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托里消毒散加减治疗肛周脓肿术后患者的临床疗效及对STAT3/VEGF信号通路的影响

中国实验方剂学杂志 2025年

作者：杜昊洋高原付海琪贺金玲张婧于洋洋内蒙古医科大学内蒙古自治区中医医院

目的：探索内服托里消毒散加减方对肛周脓肿术后患者的临床疗效及相关炎症因子和信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的影响。方法：选取2023年1月至2023年12月符合标准的肛周脓肿术后患者60例。随机分为... 详细信息

目的：探索内服托里消毒散加减方对肛周脓肿术后患者的临床疗效及相关炎症因子和信号传导及转录激活蛋白3（STAT3）/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的影响。方法：选取2023年1月至2023年12月符合标准的肛周脓肿术后患者60例。随机分为治疗组和对照组，各30例。对照组采用常规治疗，治疗组在对照组的基础上加服托里消毒散加减方，两组疗程均为 3 周。分别于术日、术后第7、14、21天，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；苏木精-伊红染色法（HE）观察病理组织的病理学形态；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测磷酸化STAT3（p-STAT3）、VEGF蛋白水平；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）法检测VEGFmRNA水平，结合术后第3、7、14、21天患者的创面疼痛、分泌物量评分与愈合率，对比2组临床疗效。结果：治疗组总显效率高于对照组（P<0.05）。组内比较：对照组各时间段疼痛评分降低（P<0.05），愈合率提高（P<0.05），术后第14、21天分泌物量评分降低（P<0.05）；治疗组各时间段疼痛评分、分泌物量评分降低（P<0.05），愈合率提高（P<0.05）；两组患者各炎症因子水平均降低（P<0.05）；与术日相比，术后7、21天，两组患者创面组织中p-STAT3、VEGF蛋白水平有差异（P<0.05）；各时间段两组患者创面组织中VEGF mRNA水平均有显著差异（P<0.01）。组间比较：术后7、14天，治疗组疼痛评分低于对照组（P<0.05）；术后7、14、21天，治疗组分泌物量评分和愈合率均优于对照组（P<0.05）；治疗组各炎症因子水平均低于对照组（P<0.05），且下降速度更快（P<0.05）；术后7天，治疗组创面组织中p-STAT3、VEGF蛋白与VEGF mRNA水平高于对照组（P<0.05）；HE染色，治疗组炎症细胞浸润程度减轻更快，细胞排列更整齐，可见新生血管管腔。研究期间所有患者安全性观察指标均未见异常。结论：托里消毒散加减方能够缓解肛周脓肿术后创面疼痛，减少分泌物，提高创面愈合率。其机制可能是通过降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，减轻创面炎症反应，同时上调p-STAT3、VEGF蛋白的表达，刺激STAT3/VEGF信号通路，加快血管新生，促进创面愈合。

关键词：托里消毒散肛周脓肿术后血管生成 p-STAT3蛋白创面愈合

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基于特殊分子连接的仿生化自组装铈纳米酶药物构建及其抗动脉粥样硬化作用研究

基于特殊分子连接的仿生化自组装铈纳米酶药物构建及其抗动脉粥样...

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作者：付晓雪重庆医科大学

学位级别：博士

动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）作为心血管疾病始动因素之一,其特征是慢性炎症贯穿疾病的各个阶段。越来越多的证据表明,机体中活性氧（Reactive oxygen species,ROS）在AS的发生发展中起到重要作用。受限于低利用率和毒性副作用,... 详细信息

动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）作为心血管疾病始动因素之一,其特征是慢性炎症贯穿疾病的各个阶段。越来越多的证据表明,机体中活性氧（Reactive oxygen species,ROS）在AS的发生发展中起到重要作用。受限于低利用率和毒性副作用,以药物为主的AS治疗尚需拓展,亟需开发出更有效的药物或策略以突破当前的瓶颈。近年来,具有ROS清除能力的纳米材料的出现为动脉粥样硬化的治疗提供了新思路。其中,铈纳米材料已被证明具有显著的抗炎、抗ROS作用,并已被逐渐应用于各类炎性疾病的治疗研究。鉴于此,本文报道了一种基于特殊分子介导自组装铈纳米酶药物用于抗动脉粥样硬化的新策略。由于有机分子和无机元素之间的相互作用是历来研究纳米材料的技术瓶颈,为解决此问题,我们创新性地筛选出唑来膦酸（ZOL）作为功能连接分子,利用双膦酸和咪唑基团对铈及相关金属离子的高锚定能力,成功构建了一种尺寸均一、酶学活性丰富、类似金属有机框架的铈纳米酶（CZNCs）材料;将抗AS药物普罗布考（PB）共组装于一体并采用血小板膜包裹,构建得到仿生化的铈纳米酶药物（PCZ@PB NCs）;最后将其应用于具有氧化应激及炎性微环境的AS改善作用研究。体外和体内实验均表明,PCZ@PB NCs不仅能有效靶向蓄积到动脉粥样硬化的炎性病灶,还能协同调节微环境的ROS和炎症因子表达水平,抑制泡沫细胞的形成,从而有效改善斑块面积大小及其病理微环境,达到抗动脉粥样硬化的目的。总之,本研究提供了一种通用的组装技术来获得具有多功能酶活性和药物递送能力的仿生化纳米药物,用于氧化应激和炎症性疾病的治疗。目的构建一种基于特殊分子介导铈纳米酶的通用载药体系,探究其自组装、多种药物加载的能力,并评价其多功能酶学活性;继而通过血小板膜修饰构建仿生化纳米酶药物,探究其抗AS的靶向协同药理作用,为其潜在治疗功能提供新的思路和方法。为其进一步在生物医学领域的应用奠定了一定的理论和实验基础。方法1、特殊分子配体介导自组装铈纳米酶的制备与表征:为了探究小分子介导铈纳米酶自组装的可行性,考虑到双膦酸和咪唑基团对铈离子的配位锚定作用,首先选择阿仑膦酸（AL）和二甲基咪唑（HMIM）的双配体体系与铈离子自组装得到双配体铈纳米复合物（CHA）。为了简化合成环境,将结构中同时含有咪唑和双膦酸基团的特殊分子ZOL作为有机连接分子与铈离子自组装,得到单配体铈纳米酶（CZNCs）。对CHA、CZNCs的理化性质以及组装机理进行表征2、仿生化铈纳米酶药物（PCZ@PB NCs）的合成与表征:为了提升CZNCs的治疗作用,CZNCs和PB通过一步法组装得到铈纳米酶药物（CZ@PB NCs）。为了赋予CZ@PB NCs靶向能力和提升生物相容性,对其进行外部仿生化修饰。即根据文献报道的方法获取血小板膜,通过超声处理对CZ@PB NCs进行包被得到仿生化铈纳米酶药物（PCZ@PB NCs）。对CZ@PB NCs和PCZ@PB NCs的合成以及理化性质进行表征。3、PCZ@PB NCs的体外抗AS活性研究:通过CCK-8法验证PCZ@PB NCs对这三种细胞活力的影响。通过流式细胞仪评价PCZ@PB NCs分别被小鼠巨噬细胞（Raw 264.7）和炎性Raw 264.7细胞摄取的能力,以及在Raw 264.7细胞中的摄取方式。通过ROS试剂盒染色后荧光显微镜和流式细胞仪验证PCZ@PB NCs清除ROS的能力,并通过WB评价PCZ@PB NCs的抗炎作用。采用油红O（ORO）染色验证PCZ@PB NCs抵抗氧化低密度脂蛋白刺激Raw 264.7细胞泡沫化的能力。4、PCZ@PB NCs的体内抗AS作用研究:通过高脂喂养载脂蛋白E基因敲除(Apolipoprotein E knockout,Apo E-/-)小鼠建立AS模型。在尾静脉注射荧光标记的PCZ@PB NCs后,采用小动物活体成像仪和ICP-MS收集其在主动脉和主要器官的分布情况。通过ORO染色纵切主动脉以及主动脉弓、主动脉根和头臂动脉冷冻切片,结合主动脉根组织学和免疫组织化学评价PCZ@PB NCs的抗AS作用。采用全自动生化分析仪对给药后小鼠血液进行血液生化指标分析,并对主要器官切片进行病理学检测。结果1、特殊分子介导自组装铈纳米酶的制备与表征:通过合成条件优化合成澄清透明的、尺寸均一（10 nm）球型铈纳米酶CHA并具有一定的装载能力。将铈离子与ZOL组装后的合成条件优化表明硝酸铈的浓度为5 m M时可得到稳定均一、平均尺寸10 nm的CZNCs球状纳米粒子。CZNCs具有良好的装载递送潜力,每个铈离子周围通过双膦酸-铈离子和咪唑-铈离子形成6配位骨架结构。2、PCZ@PB NCs的合成与表征:抗氧化药物PB与CZNCs共组装获得CZ@PB NCs。与CZ

关键词：铈纳米酶金属有机框架唑来膦酸纳米药物动脉粥样硬化

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Aquaporin 8ab在斑马鱼胚胎肠道发育中功能的研究

Aquaporin 8ab在斑马鱼胚胎肠道发育中功能的研究

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作者：王士平南京医科大学

学位级别：博士

胃肠道(the gastrointestinal tract)不仅仅是人体最重要的消化器官,也是人体最大的免疫器官。胃肠道的主要功能包括消化、吸收、免疫和保护等功能。胃肠道上皮紧邻胃肠腔(the gastrointestinal lumen),与胃肠道内容物紧密接触,胃肠道上... 详细信息

胃肠道(the gastrointestinal tract)不仅仅是人体最重要的消化器官,也是人体最大的免疫器官。胃肠道的主要功能包括消化、吸收、免疫和保护等功能。胃肠道上皮紧邻胃肠腔(the gastrointestinal lumen),与胃肠道内容物紧密接触,胃肠道上皮(the gastrointestinal epithelium)可以选择性吸收胃肠道内容物的营养成分,同时防止胃肠腔内的有害内容物进入组织内部。以胃肠道上皮为基础的胃肠道屏障功能缺陷与胃肠道疾病相关,研究胃肠道上皮功能的调控因子及其分子机制有重要的生理学和病理学意义。水通道蛋白(aquaporins,AQPs),又名水孔蛋白,属于主要膜内在蛋白通道(the major intrinsic protein channels,MIP)家族成员之一。水通道蛋白跨胃肠上皮细胞膜转运水、电解质等物质对维持胃肠道功能和内环境的稳态至关重要。到目前为止,已经发现一系列的水通道蛋白表达于哺乳动物的胃肠道中。水通道蛋白在胃肠道中的表达和定位与胃肠道生理和功能密切相关。在研究线虫内皮细胞管腔化过程中,发现AQP8主要存在于液泡膜上,通过介导液泡中水的运输而影响管腔的扩张,aqp8可能是调控管腔化的重要基因。鉴定胃肠道水通道蛋白载体并研究其功能具有重要的生理学和病理学意义。斑马鱼的基因与人类的基因具有高度相似性,相似度高达87%,斑马鱼肠道器官的解剖结构和功能与哺乳动物小肠的解剖结构和功能非常相似。目前许多人类的基因已经在斑马鱼上克隆得到,这些基因在人类和在斑马鱼体内具有相似的功能,在斑马鱼实验中得到的研究结果,多数情况下在人类实验中也能得到类似的结果,因此斑马鱼是研究胃肠道发育和生理功能及其调控机制的良好模型。目的观察水通道蛋白在斑马鱼胚胎中的表达情况,寻找在肠道中特异表达的水通道蛋白,并鉴定aqp8ab在斑马鱼肠道发育中的功能。方法应用生物信息学、RT-PCR等技术,系统地筛选斑马鱼水通道蛋白家族成员,通过全胚胎原位杂交技术观察aqps在斑马鱼胚胎发育中的时间和空间表达情况。选择在肠道中特异性表达的aqp8ab,应用CRISPR/Cas9基因敲除技术,建立了aqp8ab基因敲除斑马鱼模型,下调aqp8ab的表达,应用全胚胎原位杂交技术和冰冻切片技术分析表型。注射aqp8ab mRNA挽救突变体表型,验证基因功能。结果***1a在血管系统中表达;aqp4在体节肌节中表达;aqp3a在表皮细胞和泄殖孔中表达;aqp3b在视网膜中表达;aqp7在脑部和眼睛中表达;aqp9a在脑部和胸鳍中表达;aqp9b在眼睛和肝脏中表达;aqp10a在后脑和腮弓中表达;aqp10b在后脑、腮弓和口腔中表达;aqp8aa在血管系统和胸鳍中表达;aqp8ab在肠道中表达;aqp8b在肾脏中表达;aqp11在脑部表达;aqp12在脑部、肝脏、胰腺和肠道中表达;***8ab mRNA特异性表达在斑马鱼胚胎肠道中;组织学切片观察结果显示aqp8ab mRNA主要在肠腔内衬层中表达;3.斑马鱼aqp8ab基因功能下调可导致肠道形态发生缺陷,肠腔形成缺陷;注射aqp8ab mRNA可挽救突变体肠道发育缺陷表型。结论斑马鱼14种aqps mRNA在斑马鱼胚胎发育过程中表现出特定时间和空间表达谱,提示不同的水通道蛋白在斑马鱼胚胎发育过程中发挥不同的特定作用。斑马鱼aqp8ab mRNA特异性表达在胚胎肠道中,斑马鱼aqp8ab基因功能下调会可导致胚胎心胞水肿,躯体长度缩短,肠道形态发生缺陷,肠腔形成缺陷,aqp8ab基因功能下调导致突变体发育缺陷表型可被注射aqp8ab mRNA所挽救,因此aqp8ab可能是肠道形态发生和肠腔形成的重要基因。

关键词： aqp8ab 胃肠道肠道发育肠腔斑马鱼

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高糖刺激的巨噬细胞源外泌体通过影响miR-7002-5p/Atg9b通路调节肾小管上皮细胞自噬

高糖刺激的巨噬细胞源外泌体通过影响miR-7002-5p/Atg9b通路调节...

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作者：赵晶安徽医科大学

学位级别：博士

背景和目的:糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最严重的微血管并发症,已经成为了终末期肾病(End-Stage Renal Disease,ESRD)的重要病因,但其发病机制复杂,目前尚未阐明。课题组与其他学者的研究表明巨噬细胞介导的炎症与DN... 详细信息

背景和目的:糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最严重的微血管并发症,已经成为了终末期肾病(End-Stage Renal Disease,ESRD)的重要病因,但其发病机制复杂,目前尚未阐明。课题组与其他学者的研究表明巨噬细胞介导的炎症与DN的疾病进程密切相关。但巨噬细胞除了产生传统的促炎介质外,还是否还有其它方式加重肾脏损伤在近年也引起极大关注。外泌体是一种直径40～150nm的细胞外囊泡,广泛存在于血清、唾液、尿液和乳汁等人体体液中。外泌体可以通过携带多种信息物质进入受体细胞,并影响受体细胞的功能,完成细胞间的信息交换。近来年,关于外泌体通过携带mi RNA影响细胞功能的研究也越来越多。mi RNA是一种小分子单链RNA,可以通过与靶m RNA结合进而抑制其转录及转录后调控。已经有大量的研究证实外泌体可以携带mi RNA进入靶细胞,影响靶细胞的生物学功能。课题组前期研究证实DN进展过程中巨噬细胞可以释放外泌体,不仅促进其自身活化,还可以被肾小球系膜细胞摄取,导致其细胞外基质分泌增加。近年来研究表明肾小管上皮细胞损伤在DN发病中的地位更加突出,其损伤机制研究是该领域热点之一。在DN的早期,高血糖的微环境就会导致小管细胞增生肥大、有机离子转运减少等病变,并随着疾病进展最终发展成为不可逆的纤维化。而这其中,自噬的稳态对肾小管功能的维持有着极其重要的作用。自噬是一种生理学机制,通过溶酶体吞噬损伤或老化的细胞器,来维持细胞器的更新和内环境的稳态。自噬过度或者自噬不足都会导致细胞内环境稳态的破坏,引起细胞炎症和损伤。已有研究发现,DKD(Diabetic kidney disease)小鼠和2型糖尿病肾病患者的肾小管上皮细胞自噬活性均受到抑制,且自噬相关基因Atg7的缺失会导致糖尿病小鼠肾脏的自噬缺陷,引起更加严重的肾脏肥大、肾小管损伤、炎症、纤维化以及蛋白尿。在此基础上,本研究旨在探索高糖刺激的巨噬细胞源外泌体对肾小管上皮细胞及小鼠肾脏功能、炎症及自噬活性的影响作用和具体机制。方法:第一部分:1、通过将RAW264.7与m TEC进行共培养,并应用外泌体释放抑制剂GW4869来观察巨噬细胞对肾小管上皮细胞的影响作用;通过BCA定量检测各组巨噬细胞源外泌体的浓度,ELISA检测各组培养上清中炎症因子TNF-α、IL-1β及MCP-1的表达,RT-PCR检测各组小管细胞TNF-α、IL-1β、MCP-1、KIM-1、Col-I和FN的表达变化;2、分别提取正常糖及高糖刺激下巨噬细胞衍生的外泌体,通过电镜观察外泌体形态及BCA定量检测浓度,WB检测外泌体标志物Alix、CD63和TSG101表达,PKH67标记外泌体后并观察m TEC对外泌体的摄取,NTA从测定外泌体粒径分布及浓度;3、通过设置不同的浓度及时间梯度,筛选外泌体刺激m TEC的最佳浓度及时间,并将各组外泌体与m TEC共孵育,通过WB及免疫荧光观察各组细胞KIM-1、Col-I和FN的表达变化,ELISA和RT-PCR检测各组培养上清中和细胞内炎症因子TNF-α、IL-1β及MCP-1的表达变化,WB检测各组细胞内自噬相关蛋白LC3及p62的表达变化,免疫荧光检测各组细胞中p62的表达变化,电镜观察各组细胞内自噬小体的数量变化;4、将外泌体通过尾静脉注射到C57小鼠体内,检测小鼠一般指标和血清肌酐、尿素氮变化,通过HE及PAS染色观察各组小鼠肾脏中肾小管损伤变化,RT-PCR和免疫组化观察各组小鼠肾组织炎症因子TNF-α、IL-1β及MCP-1变化,免疫组化观察各组小鼠肾脏KIM-1、Col-I、FN和p62的表达变化,WB观察各组小鼠KIM-1、Col-I、FN、LC3和p62的表达变化。第二部分:1、提取正常糖及高糖刺激的巨噬细胞源外泌体进行mi RNA高通量测序,筛选差异表达最明显的mi RNA后进行验证,并通过生信分析寻找其下游靶基因;2、通过Targetscan网站预测mi R-7002-5p与Atg9b的结合区域,通过转染mi RNA mimic及inhibitor进入小管细胞,RT-PCR观察各组细胞内mi R-7002-5p与Atg9b的表达水平变化,双荧光素酶报告验证mi R-7002-5p与Atg9b的直接结合;3、RT-PCR检测HG-exo刺激后m TEC内的mi RNA表达变化,WB检测细胞内Atg9b的蛋白表达变化,荧光原位杂交观察各组细胞及小鼠肾脏中mi R-7002-5p的表达变化;4、通过mi RNA抑制物inhibitor来减少外泌体内mi R-7002-5p表达,并通过ELISA及RT-PCR观察各组培养上清及细胞内炎症因子TNF-α、IL-1β及MCP-1的表达变化,WB检测各组细胞内KIM-1、Co

关键词：糖尿病肾病巨噬细胞外泌体肾小管上皮细胞自噬

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血管性认知损害神经心理学测验研究进展

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中国现代神经疾病杂志 2021年第12期21卷 1036-1041页

作者：候林林王月枫郭程程李英丽孟丽娜哈尔滨医科大学护理学院 150081 哈尔滨医科大学护理学院基础护理学部 150081

血管性认知损害是涵盖轻度血管性认知损害至血管性痴呆的一大类综合征,表现为记忆、执行功能、语言及视空间能力障碍,给社会、家庭和个人生活质量带来严重影响。神经心理学测验是血管性认知损害疾病诊断、疗效和转归评估的重要依据。本... 详细信息

血管性认知损害是涵盖轻度血管性认知损害至血管性痴呆的一大类综合征,表现为记忆、执行功能、语言及视空间能力障碍,给社会、家庭和个人生活质量带来严重影响。神经心理学测验是血管性认知损害疾病诊断、疗效和转归评估的重要依据。本文从血管性认知损害神经心理学特征、常用评估量表等角度对血管性认知损害神经心理学测验研究进展进行综述。

关键词：认知障碍血管疾病神经心理学测验综述

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亚洲人群中多囊卵巢综合征的单核苷酸多态性关联分析

亚洲人群中多囊卵巢综合征的单核苷酸多态性关联分析

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作者：万鹏程南方医科大学

学位级别：博士

背景:多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种常见的受多基因、多因素影响的异质性内分泌及代谢性疾病,以排卵功能障碍、雄激素水平过高、卵巢多囊样改变以及高胰岛素血症和胰岛素抵抗为特征,影响着全球育龄妇女的生殖... 详细信息

背景:多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种常见的受多基因、多因素影响的异质性内分泌及代谢性疾病,以排卵功能障碍、雄激素水平过高、卵巢多囊样改变以及高胰岛素血症和胰岛素抵抗为特征,影响着全球育龄妇女的生殖健康。PCOS主要的临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和痤疮,还与肥胖、心血管疾病、糖尿病、子宫内膜癌等其它健康问题相关。PCOS的病因尚不完全明确,但有证据表明遗传易感性和PCOS的发生息息相关。先前的关联研究已经确定了多个与PCOS易感基因相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点,但目前仍没有一致的结论。对PCOS易感基因及相关多态性位点的深入研究不仅能为PCOS的病因学和病理生理学研究提供理论依据,还可在诊疗上为PCOS提供重要的风险预测指标以及新的药物靶点。方法:本研究应用病例对照方法,采用2003年鹿特丹标准对PCOS进行诊断,共纳入400例PCOS患者以及480例对照女性,所有的研究对象均为汉族。对以上所有纳入的PCOS患者及对照女性的身高,体重,月经周期,基础性激素的数值以及诊断情况进行记录,同时收集外周血进行基因组DNA的提取,并使用Sanger测序法,对FSHR相关SNP位点(rs2268361,rs6165,rs6166),LHCGR相关SNP位点(rs13405728),THADA相关SNP位点(rs13429458),DENND1A相关SNP位点(rs10818854,rs2479106)以及INSR相关SNP位点(rs2059807,rs1799817)进行分型分析。由于PCOS临床异质性较大且在遗传上存在种族差异,为了提高本研究的统计效力同时更加全面准确的评估亚洲人群SNP位点与PCOS的易感性的关联,本研究搜集了亚洲范围内针对上述SNP位点与PCOS易感关联性的研究文献,并与本研究结果一起进行了荟萃分析。结果:1.临床特征方面:与对照组相比,PCOS组月经周期更长,体重指数更高,泌乳素、睾酮、bLH水平以及bLH/bFSH升高,且均具有统计学意义;2.本研究对照组中所有SNP位点的等位基因频率均符合哈迪-温伯格平衡;***13405728,rs13429458和 rs2059807与PCOS易感性显著性相关;rs2479106,rs10818854,rs2268361,rs6165,rs6166和rs1799817与PCOS易感性不存在显著性相关;***13405728与月经周期长度以及OA亚型显著性相关,rs13429458与HA亚型显著性相关,rs2059807与OA亚型显著性相关,rs1799817与BMI显著性相关;5.荟萃分析共纳入38篇文献,无低质量以及明显异质性的研究纳入本次荟萃分析,结果显示在亚洲人群中rs13405728,rs13429458,rs2479106和rs10818854与PCOS易感性显著性相关。亚组分析结果显示在中国人群中rs13405728,rs13429458,rs2479106,rs10818854,rs2059807和 rs1799817与PCOS易感性显著性相关;在韩国人群中rs6166与PCOS易感性显著性相关。结论:rs6166,rs13405728,rs13429458,rs2479106,rs10818854,rs2059807,和rs1799817可能与亚洲人群PCOS的易感性相关,其中rs13405728,rs13429458 rs2059807和rs1799817可能与部分PCOS表型及临床亚型相关。目前仍需在不同族群中基于更大样本对PCOS易感基因中相关SNP位点进行深入研究,为探索PCOS的发病机制提供遗传学方面的依据。

关键词：多囊卵巢综合征单核苷酸多态性遗传易感性荟萃分析

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NADPH氧化酶对TRPV4通道诱导人微循环小动脉血管舒张的作用和机制的研究

NADPH氧化酶对TRPV4通道诱导人微循环小动脉血管舒张的作用和机制...

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作者：解杨婧安徽医科大学

学位级别：博士

背景冠心病（Coronary Heart Disease,CAD）对健康的危害家喻户晓。通过冠状动脉造影评估血流狭窄情况可诊断CAD,但部分患者通过冠状动脉造影未能发现明显管腔狭窄,在这部分患者中,50%-65%考虑为冠状动脉微血管功能障碍（Coronary micro... 详细信息

背景冠心病（Coronary Heart Disease,CAD）对健康的危害家喻户晓。通过冠状动脉造影评估血流狭窄情况可诊断CAD,但部分患者通过冠状动脉造影未能发现明显管腔狭窄,在这部分患者中,50%-65%考虑为冠状动脉微血管功能障碍（Coronary microvascular dysfunction,CMD）。CMD缺乏直接有效的临床检测手段,且预后不佳。内皮是调节微循环小动脉功能的主要因素之一,通过释放内皮衍生的超极化因子（Endothelium-derived hyperpolarizing factors,EDHF）调节血管舒张。Ca2+浓度的增加是内皮EDHF释放的最常见的机制,参与Ca2+内流的离子通道非常重要。瞬时受体电位香草素受体亚家族第四位（Transient Receptor Potential Vanilloid family member 4,TRPV4）是Ca2+离子通道。课题组早期研究首次发现TRPV4通道在CAD患者的微循环小动脉内皮细胞中的表达并参与调节小动脉的舒张功能。TRPV4介导血管舒张的主要机制是活性氧（Reactive oxygen species,ROS）参与的氧化还原信号通路。H2O2作为ROS的一种,在冠状动脉中作为EDHF参与血管舒张的过程。H2O2还参与TRPV4通道诱导的小动脉舒张。前期研究发现,外源性给予H2O2能够激活蛋白激酶A或蛋白激酶C,诱导TRPV4上丝氨酸824位点磷酸化,使通道敏感性增高。然而,细胞内H2O2的主要来源NADPH氧化酶（Reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX）与TRPV4的关系以及TRPV4对非CAD患者微循环小动脉的调节作用尚不清楚。目的了解在非CAD人群中TRPV4和NOX对微循环小动脉的调节作用与机制,为CMD的基础研究及以TRPV4、NOX为靶点的临床CMD诊治提供新的证据和思路。方法选取适合本研究的患者,入选标准为:无CAD诊断,少于2项CAD高危因素（吸烟,高血压,肥胖,高脂血症）,糖尿病患者不纳入本研究。所有实验操作规程已经过当地伦理委员会批准和备案。从新鲜组织中提取人冠状动脉小动脉（Human coronary arterioles,HCA）和人脂肪小动脉（Human adipose arterioles,HAA）以及从新鲜HCA中分离的内皮细胞（endothelial cell,EC）和平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC）,用RT-PCR,qPCR及Western blot方法检测NOX家族中各亚基的表达情况。用新鲜提取的HAA或HCA（100-200μm）,通过视频显微镜法进行血管活性实验明确不同条件下血管舒张的影响。在TRPV4-WT或突变体转染后的人冠状动脉内皮细胞（Human coronary artery endothelial cell,HCAEC）中,用钙离子荧光探针法（Fura-2 assay）监测在药理学制剂作用下内皮细胞中Ca2+浓度变化。通过生物素标记细胞膜表面蛋白提取膜蛋白,验证TRPV4在细胞膜表面的表达。在从HAA新鲜分离培养的原代内皮细胞及培养的HCAEC中,用邻近连接法（Proximity Ligation Assay,PLA）法检测NOX与TRPV4的相互作用。为明确S824位点是否参与NOX对TRPV4的调节,运用免疫沉淀及免疫印迹法检测磷酸化S824的表达。结果***2和NOX4是NOXs家族在小动脉中主要表达的亚基RT-PCR,qPCR及Western blot显示在HAA和HCA中,NOX2、NOX4是主要表达的亚基。比较完整的HCA及去除EC的HCA,以及新鲜分离的EC和SMC中NOX2和NOX4的表达,结果显示NOX2和NOX4在内皮细胞中表达,并且在去除EC后表达量减低。***2和NOX4调节TRPV4激动剂GSK1016790A诱导的血管舒张在HAA中,与对照组相比,NOX2抑制剂GSK2795039（GSK279）能在GSK1016790A 3-100 nM剂量下明显抑制血管舒张（p<0.05）。NOX4抑制剂GKT137831（以下简称GKT137）在GSK1016790A 10-100 nM剂量下明显抑制血管舒张（p<0.05）。同时,在HCA中GSK279或GKT137也能够明显抑制GSK1016790A在10-100 nM剂量下的血管舒张（p<0.05）。***4,NOX2和NOX4参与调节乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）诱导的血管舒张TRPV4抑制剂HC067047预处理组与对照相比,ACh在log-7–l

关键词： TRPV4通道 NADPH氧化酶冠状动脉微血管功能障碍人小动脉血管舒张

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肠道微生物代谢产物苯乙酰谷氨酰胺在心血管疾病中的研究进展

引用

山西医科大学学报 2024年第3期55卷 399-404页

作者：关帅埔姜文华穆楠空军军医大学基础医学院生理与病理生理学教研室西安710032 西北工业大学医学研究院空军军医大学基础医学院生理与病理生理学教研室

心血管疾病又称为循环系统疾病,循环系统是指人体内运送血液的器官和组织,主要包括心脏和血管,血管包括动脉、静脉和微血管。常见的心血管疾病有心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。心脏血管的病变容易导致心肌组织的缺... 详细信息

心血管疾病又称为循环系统疾病,循环系统是指人体内运送血液的器官和组织,主要包括心脏和血管,血管包括动脉、静脉和微血管。常见的心血管疾病有心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。心脏血管的病变容易导致心肌组织的缺血、缺氧,甚至坏死,会严重影响心脏功能,使患者丧失劳动能力。随着社会经济的发展,国民生活方式的变化,尤其是人口老龄化加速,经济水平的提高,居民不健康生活方式日益突出,心血管疾病危险因素对居民健康的影响越加显著,心血管疾病发病率仍持续增高。《中国心血管健康与疾病报告2020》指出,心血管疾病是中国城乡居民死亡的首要病因,农村为46.66%,城市为43.81%,心血管疾病给居民和社会带来的经济负担日渐加重。

关键词：肠道微生物苯乙酰谷氨酰胺心血管疾病心力衰竭心房颤动 ST段抬高型心肌梗死

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甲基苯丙胺致心力衰竭的心脏损伤机制及相关标志物研究

甲基苯丙胺致心力衰竭的心脏损伤机制及相关标志物研究

引用

作者：张翠南方医科大学

学位级别：博士

研究背景:毒品滥用一直是影响人类生存的严重社会问题和医学问题之一,并导致了全球性的健康灾难和社会危机。甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH),是一种苯丙胺类神经兴奋剂(Amphetamine-typed stimulant,ATS),也被成称为“甲基安非他明... 详细信息

研究背景:毒品滥用一直是影响人类生存的严重社会问题和医学问题之一,并导致了全球性的健康灾难和社会危机。甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH),是一种苯丙胺类神经兴奋剂(Amphetamine-typed stimulant,ATS),也被成称为“甲基安非他明”和“去氧麻黄碱”,俗称“冰毒”。2021年世界毒品报告指出:METH是已成为全世界范围内滥用排名第三的毒品,但是在中国,仍然是头号毒品。METH滥用者行为学可表现为易激惹、抑郁和自杀倾向等,甚至出现暴力伤人、杀人等犯罪行为。除此之外,METH滥用会导致全身各个器官损伤,引发猝死,其中心血管系统和神经系统的器质性损害尤其明显。国内外大量的临床、尸检研究表明,心血管疾病及其并发症是METH滥用者发生死亡的第二大死亡原因。与普通心血管疾病相比,METH诱导的心血管疾病更为严重,而且发病年龄明显提前,已经明显增加了全球医疗经济负担。METH导致的心肌组织病理学改变包括心肌缺血、心肌肥大、心肌细胞变性坏死、心肌纤维化等,但这些形态学改变均不是METH造成的特异性改变而无法应用于司法鉴定。因此,对METH毒性损伤机制及其法医学应用的研究一直是法医学研究的前沿和热点。近年来,随着心血管疾病研究的深入,心肌微血管的功能研究逐渐受到学者们的重视。无冠脉疾病的METH长期滥用者的心肌造影检测结果证实,与健康受试者相比,滥用者除了心脏收缩功能明显下降之外,早期会出现冠状动脉微循环异常和心肌灌注减少,而伴有胸痛的滥用者功能性毛细血管血容量更少,并且心梗发生率较高,提示了 METH滥用与冠脉微循环异常有关。而且临床研究也已经证明冠脉微循环异常与系列非METH相关心血管危险事件密切相关,如中风、心源性猝死、心衰等。因此,这是否意味着:1.冠脉微循环异常是METH心血管毒性损伤的较特异性改变甚至发生心源性猝死的潜在基础?***导致的冠脉微循环异常和毛细血管血容量减少与微血管重塑中的微血管密度下降相关?为了解决上述难题,本研究拟从微血管内皮细胞角度研究METH导致的微血管密度下降的分子机制,以及利用全转录组技术对心脏毒性损伤的分子机制和潜在生物标志物进行系统性研究,丰富我们对METH导致的心脏毒性损伤的认识,并寻找具有诊断和评估潜力的生物标志物用于METH相关的心脏毒性损伤的鉴定和评估。研究目的:本课题拟构建METH慢性中毒SD大鼠模型,证实METH导致的大鼠心功能下降与METH滥用者临床表现一致,利用大鼠模型研究相关的分子病理机制和并筛选心功能异常的潜在分子标志物:①明确METH慢性中毒大鼠伴有微血管密度下降,通过研究微血管内皮细胞的血管生成功能研究心功能下降分子机制;②明确METH导致心功能下降过程中RNA表达谱改变及其参与的信号通路和生物学过程,联合分析参与METH诱导心功能下降的ceRNA网络和关键分子。通过以上两部分研究为METH心脏毒性损伤甚至猝死相关的分子机制提供新的视角,为后续制定METH心脏毒性损伤的鉴定、评估以及预后的相关标准提供参考。实验方法:***慢性中毒SD大鼠心功能检测、微血管密度和微血管内皮损伤研究构建METH慢性中毒SD大鼠模型,分别于在实验前、METH给药2周和4周时进行心脏超声检测。首先在功能上检测METH慢性中毒SD大鼠左心室(Left ventricle,LV)心功能下降,明确心衰表型;大鼠处死后,利用HE染色进行常规的组织病理形态学分析,包括心肌缺血缺氧改变;为研究心肌缺血改变,利用免疫荧光检测METH慢性中毒SD大鼠LV微血管密度变化,并检测SD大鼠LV心肌组织中血管生成关键分子VEGFA等表达,为微血管生成相受损提供依据;为研究微血管密度下降的原因,以微血管内皮细胞为突破口,明确METH对心肌微血管内皮的损伤作用,包括内皮细胞NO功能和血管生成功能;解释METH对微血管内皮细胞骨架重塑、细胞增殖和迁移等血管生成过程的影响;明确CDC42等分子在METH导致心肌微血管内皮迁移下降过程中的作用;研究VEGFA对METH导致细胞迁移下降的缓解作用。***慢性中毒SD大鼠LV组织RNA表达谱联合分析为明确METH导致SD大鼠缺血缺氧损伤和心功能下降的潜在分子机制,挖掘更多具有潜力的分子标志物用于METH心脏毒性损伤鉴定和评估,我们对METH中毒的SD大鼠LV组织进行全转录测序分析,包括编码RNA(mRNA)和非编码RNA(miRNA和LncRNA)。筛选差异表达分子进行富集分析和实验验证,包括关键信号通路以及参与的生物学过程、分子功能和细胞组分;RNA数据进行联合分析明确互为ceRNA关系的网络以及关键分子,并差异表达分子进行验证;检测关键信号通路昼夜节律异常相关基因及其下游靶基因的表达。结果:***慢性中毒导致SD大鼠LV收

关键词：甲基苯丙胺(METH) 心力衰竭微血管密度血管生成转录组昼夜节律

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牡荆素调控HIF-1α/iRhom2信号抑制缺血再灌注后心脏内皮细胞炎症介导心肌细胞焦亡的分子机制

牡荆素调控HIF-1α/iRhom2信号抑制缺血再灌注后心脏内皮细胞炎症...

引用

作者：陈硕安徽医科大学

学位级别：博士

研究背景:心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)一般是由动脉粥样硬化斑块脱落或堆积引起冠状动脉部分或完全阻塞后,在一定时间又重新获得再通时加重的心肌及相关组织的损伤。其具体的发生机制尚不十分明确... 详细信息

研究背景:心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)一般是由动脉粥样硬化斑块脱落或堆积引起冠状动脉部分或完全阻塞后,在一定时间又重新获得再通时加重的心肌及相关组织的损伤。其具体的发生机制尚不十分明确,但近年研究发现炎症反应在心肌缺血再灌注损伤中起了非常重要的作用。“内皮功能不全或功能紊乱”是包括缺血性心脏病等多种心血管病发生发展的病理基础,保护内皮细胞功能是防治心血管疾病的重要途径。牡荆素(vitexin,VT)是一种天然黄酮类药物,有较强的抗MIRI作用,可用于心绞痛、高脂血症等心血管疾病的治疗,但详细机制尚不清楚。迄今为止,尚未见有关VT对冠状动脉内皮细胞与心肌细胞相互作用的研究报道。因此,本课题通过建立细胞和动物的缺血缺氧及再灌注模型,拟观察血心脏管内皮细胞和心肌细胞中炎症相关因子变化和调控及其与心肌细胞焦亡之间的关系。第一部分:HIF-1α/iRHOM2信号在血管内皮细胞缺氧复氧所致炎症反应中的作用及介导小鼠心肌缺血再灌注后调控心肌细胞焦亡的分子机制目的:1.研究HIF-1α/iRHOM2信号在心脏血管内皮细胞缺氧复氧所致炎症反应中的作用。2.阐明心脏血管内皮细胞HIF-1α/iRHOM2信号介导小鼠心肌缺血再灌注后调控心肌细胞焦亡的分子机制。方法:通过生物信息学分析预测不同基因的差异表达以及蛋白之间的关系。用胶原酶消化法与时间梯度法分离原代小鼠CECs,建立原代CECs的H/R模型后,WB、RTPCR、免疫荧光法检测BAY、iRhom2-si RNA和IOX2等不同条件对H/R后CECs中HIF-1α、NFκB(P65)、iRhom2和TNF-α蛋白及m RNA表达的影响;co-IP检测H/R后CECs中iRhom2与NFκB(P65)和HIF-1α蛋白间的相互作用;ELISA检测不同处理对H/R后CECs上清液中TNF-α、IL-1α和IL-1β水平的变化;TUNEL和细胞流式法检测不同处理对H/R后CECs凋亡的影响;CCK-8法检测不同处理对H/R后CECs活力的影响;FITC-荧光渗透试验检测不同处理对H/R后CECs屏障功能的影响;WB法检测TNF-α受体抑制剂Infliximab(IN)对H/R后CECs中HIF-1α、iRhom2、TNF-α和iRhom2表达的影响;免疫荧光法检测IN对H/R后CECs中HIF-1α、NFκB(P65)、ADAM17和iRhom2蛋白表达及ADAM17和iRhom2蛋白相互作用的影响。使用传代法培养HCAEC和AC16细胞株建立共培养模型后,免疫荧光法检测TNF-α受体抑制剂IN对单独培养和与HCAECs共培养的AC16细胞H/R后GSDME-NT表达的影响;ELISA法检测IN对分别单独培养或共培养的HCAECs细胞和AC16细胞H/R后上清液中TNF-α、IL-1α、IL-1β含量的影响及iRhom2-si RNA转染对HCAECs细胞和AC16在H/R后细胞上清液中TNF-α含量的影响;电子显微镜观察共培养后AC16细胞形态及焦亡小孔形成的变化。通过左前降支结扎法手术建立C57小鼠心肌I/R损伤模型后,免疫组织化学法检测I/R小鼠心肌p-NFκB(P65)、活化的Caspase3和GSDME-NT的变化;WB法检测I/R小鼠心肌GSDME-NT、活化的Caspase-3和IL-1β蛋白表达的变化;超声心动图检测BAY对I/R小鼠心脏功能变化;ELISA法检测BAY对I/R小鼠LDH、NO、i NOS和ET-1的血清水平的影响;HE染色法检测I/R后小鼠心脏病理学改变;免疫组织化学法检测BAY及iRhom2敲低后对I/R小鼠心肌HIF-1α和iRhom2蛋白表达的影响;免疫荧光法检测BAY及iRhom2敲低后对I/R小鼠心肌IL-6、TNF-α和NFκB(P65)蛋白表达的影响。结果:1.基因表达综合(GEO)分析表明,在I/R模型中,内皮细胞HIF-1α、iRhom2和炎症相关因子的基因表达呈显著变化。2.在小鼠原代CECs模型中,WB、RT-PCR、免疫荧光法结果显示,与对照组相比,H/R组CECs细胞中TNF-α、NFκB(P65)m RNA和蛋白表达均上调,NFκB(P65)核转位显著增加,HIF-1α抑制剂BAY与iRhom2敲低均可显著逆转TNF-α、NFκB(P65)m RNA和蛋白表达上调,并抑制NFκB(P65)核转位;co-IP实验结果表明iRhom2未与HIF-1α聚合,但与NFκB(P65)有相互作用;CCk-8检测结果显示BAY和iRhom2-si RNA转染可显著增强H/R后CECs细胞活力,凋亡结果显示BAY或iRhom2-si RNA转染可显著抑制H/R后CECs细胞凋

关键词： iRhom2 HIF-1α 炎症缺血再灌注损伤牡荆素细胞焦亡

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