEAP1-NRF2通路成为了治疗以氧化应激为特征的各种慢性疾病的潜在策略。为填补NRF2特异性活化机制及其系统定量的空白,我们使用不同类型NRF2激活剂特应活化NRF2通路,获取各蛋白半衰期、最大激活量、反应响应时间、剂量反应灵敏性、阈值区间等定量信息。本研究将可为KEAP1-NRF2通路的系统生物学研究做出贡献,并化学品健康风险评估和药物设计提供重要的定量数据。研究方法:本研究采用计算毒理学毒性通路“自下而上”的方法,即由KEAP1、NRF2、KEAP1-NRF2复合物等基础分子元件构建成网络和分子通路,随后构建计算毒理学毒效动力学模型,对KEAP1-NRF2信号通路进行系统定量研究。Class类NRF2激活剂与Class类NRF2激活剂活化NRF2的作用机制不同,Class类NRF2激活剂修饰KEAP1的不同半胱氨酸残基,导致KEAP1作为泛素连接酶（E3 Ubiquitin Ligases,E3）连接酶接头抑制NRF2泛素化降解,从而稳定NRF2。Class类NRF2激活剂直接与NRF2竞争与KEAP1结合,从而破坏KEAP1-NRF2关联。针对这两种截然不同的分子机制分别构建毒效动力学模型并编写相关常微分方程组。将KEAP1-NRF2通路中各蛋白在生理状态下和激活状态下的稳态浓度、半衰期、生成和解离速率、结合和解离常数等动力学参数带入常微分方程组,使用Berkeley Madonna软件Rosenbrock（stiff）方法进行求解,随后进行通路层面的系统定量。研究两个模型中各蛋白的时间-效应、剂量-效应非线性定量关系,计算反应灵敏性LRC和n的数值,确认剂量反应曲线的阈值区间。最终,比较Class类NRF2激活剂和Class类NRF2激活剂加入后,细胞核中游离态NRF2的量效变化。结果:***2激活剂活化NRF2的时间-效应结果表明,达到稳态后细胞核中总NRF2浓度最高,其次是细胞核中游离NRF2浓度,再次是全细胞中总NRF2浓度、胞质中总NRF2浓度,表达水平最低的是胞质中游离NRF2的浓度。2.通过对Class活化NRF2的剂量-效应定量,细胞核中游离的NRF2灵敏性希尔系数n H是1.15,局部最大反应系数LRCmax是0.31。发现细胞核中KEAP1水平为500～750 n M时,细胞核内游离NRF2剂量-效应灵敏性最高。3.通过对细胞核中总NRF2初始浓度对剂量-反应关系灵敏性影响的分析,发现Class类NRF2激活剂作用下,NRF2初始基础浓度为5～25 n M时,剂量反应关系灵敏性最高。4.在ClassNRF2激活剂作用时,胞核中总NRF2浓度最高,其次是胞核中游离NRF2浓度,再次是全细胞中总NRF2浓度、胞质中总NRF2浓度,表达水平最低的是胞质中游离NRF2的浓度。*** NRF2激活剂活化NRF2的剂量-效应定量研究表明,细胞核中游离NRF2,反应剂量反应灵敏性的希尔系数是1.09,局部最大反应系数是0.46。细核内KEAP1水平为500～750n M时,核内游离NRF2剂量效应灵敏性最高。6.通过对细胞核中总NRF2的初始浓度对剂量-反应关系灵敏性影响的分析,发现Class类NRF2激活剂作用下,NRF2基础浓度为5～25 n M时,剂量反应关系灵敏性最高。***类NRF2激活剂最大限度激活时,游离NRF2浓度比在Class类NRF2激活剂作用下产生的量更多。结论:1.机制上,KEAP1对NRF2具有双重作用:一方面以极高亲和力捕获游离态的NRF2,另一方面通过介导NRF2的泛素化和降解,共同使得游离态的NRF2浓度在细胞质中处于极低状

关键词： NRF2激活剂计算毒理学 KEAP1 非线性关系

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长QT综合征相关钙调蛋白突变体E141G的C末端片段载体构建和蛋白制备

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中国医科大学学报 2024年第11期53卷 967-971页

作者：邵冬雪张晨阳叶苗苗陈帆郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

目的构建长QT综合征(LQTS)相关钙调蛋白(CaM)突变体E141G的C末端片段(C-lobe_(E141G))原核表达载体并进行蛋白表达、纯化及活性鉴定。方法将C-lobe_(E141G) cDNA片段插入PGEX-6p-3质粒载体后转化大肠杆菌BL21感受态细胞,异丙基硫代-β-... 详细信息

目的构建长QT综合征(LQTS)相关钙调蛋白(CaM)突变体E141G的C末端片段(C-lobe_(E141G))原核表达载体并进行蛋白表达、纯化及活性鉴定。方法将C-lobe_(E141G) cDNA片段插入PGEX-6p-3质粒载体后转化大肠杆菌BL21感受态细胞,异丙基硫代-β-D半乳糖苷(IPTG)诱导谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白表达。利用Glutathione-Sepharose 4B beads对融合蛋白进行分离纯化,经蛋白酶切除GST标签后,分别采用SDS-PAGE及BCA方法检测纯化后的目的蛋白纯度及浓度,GST pull-down方法和膜片钳技术检测纯化后蛋白活性。结果GST-C-lobe_(E141G)融合蛋白高表达,纯化后获得高纯度、高浓度C-lobe_(E141G)蛋白。纯化后C-lobe_(E141G)蛋白具有能与CaV1.2型钙通道结合并维持大鼠心室肌细胞通道开放的活性。结论成功构建可以表达生物活性蛋白的C-lobe_(E141G)原核表达载体,可为CaM的C-lobe位点突变介导的LQTS机制研究提供材料基础。

关键词：钙调蛋白 C末端片段突变体融合蛋白

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K_(V)和K_(ATP)钾离子通道在尼古丁致小鼠肺动脉肌张力增强中的作用研究

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毒理学杂志 2024年第4期38卷 251-256页

作者：席迪侯晓敏孙琳赵旭董霖张珂瑜江雪露施熠炜秦小江山西医科大学公共卫生学院山西太原030001 山西医科大学环境暴露血管疾病研究所山西太原030001 山西医科大学基础医学院山西太原030001 山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科山西太原030001

目的研究4种钾离子通道在尼古丁致小鼠肺动脉肌张力增强中的作用。方法40只C57BL/6J小鼠,随机分为4组,空白对照组(自由饮水、摄食)、尼古丁低剂量组(0.02 mg/kg·d滴鼻)、尼古丁中剂量组(0.2 mg/kg·d滴鼻)和尼古丁高剂量组(2 m... 详细信息

目的研究4种钾离子通道在尼古丁致小鼠肺动脉肌张力增强中的作用。方法40只C57BL/6J小鼠,随机分为4组,空白对照组(自由饮水、摄食)、尼古丁低剂量组(0.02 mg/kg·d滴鼻)、尼古丁中剂量组(0.2 mg/kg·d滴鼻)和尼古丁高剂量组(2 mg/kg·d滴鼻),染毒8周。采用伊红-苏木素(HE)染色法检测各组小鼠肺动脉形态学改变;急性分离小鼠肺动脉,利用血管张力测定系统(DMT)及软件,测定各组小鼠肺动脉三级分支的内径;采用血管张力测定系统,检测尼古丁(10^(-11)~10^(-5)mol/L)对C57BL/6J小鼠肺动脉的收缩效果,以及血管收缩剂(KCl、PE、NE和AngII)对各组小鼠肺动脉的收缩程度;预孵4种钾通道抑制剂(K_(V)通道抑制剂4-AP、K_(Ca)通道抑制剂TEA、K_(ATP)通道抑制剂Gli和Kir通道抑制剂BaCl_(2)),检测其对尼古丁收缩肺动脉的影响。结果(1)HE染色结果显示,尼古丁干预后小鼠肺动脉管壁增厚,管腔狭窄,血管周围炎性组织浸润明显,且随尼古丁干预浓度增高,肺动脉重构程度增大;(2)随着尼古丁滴鼻浓度的增加,小鼠肺小动脉内径逐渐减小;(3)DMT离体血管张力检测结果显示,体外孵育尼古丁(10^(-11)~10^(-5)mol/L),可浓度依赖性地引起小鼠肺动脉收缩;(4)4种血管收缩剂(KCl,PE,NE和AngII)均能对小鼠肺动脉产生收缩效果;且随尼古丁滴鼻干预浓度的增加,肺动脉收缩程度逐渐增强;(5)预孵10^(-8)mol/L 4-AP和10^(-6)mol/L Gli后,尼古丁对肺动脉的收缩明显增强(F_(4-AP)=90.851,F_(Gli)=16.490,P<0.001),而预孵10^(-8)mol/L TEA和10^(-7)mol/L BaCl_(2)后,尼古丁对肺动脉的收缩增强无统计学意义。结论尼古丁染毒可致C57BL/6J小鼠肺动脉肌张力增高,其可能与K_(V)和K_(ATP)通道协同作用有关。

关键词：尼古丁肺动脉肌张力钾离子通道

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