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雷公滕红素对糖尿病心肌病早期能量重构的疗效和机制研究

雷公滕红素对糖尿病心肌病早期能量重构的疗效和机制研究

引用

作者：郗锐山西医科大学

学位级别：博士

背景:糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)及其早期能量重构,危害严重,诊治困难,雷公藤红素(Celastrol),对其是否具有保护作用,国内外研究较少。同时,PET/CT心肌代谢显像,能否发挥诊断和疗效评价作用尚不明确。目的:基于Micro PE... 详细信息

背景:糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)及其早期能量重构,危害严重,诊治困难,雷公藤红素(Celastrol),对其是否具有保护作用,国内外研究较少。同时,PET/CT心肌代谢显像,能否发挥诊断和疗效评价作用尚不明确。目的:基于Micro PET/CT心肌代谢显像,联合网络药理学、生物信息学和基础实验验证等方法,实现对DCM早期能量重构的诊断,及Celastrol逆向调控的疗效评价和可能机制的初步探索。方法:在制备DCM大鼠模型的基础上,以普通饲料联合不同剂量(50 vs 500 vs 1000ug/kg/day)Celastrol灌胃为主要干预手段,将实验大鼠分为健康对照组(HC)、低(CL)、中(CM)、高(CH)剂量Celastrol干预组和不做干预(NC)组,以临床症状、血生化、超声心动图及病理学指标等为综合评价方法,在Celastrol干预前后,进行18F-FDG与18F-FTHA micro PET/CT心肌代谢显像,分析各组大鼠心肌能量底物流通率常数Ki值的差异(用Influx表示),并获取同期血样及实验末心肌组织材料,HE染色及Masson观察心肌形态改变和纤维化程度。同时,运用网络药理学和生物信息学方法,预测Celastrol对DCM能量重构,逆向调控的关键作用靶点和相关通路,并通过蛋白免疫印迹(WB)以及实时荧光定量法(RT-PCR),对特定通路蛋白,进行验证研究。结果:1各组大鼠基本信息:(1)一般行为和临床症状:与HC组相比,DCM组大鼠,精神、反应、毛色等一般状态较差,饮水、进食、尿量显著增多。干预后,NC组大鼠,以上情况较DCM组无明显改善。CL组,大鼠进食、饮水及尿量不同程度的减少,精神、活动及毛发,均较NC组及干预前DCM组,有不同程度改善。CM及CH组大鼠,出现不同程度腹胀、行动缓慢,并于干预的不同时间点,发生不明原因死亡,解剖可见明显肠胀气、局部肠道与腹壁黏连,心脏、肾脏暗红色病变区,伴胸、腹腔积液。(2)血生化指标:DCM组空腹血糖、游离脂肪酸及血清胰岛素,明显较HC组增高,两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。干预后,NC组空腹血糖、甘油三酯、游离脂肪酸及血清胰岛素,较干预前DCM组均增高,但除血清胰岛素外,差异无统计学差异(P>0.05)。CL组,甘油三酯、游离脂肪酸及血清胰岛素,较NC组及干预前DCM组不同程度减低,与NC组差异有统计学意义(P<0.05),与干预前DCM组差异无统计学意义(P>0.05)。(3)体重和心脏重量变化:(1)各组大鼠体重:DCM组,体重均高于HC组,差异有统计学意义(P<0.05)。干预后,CL组和NC组,体重均低于HC组,差异有统计学意义(P<0.05),但CL组与NC组间,差异无统计学意义,p大于0.05。(2)各组大鼠心脏重量和心脏指数:各组大鼠心脏重量及心脏指数,差异无统计学意义,P均大于0.05。2 micro PET/CT心肌葡萄糖与脂肪酸代谢显像:与HC组相比,DCM组心肌葡萄糖代谢Influx明显减低,脂肪酸代谢Influx明显增高,差异均有统计学意义(P<0.05)。干预后,NC组较干预前DCM组,葡萄糖代谢Influx增高,差异有统计学意义(P<0.05),脂肪酸代谢Influx增高,但差异无统计学意义(P>0.05)。CL组较干预前DCM组,葡萄糖代谢Influx增高,脂肪酸代谢Influx减低,差异均有统计学意义(P<0.05);与NC组间相比,脂肪酸代谢Influx减低,差异有统计学意义(P<0.05),葡萄糖代谢Influx增高,差异无统计学意义(P>0.05)。3大鼠超声心动图检查:DCM组较HC组大鼠,LVIDs增加,EF及FS减低,两组具有统计学差异(P<0.05)。干预后,NC组,LVIDs、EF及FS,与干预前DCM组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。CL组,与NC组及干预前DCM组间,各指标差异均无统计学意义(P>0.05),但描述统计均值结果显示,CL组较NC组,LVIDs减低(4.14±0.31 vs 4.52±0.27),EF、FS增高(35.80±1.92 vs30.33±6.11;71.20±2.77 vs 63.33±8.08)。4心脏组织病理学分析:(1)DCM组相较于HC组,大鼠心肌纤维排列相对紊乱,伴心肌纤维肿胀和一定程度的心肌纤维化;NC组,相对于干预前DCM组,大鼠心肌细胞间质纤维化未见明显减轻;CL组,相对于NC组及干预前DCM组,心肌细胞排列相对致密有序,未见明显纤维化。(2)各组大鼠心脏Masson染色:心肌细胞呈红色,胶原呈蓝色。HC组大鼠心肌细胞间质及血管周围未见蓝绿色的胶原纤维;干预前DCM组,心肌细胞排列疏松,心肌间质及血管周围存在

关键词：雷公藤红素糖尿病心肌病心肌能量重构 PET/CT心肌代谢显像机制初探

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脉络学说指导芪苈强心胶囊治疗射血分数保留型心衰作用及机制研究

脉络学说指导芪苈强心胶囊治疗射血分数保留型心衰作用及机制研究

引用

作者：郝佳梦河北医科大学

学位级别：博士

射血分数保留型心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）是心室舒张功能障碍,心搏量减少,而心室收缩功能正常或轻度受损,左室射血分数尚处于正常范围内的一种心力衰竭。其高发病率和高死亡率成为目前最具挑... 详细信息

射血分数保留型心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）是心室舒张功能障碍,心搏量减少,而心室收缩功能正常或轻度受损,左室射血分数尚处于正常范围内的一种心力衰竭。其高发病率和高死亡率成为目前最具挑战性的临床综合征之一。然而,以慢性心衰常规治疗方式如β受体阻滞剂、RAAS系统拮抗剂、醛固酮拮抗剂均不能有效降低其住院率及死亡率。现代医学尚未对HFpEF的发病机制形成统一定论,心脏重塑为其重要病理改变。脉络学说对血管病变防治具有重要指导价值,指出“络息心积”中医病机特点与HFpEF心脏重塑机制高度相关,提出气阳虚乏、痰瘀互结、水饮内停导致的“气、血、水”异常为基本病机,脉络阻滞日久引起心脏组织肥厚,最终导致络息心积的病理变化。脉络学说指导HFpEF防治,提出“气血水同治分消”治则,确立“益气温阳、活血通络、利水消肿”治法,研制芪苈强心胶囊,研究显示对临床HFpEF患者心功能、6 min步行距离、二尖瓣舒张早期最大的流速E峰与舒张晚期最大的流速A峰（E/A）均有确切改善。本研究应用醋酸脱氧皮质酮（Deoxycortone Acetate,DOCA）-盐敏感大鼠构建HFpEF模型,探讨芪苈强心胶囊对HFpEF的药效作用;同时,为明确芪苈强心发挥药效的物质基础,采用相同模型探讨其活性成分杠柳毒苷对DOCA模型大鼠的治疗作用;再通过网络药理学分析和转录组—蛋白组—代谢组的“贯穿组学”研究探讨芪苈强心潜在作用机制,为临床治疗HFpEF提供新的治疗途径和有效药物选择。第一部分芪苈强心胶囊及其有效成分对DOCA盐敏感型HFpEF大鼠药效作用研究目的:探讨芪苈强心胶囊及杠柳毒苷对慢性心力衰竭大鼠心功能、结构性重构及电生理重构的影响,明确芪苈强心治疗HFpEF的药效学基础及可能发挥作用的活性成分。方法:雄性SD大鼠单肾切除并注射醋酸脱氧皮质酮,成模的60只大鼠随机分为4组:模型组、对照组（沙库巴曲缬沙坦20 mg/kg）、芪苈-低组、芪苈-高组（芪苈强心药粉0.25 g/kg,1 g/kg）,每组各15只,另设正常对照组（n=10）。观测血压、N端脑钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-pro BNP）、心脏指数,超声心动图和血流动力学测量心室舒张功能及室壁肥厚程度,Masson染色观测心肌纤维化程度,WGA染色观测心肌细胞横截面积,Western blot检测心肌组织基质金属蛋白酶2（Matrix Metallopeptidase 2,MMP2）、基质金属蛋白酶9（Matrix Metallopeptidase 9,MMP9）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）、核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）、SMAD同源物2（SMAD family member 2,Smad2）,SMAD同源物3（SMAD family member3,Smad3）蛋白表达情况;多因子、流式细胞术检测炎症因子及免疫功能变化;电标测Mapping检测心脏电生理功能。另设45只大鼠,按照上述造模方法分为3组:正常组、模型组、杠柳毒苷组（杠柳毒苷1.5 mg/kg）,同样通过观察血压、心脏指数、超声心动图、血流动力学、病理染色、免疫印迹、多因子、流式细胞术、细胞收缩及离子浓度同步测量方法检测杠柳毒苷对模型大鼠心脏重构和炎症反应的影响。结果:心功能检测显示,与正常组相比,模型组大鼠血压、心脏指数、NT-pro BNP含量明显升高,且出现舒张功能障碍,表现为:E/A比率降低、左室前/后壁（left ventricular anterior/posterior wall,LVAW/LVPW）厚度增高、容舒张时间（Isovolumic relaxation time,IVRT）、舒张时间常数（Tau）延长,舒张末期压力-容积关系（end-diastolic pressure-volume relationship,EDPVR）斜率提升,-d P/dt升高证实了模型HFpEF的舒张功能受损特征,左室顺应性降低;同时,+d P/dt和等容收缩时间（Isovolumic contraction time,LVCT）无改变,射血分数（ejection fraction,EF）≥50%,提示左室收缩功能和射血分数正常。与模型组相比,对照组和芪苈各剂量组可以降低NT-pro-BNP、心脏指数,提高EF、E/A比值（P<0.05）,缩短IVRT、-d P/dt、Tau时间（P<0.05）,降低LVAW、LVPW指数（P<0.05）;对照组血压恢复正常,芪苈各剂量未见降低血压作用。

关键词：芪苈强心胶囊射血分数保留性心衰心脏重构炎症转录组蛋白质组代谢组

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居民全谷物食品消费行为影响因素研究：模型构建和实证检验

居民全谷物食品消费行为影响因素研究：模型构建和实证检验

引用

作者：贾慧敏山西医科大学

学位级别：博士

目的:近年来,许多慢性疾病如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、结直肠癌和肥胖的发病率大幅上升,不仅给居民家庭带来痛苦和经济损失,同时加大了国家在医疗方面的投入压力。为了确定影响慢性疾病的主要因素,学界开展了大量研究。研究表明,慢性疾... 详细信息

目的:近年来,许多慢性疾病如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、结直肠癌和肥胖的发病率大幅上升,不仅给居民家庭带来痛苦和经济损失,同时加大了国家在医疗方面的投入压力。为了确定影响慢性疾病的主要因素,学界开展了大量研究。研究表明,慢性疾病与饮食因素密切相关,其中全谷物摄入不足是最重要的风险因素之一。全谷物为膳食纤维的主要来源,还富含蛋白质、维生素、矿物质和植物化学物质。有关研究表明,增加全谷物摄入可以降低Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病和各种癌症的风险。尽管全谷物食品具有诸多健康作用,但是我国居民的每日全谷物摄入量平均水平远远低于推荐摄入量。影响我国居民全谷物消费量的因素尚不完全清楚,针对这一问题,本论文开展了以下研究。方法:首先,以计划行为理论为例,考察现有社会心理学模型对山西居民全谷物食品消费行为的解释力。基于计划行为理论,加入过去的行为形成扩展计划行为理论模型,对山西省居民(n=1125)开展横断面研究,通过结构方程模型对量表之间的关系进行验证,了解已有社会心理学模型的解释力。其次,依托扎根理论的研究思路与方法,对50名山西居民开展深度访谈,收集原始数据,通过开放性编码、主轴编码及选择性编码,构建我国文化和社会环境下的居民全谷物食品消费行为理论模型。最后,对基于我国文化和社会环境构建的居民全谷物食品消费行为理论模型进行实证检验,对山西居民(n=331)开展横断面研究,使用自编问卷开展问卷调查,内容包括人口学特征、全谷物食品消费行为、营养认知、感官偏好、利他行为、资源和技能、营销推广模式及习惯强度变量的测量,通过结构方程模型对量表之间的关系进行验证,验证理论模型的有效性和可行性,了解基于扎根理论构建的居民全谷物食品消费行为理论模型的的解释力。结果:扩展计划行为理论模型实证结果表明,主观规范、知觉行为控制与全谷物食品消费意愿呈正相关,主观规范为消费意愿最强预测因子(β=0.55,P<0.05),态度对消费意愿没有显著影响。模型解释了44%的消费意愿方差。消费意愿、知觉行为控制、过去的行为与全谷物食品消费行为呈正相关,过去的行为是全谷物食品消费行为最强预测因子(β=0.63,P<0.05)。扩展TPB模型解释了23%的全谷物食品消费行为方差,还有77%的未知因素影响着居民的全谷物食品消费行为。进一步基于扎根理论方法,对深度访谈结果进行分析来确定全谷物食品消费行为的决定因素。基于扎根理论得到的居民全谷物食品消费行为理论模型表明:人口学特征、生命历程、生理特征、饮食文化等背景因素为控制变量,营养认知、感官偏好、利他行为、资源和技能、营销推广模式和习惯强度直接影响居民全谷物食品消费行为。对该理论模型进行实证检验,通过结构方程模型对量表之间的关系进行验证,得到良好的拟合指标,结果表明,营销推广模式和习惯强度与全谷物食品消费行为呈正相关,其中习惯强度是消费行为最强预测因子(β=0.69,P<0.05),营养认知、感官偏好、利他行为、资源和技能对全谷物食品消费行为没有显著的影响。该模型解释了42%的消费行为方差。结论:在进行全谷物食品消费行为影响因素研究的模型构建及实证检验的基础上,为提升居民消费全谷物食品的思想意识和促进居民全谷物食品消费,特提出以下建议:完善全谷物标准、食品标签相关法律法规,确保公平竞争,建立良好全谷物食品营销推广环境;制定营销策略,使全谷物食品得到与精制谷物食品相当的营销活力,营造健康食物环境;产学研深度结合,各学科深入研究,为指导生产提供科学依据;开发口感好的精制谷物替代品、针对特殊人群全谷物产品以及低盐、低糖、低脂的全谷物产品;明确全谷物食品每日推荐摄入量,加强宣传教育,提升大众健康意识,掌握全谷物食品健康知识,增强全谷物食品烹饪技能;学校和父母加强对儿童、青少年的饮食教育,助儿童、青少年建立全谷物食品消费习惯。

关键词：全谷物计划行为理论扎根理论习惯强度营销推广模式

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肾动脉阻力指数及肾灌注半定量评分对重症患者急性肾损伤评估价值的临床与基础研究

肾动脉阻力指数及肾灌注半定量评分对重症患者急性肾损伤评估价值...

引用

作者：支海君河北医科大学

学位级别：博士

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)定义为血清肌酐(serum creati-nine,SCr)水平的快速上升和/或尿量减少。住院患者的 AKI 发病率约10%～15%,重症医学科(intensive care unit,ICU)患者的AKI发病率可高达50%。AKI是一种异质性疾病,常... 详细信息

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)定义为血清肌酐(serum creati-nine,SCr)水平的快速上升和/或尿量减少。住院患者的 AKI 发病率约10%～15%,重症医学科(intensive care unit,ICU)患者的AKI发病率可高达50%。AKI是一种异质性疾病,常作为其他疾病(如心力衰竭、肝功能衰竭、脓毒症等)的并发症出现,AKI可进一步引起电解质酸碱平衡紊乱、容量过负荷、代谢功能障碍以及损害中性粒细胞功能而降低患者抗感染能力,从而导致患者的死亡率增加。因此,AKI早期、快速的诊断和治疗是引起AKI或与AKI相关的各种综合征管理的重要组成部分。目前的国际指南主要以SCr和尿量作为AKI的诊断及分期标准。然而,SCr升高或少尿发生会延迟,在肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)急性下降后的数小时内可能不会出现。此外,AKI的异质性特点也并没有反映在目前的诊断方法中。因此,寻找重症患者(尤其是特定病因患者)肾实质损伤或肾功能受损的早期指标具有很好的临床意义。重症超声无创、轻便、可重复、允许床旁检查,有研究显示肾能量多普勒超声(power Doppler ultrasound,PDU)半定量法、肾灌注彩色多普勒半定量评分(semi-quant-itative renal perfusion,SQP)以及肾动脉阻力指数(renal resistive index,RRI)可帮助评价肾脏灌注及肾功能情况,随着床旁超声在重症患者中的应用越来越广泛而具有良好的应用前景。基于此,本研究采用前瞻性观察性研究方法纳入2018-01至2019-08于沧州市中心医院急诊ICU住院的重症患者178例作为研究对象,分析RRI及肾PDU评分对重症患者AKI严重程度的评估价值,并依据心脏指数(cardiac index,CI)水平和病因进行亚组分析探讨;此外,通过腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)建立脓毒症AKI小鼠模型探索LPS给药后RRI及SQP的时序表现及其与肾脏损伤程度和肾组织一氧化氮(nitric oxide,NO)水平的时间关系。因此,共进行了下列五部分的研究分析。第一部分肾动脉阻力指数及肾能量多普勒半定量评分对重症患者急性肾损伤严重程度的评估价值目的:探讨RRI及肾PDU半定量评分对ICU重症患者AKI严重程度的评估价值。方法:采用前瞻性观察性研究方法,纳入2018-01至2019-08于沧州市中心医院急诊ICU住院的重症患者178例作为研究对象,记录一般资料,包括性别、年龄、体重指数、基础疾病、主要诊断等,入ICU 6小时内进行RRI及肾PDU评分测量,同时通过经胸心脏超声进行CI测定。入ICU24小时内行急性生理学与慢性健康状况(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)-Ⅱ 评分和序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)评分评估,入 ICU 第 5 天通过(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)标准进行肾功能评估。通过行列卡方检验、单因素方差分析或非参数检验比较无AKI、AKI 1期、AKI 2期及AKI 3期各组间一般资料、肾功能指标及肾脏超声指标的差异。通过有序Logistic回归筛选出不同AKI分期的独立危险因素。绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线评估 RRI 及肾 PDU 半定量评分对AKI 3期的预测价值。结果:入组的178例重症患者中,71例患者未发生AKI(71/178,39.9%),31 例发生 AKI 1 期(31/178,17.4%),25 例发生 AKI 2 期(25/178,14.0%),51例发生AKI 3期(51/178,28.7%)。一般资料及肾功能指标中,在不同AKI分期(无AKI、AKI 1期、AKI 2期及AKI 3期)各组间存在统计学差异的指标包括:年龄、是否合并冠心病、动脉乳酸水平、是否应用血管活性药物、是否应用机械通气、APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分、28天死亡率、血钾、SCr、尿量及是否应用连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)(P<0.05)。RRI 在不同 AKI 分期间具有统计学差异(P<0.05),无AKI患者的RRI最低,AKI 3期患者的RRI最高,两组间具有统计学差异(P<0.05),AKI 1期及AKI 2期患者的RRI水平高于无AKI患者而低于AKI 3期患

关键词：急性肾损伤肾动脉阻力指数肾能量多普勒半定量评分肾灌注彩色多普勒半定量评分脓毒症一氧化氮

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基于数据挖掘技术的腰椎后路椎间融合术后感染的危险性因素分析及预测模型的构建

基于数据挖掘技术的腰椎后路椎间融合术后感染的危险性因素分析及...

引用

作者：裴宏磊河北医科大学

学位级别：博士

随着老龄化社会的到来,腰椎退行性疾病(lumbar degenerative disease,LDD)的患病率将持续增加,其中以腰椎滑脱、腰椎间盘突出症及腰椎管狭窄最为常见。对退行性变的脊柱节段进行椎间融合手术,常应用于治疗保守治疗无效的退行性腰椎疾病... 详细信息

随着老龄化社会的到来,腰椎退行性疾病(lumbar degenerative disease,LDD)的患病率将持续增加,其中以腰椎滑脱、腰椎间盘突出症及腰椎管狭窄最为常见。对退行性变的脊柱节段进行椎间融合手术,常应用于治疗保守治疗无效的退行性腰椎疾病,其优势在于可以有效减轻神经压迫症状、稳定脊柱节段并恢复腰椎前凸,矫正畸形。近些年针对腰椎退行性变的脊柱外科手术技术和植入物取得了显著的进步,包括开放性融合手术的改良以及经通道椎间融合技术、椎间孔镜为代表的微创手术技术。在众多的手术治疗方法中,腰椎后路椎间融合(posterior lumbar interbody fusion,PLIF)手术因其入路相对简单,手术相对安全、椎间融合率高、手术效果好,仍被广泛应用于脊柱外科治疗腰椎滑脱和腰椎管狭窄症。然而,与其他手术一样,PLIF的手术效果偶尔会受到术后并发症的影响。其中手术部位感染(surgical site infection,SSI)是一种常见的术后并发症,但在脊柱手术中可能会导致严重后果。术后感染治疗进展缓慢,导致非计划多次手术,住院时间延长,增加患者痛苦,患者治疗满意度降低,并且再入院的风险增加。而再入院率增加导致公共保健费负担的加重是另一个当下值得关注的问题。设计这项回顾性研究,目的是收集大量相关病史资料,利用数据挖掘技术探究腰椎退行性疾病患者行腰椎后路椎间融合术后手术部位感染发生的相关危险因素,建立风险评估预测模型,并初步尝试于实际临床工作验证该模型的临床实用价值,从而为临床上制定PLIF术后发生感染风险的措施提供一定的参考依据。本研究分为三部分,现将各部分内容概述如下。第一部分腰椎后路椎间融合术后感染的危险性因素分析目的:统计分析腰椎后路椎间融合术后发生感染的相关危险因素,为后期制定预测模型提供数据基础,并为制定预防PLIF术后发生感染的措施提供一定的参考依据。方法:回顾性研究2019年6月至2021年6月在北京及河北省部分三级甲等医院脊柱外科住院接受腰椎后路椎间融合术治疗的患者病历资料(患者相关病例数据结果由中卫云医疗数据分析与应用技术研究院经过数据处理分析提供)。使用SPSS Modeler 20进行统计学分析。首先采用聚类划分方法中的K-means算法对数据中大量的未感染的患者进行聚类,K-means聚类算法可以使每一类内的成员相似度达到最大,而类与类之间的相似度最小。聚类之后,每一类按一定的百分比进行随机选取,这样经过预处理后的目标维度后分别用平均±标准差(SD)和计数(百分比)对连续变量和分类变量进行表征。比较SSI和非SSI组的分类数据使用卡方或Fisher的精确检验,并酌情使用Student-t检验或Mann WhitneyU检验连续数据。在单变量分析中,找到在P<0.05的统计水平上被测试为显著的变量,随后将这些变量作为自变量纳入多元Logistic回归模型进行拟合。采用逐步向后消除方法删除不显著的变量,最终得到对是否感染具有显著影响的变量。这里采用Hosmer-Lemeshow(H-L)检验确定最终模型的拟合优度,P>0.05表示可接受的结果;采用Nagelkerke R2进一步量化,该指标在0-1之间越大则说明预测的准确性越高。结果:本研究纳入回顾性统计分析总计8764例患者数据,其中373名患者被诊断为SSI,发病率为4.4%(95%CI,2.2%至6.5%)。K-means聚类之后,非SSI组419例,SSI组373例,由124名男性和249名女性组成,平均年龄为55.9岁(SD,14.6岁)。SSI的发病时间中位时间为术后9天,最早发生在术后第3天,最晚发生在术后第76天。在这些SSI中,268个是浅部感染,105个是深部感染。所有373例SSI患者均常规进行微生物培养,357例(95.7%)培养阳性。在12例深部SSI患者和4例浅表SSI患者中,未分离出任何微生物。单因素分析显示,SSI组与非SSI组在年龄分类变量、BMI、糖尿病、慢性心脏病、肾功能不全、术前停留时间、总住院时长、ASA分级Ⅲ级及以上、手术持续时间、术后引流量、术后抗生素使用时长(天)、红细胞计数,淋巴细胞计数分类变量、空腹血糖、空腹血糖分类变量方面有显着性差异(P<0.05)。两组在性别、吸烟、高血压、脑血管病、肺部疾病、慢性肝病、总蛋白计数及分类变量、白蛋白计数及分类变量、白细胞及中性粒细胞计数及分类变量、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数和分类变量中无显着性差异。结论:本研究中发现PLIF治疗腰椎退行性疾病,SSI发病率为4.4%。体重指数,ASA分级Ⅲ级及以上,慢性心脏病,糖尿病和肾功能不全,手术时间延长六个因素确定与SSI独立相关。第二部分基于数据挖掘技术的腰椎后路椎间融合术后感染风险的预测模型构建目的:在第一部分

关键词：腰椎后路椎间融合术手术部位感染危险因素预测模型数据挖掘

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FCDⅡ型基因表达的生物信息学分析及mTOR-STAT3信号通路在FCD亚型中的表达研究

FCDⅡ型基因表达的生物信息学分析及mTOR-STAT3信号通路在FCD亚型...

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作者：王江娅河北医科大学

学位级别：博士

局灶性脑皮层发育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)是皮质发育畸形(Malformations of cortical development,MCD)中一种常见的病理类型,MCD是难治性癫痫的重要原因,据统计,3岁以下儿童难治性癫痫中80%患儿存在MCD,而在这些患儿中有75... 详细信息

局灶性脑皮层发育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)是皮质发育畸形(Malformations of cortical development,MCD)中一种常见的病理类型,MCD是难治性癫痫的重要原因,据统计,3岁以下儿童难治性癫痫中80%患儿存在MCD,而在这些患儿中有75%以上其术后病理存在FCD。1971年,Taylor等人对10例难治性癫痫患者手术切除的脑组织标本进行病理学检查,发现了异常的皮层结构,并伴有异型神经元和气球样细胞的病理现象,首次提出了“局灶性皮层发育不良”的概念,并描述了FCD的病理组织结构特点。这一概念提出后广泛应用于解剖学、病理学、神经影像学等各个专业。随着对FCD的不断认识,FCD的病理学分类标准不断更新,尤其是2004年Palmini等人提出的分类方法在临床上广泛应用,将FCD分为I型和Ⅱ型。但该分类方法的重复性一直备受争议。2011年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)对FCD进行了重新分类,在Palmini分类的基础上进行了修改,增加了FCDⅡ型的概念。FCDⅢ有4个亚型,FCDⅡa(FCD合并海马硬化),FCDⅡb(FCD合并神经系统肿瘤),FCDⅡc(FCD合并血管畸形)和FCDⅡd(FCD合并脑损伤、炎症、围产期缺氧等早期脑病变)。FCD的发病机制可能与胚胎发育早期神经元的增殖、迁移、分化等过程密切相关。人类大脑皮层形成于胚胎发育时期的第8至24周,在皮层发育中,兴奋性神经元沿着放射状方向从脑室迁移到脑皮层区域;同时,抑制性神经元沿着切线方向从神经节突起迁移到皮层。当神经元到达特定位置后,它们开始发出轴突和树突,这样就形成了神经网络。在这一时间段内任何不利因素,如感染、缺氧、外伤、基因突变等都会影响神经元的正常迁移轨迹和正常神经网络的形成。近十几年来,随着神经影像学、遗传学及高通量测序技术的不断发展及普及,FCD各亚型发病机制及致痫机制的研究越来越多。尤其是自2011年FCD新的分类标准提出以后,有关FCD型的发病机制学者们提出了很多假说,包括递质受体假说、GABA受体假说、GABA突触活动起搏器假说、mTOR通路过度激活假说、体细胞突变假说及病毒感染等。但具体的发病机制尚不明确,尤其是FCDⅡ型的发病机制,有关FCDⅡ型这一亚型发生机制的研究成为目前研究的热点。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路在MCD疾病发生中的关键作用逐渐被认识,尤其是其抑制剂被批准用于结节性硬化(Tuberous Sclerosis,TSC)治疗之后。由于TSC与FCD在组织病理学、临床表现等方面高度的相似性,mTOR信号通路在FCD方面的研究也越来越多。信号转导和转录激活因子3(Signal sensor and activators of transcription 3,STAT3)是一种具有转录活性的DNA结合蛋白,可通过不同的信号通路参与生物体内细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学现象。STAT3也是mTOR通路中一个重要的下游分子。mTOR-STAT3信号通路可介导胶质细胞增生、细胞凋亡、干细胞增殖分化、自噬等过程。近些年,有研究发现STAT3与癫痫的发生关系密切,尤其是与海马神经元凋亡有关。mTOR-STAT3信号通路是否参与FCD的发病机制尚不明确,本研究拟从mTOR-STAT3信号通路探讨FCD各亚型的发病机制。STAT3与癫痫的发生有关,尤其是胶质细胞增生过程。mTOR-STAT3信号通路是否参与FCD的发生,尤其是在FCDⅡ型中的研究,尚未见报道。本研究拟从mTOR-STAT3信号通路探讨FCD各亚型的发病机制。对于FCDⅢ型,由于FCDⅢa型在手术中可以明确区分硬化的海马和周边的FCD,FCDⅢb型、Ⅲc型、Ⅲd型因原发病变肿瘤、血管病及早期脑改变与FCD界限不清,很难区分,故本研究组以FCDⅡa型为代表以研究FCDⅢ型的发病机制。精准医学的发展,使得从遗传学角度寻找FCD的候选致病基因成为当前临床研究的热点与焦点,目前报道的癫痫相关致病基因研究主要从MCD着手,至今已发现100余种与MCD相关的基因突变,但由于MCD疾病复杂且病例数量有限,FCD候选基因研究成果不多。目前,仅TSC有明确的基因突变,其他类型的MCD尚未找到确切的突变基因。因此,深入探索FCD相关的致病基因,有助于FCD发病机制及癫痫发生机制的研究。FCDⅡ型是难治性癫痫患者治疗性切除脑组织中常见的病理类型。病灶多见于颞外区域,特别是在额叶。影像学上一般表现为皮质增厚、脑沟脑回发育异常、灰白质界限不清等,尽管约60%的患儿经手术治疗后能获得良好的控制,但仍有40%的

关键词：难治性癫痫局灶性皮层发育不良生物信息学分析哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导和转录激活因子3

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经皮左心耳封堵联合射频消融对持续房颤患者心脏机械及内分泌功能的影响

经皮左心耳封堵联合射频消融对持续房颤患者心脏机械及内分泌功能...

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作者：杨婧河北医科大学

学位级别：博士

心房颤动是临床最常见的心律失常,普通人群中房颤发病率为0.5～1.3%,随着年龄增长,发病率逐渐升高。房颤患者具有潜在的血栓栓塞风险。其中脑卒中为房颤最常见和危害最大的并发症。因此,预防脑卒中是非瓣膜性心房颤动患者管理的核心部... 详细信息

心房颤动是临床最常见的心律失常,普通人群中房颤发病率为0.5～1.3%,随着年龄增长,发病率逐渐升高。房颤患者具有潜在的血栓栓塞风险。其中脑卒中为房颤最常见和危害最大的并发症。因此,预防脑卒中是非瓣膜性心房颤动患者管理的核心部分。维生素K拮抗剂华法林可有效降低60%的中风风险。与华法林疗法相比,新型口服抗凝剂(NOAC)已被证明能进一步降低中风、颅内出血和死亡率。然而,在实际的临床工作中,华法林由于治疗窗窄,需要频繁监测凝血,患者依从性差,严重限制其应用。新型抗凝药物的疗效不亚于华法林,但是他们存在价格昂贵并且增加出血事件等相关风险,且缺少稳定有效的拮抗剂,导致其应用往往并不理想。近年来随着导管消融技术的不断发展,药物难治性房颤越来越多地采用导管消融治疗,多项随机研究显示导管消融的节律控制明显优于抗心律失常药物治疗,在欧洲和美国房颤指南中对导管消融术在房颤治疗中的推荐级别不断提高。然而,导管消融存在一定的复发率,在长期的随访中,房颤的复发率较高,尤其是持续性房颤患者,需要持续的抗凝治疗以预防卒中的发生。此外,射频消融术尚未能作为卒中预防的有效手段,因此,即使消融成功恢复窦性心律,临床实践指南仍推荐脑卒中高危的房颤患者应继续长期口服抗凝剂治疗。这些未能满足的临床需求促进了新治疗方法的诞生,经皮左心耳封堵术(LAAC)应运而生,并且已成为不能耐受口服抗凝剂的非瓣膜性心房颤动患者卒中预防的一种替代治疗策略。多项研究证实,LAAC预防血栓栓塞事件具有良好的有效性及安全性。LAAC可以作为一个独立的手术进行,也可以与导管消融联合进行(一站式手术),从而在一个过程中实现窦性心律的控制及卒中的预防,并减少病人多次手术的痛苦与风险。目前,我国2019年左心耳封堵专家共识建议:对于具有高危脑卒中风险(CHA2DS2-VASc评分≥2分),不能耐受或不依从长期抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者,如果有症状,同时具备射频消融和LAAC适应证,有条件的中心可以施行一站式治疗。随着国内外对左心耳封堵术的认可,它在预防房颤心源性卒中方面迅速发展,但仍然有许多问题值得我们去深入探究。目前,关于左心耳在正常人体生理学中的作用被提出,经皮左心耳封堵是否会通过损害左心耳(LAA)的正常生理功能而对人体产生不利影响,目前医学界尚不清楚。LAA是妊娠早期形成的左心房的管状胚胎残余物,然而,越来越多的证据表明,它是一个功能性器官,通过其收缩特性在心脏血流动力学中发挥重要作用。研究显示,左心耳的收缩功能及顺应性比左房更强大及重要,并通过调节左房的压力及功能在心脏的机械功能产生影响。同样,导管消融本身也可以通过恢复窦性心律和医源性心肌损伤来影响左房功能。因此,我们推测一站式治疗可能在心脏血流动力学中发挥重要作用,并影响左房的功能。其次,左心耳具有内分泌功能,目前关于LAA在神经激素调节中的作用的所知有限。研究显示,在生理条件下,LAA过释放心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP),在调节血管内容量和血管张力中起着核心作用。到目前为止,持续房颤的射频消融已被证实能明显改善心脏的内分泌功能。然而,经皮左心耳封堵联合射频消融对持续房颤患者心脏内分泌的功能目前尚不清楚。在射频消融的基础上加行左心耳封堵是否会影响心脏内分泌功能的改善尚待进一步的研究。最后,LAA可能是肺静脉外诱发房颤的潜在靶点,环肺静脉隔离(PVI)联合LAA的经验性电隔离减少了持续房颤患者消融治疗后房性心律失常的复发率。已有研究证明心外膜左心耳结扎对持续房颤患者消融成功率的积极影响。因此有些学者认为,封堵器对左心耳有压迫作用,可能阻滞心耳内电位的传出,然而目前LAAC是否可以减少LAA电活动以改善晚期房颤的消融结果并不清楚,除此之外,器械植入的机械刺激是否会对房性心律失常的复发产生不良的影响尚需进一步的研究。基于上述问题,我们设计了这项研究,由于持续房颤患者其导管消融术后复发率较高,是临床中治疗的难点,因此我们主要关注持续房颤患者。研究主要分为三部分。第一部分探讨一站式术后对左房功能的影响。鉴于LAA的收缩特性,可能会通过影响左房压力进而影响左房的功能,进一步探讨在CA的基础上额外的LAAC对左房功能的影响,这可能为LAAC的最佳治疗策略的选择提供更多的见解。第二部分探讨一站式术后对BNP分泌的影响,在临床工作中,BNP被广泛用于心力衰竭的诊断及指导治疗。在房颤的情况下,除了心室之外,左心房尤其是左心耳是产生BNP的重要来源。因此,我们选择BNP作为心脏内分泌功能的指标,鉴于LAA的内分泌功能,进一步探讨在CA的基础上,额外的LAAC是否会影响BNP的分泌进而影响心脏的内分泌功能。第三部分通过对接受一站式及CA两种术式的持续房颤患者进行1年随访观察,比较两种术式房颤复发率的差异,以明确在CA的基础上,额外的LAAC是否会

关键词：心房颤动左心耳封堵射频消融术左房功能 BNP 房颤复发

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人脐带间充质干细胞来源外泌体改善卵巢功能的效果评价及机制探究

人脐带间充质干细胞来源外泌体改善卵巢功能的效果评价及机制探究

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作者：李仲康河北医科大学

学位级别：博士

卵巢是女性的主性器官,负责调控女性的生殖功能和生理健康。卵巢功能减退的主要病因包括:生理性,如卵巢功能自然衰老;病理性,如早发性卵巢功能不全、卵巢早衰等。卵巢功能对维持女性的各项生理活动至关重要,其功能的衰退,将导致女性出... 详细信息

卵巢是女性的主性器官,负责调控女性的生殖功能和生理健康。卵巢功能减退的主要病因包括:生理性,如卵巢功能自然衰老;病理性,如早发性卵巢功能不全、卵巢早衰等。卵巢功能对维持女性的各项生理活动至关重要,其功能的衰退,将导致女性出现围绝经期症状,身体多器官脏器将受到波及,如出现泌尿生殖道症状、骨密度降低导致的骨质疏松、心血管疾病等。但目前临床暂无根本性恢复卵巢功能的治疗方法。卵巢功能减退的病理生理学特点为:卵巢颗粒细胞凋亡水平上调和增殖水平降低,导致卵泡闭锁和失能。因此,调控卵巢颗粒细胞的增殖和凋亡水平是改善卵巢功能的重要治疗机制。间充质干细胞及其来源的外泌体介导的各类治疗方法是目前再生医学领域研究的热点,多项研究已证实其在多种疾病治疗中的有效性。本研究旨在评价人脐带间充质干细胞来源的外泌体对卵巢功能减退的改善和治疗作用,并深入探讨其内在的分子机制。第一部分人脐带间充质干细胞鉴定及其来源外泌体的分离与鉴定目的:完成对人脐带间充质干细胞（human umbilical cord mesenchymal stem cell,hUCMSCs）的鉴定;并提取hUCMSC来源的外泌体（hUCMSC derived exosomes,hUCMSC-Exos）,进一步完成对hUCMSC-Exos的鉴定,确保hUCMSC-Exos提取成功并可用于后续细胞和动物实验。方法:***购自山东齐鲁细胞治疗工程技术有限公司。对hUCMSCs进行鉴定:使用倒置相差显微镜观察细胞形态;采用流式细胞学技术检测hUCMSCs表面标志物,包括阳性标志物CD73、CD105、CD44、CD90和阴性标志物CD34、CD45、HLA-DR;使用条件培养基诱导hUCMSCs成脂、成骨定向分化,并采用油红O和茜素红染色验证其定向分化结果。2.使用超速离心法提取hUCMSC-Exos,并对其进行鉴定:利用透射式电子显微镜观察其形状和结构;使用纳米颗粒跟踪分析技术检测其直径范围和颗粒浓度;使用流式细胞技术检测其表面标志物,包括CD9、CD63、CD81。结果:***细胞均匀贴壁生长,形态规整,呈长梭形,与典型的成纤维细胞形态学特征类似。间充质干细胞分子标志物CD73、CD105、CD44及CD90的阳性率分别为98.8%、98.1%、99.9%、99.9%,间充质干细胞阴性标志物CD34、CD45、HLA-DR表达率分别为0.4%、0.7%、0.2%。经过成脂成骨诱导培养基培养后,hUCMSCs成脂成骨定向分化成功,证实其具备多向分化能力。2.采用超速离心法分离获得hUCMSC-Exos,在透射电子显微镜下观察到外泌体为圆形或一侧凹陷或茶托样的含双层膜的微小囊泡,直径约30-100nm。纳米流式检测仪检测发现hUCMSC-Exos的平均直径为68.15nm,浓度为8.69×1010particles/ml。流式细胞技术检测结果显示,hUCMSC-Exos特异性表达外泌体标志蛋白:CD9、CD63、和CD81。结论:1.本阶段研究完成了hUCMSCs的形态学、表面标志物和多向分化能力的鉴定,鉴定结果符合标准。2.本阶段研究成功提取了hUCMSC-Exos,并使用透射电子显微镜、粒径分析和流式细胞技术对其进行了形态学、颗粒直径和外泌体标志蛋白的鉴定。3.本阶段研究建立了完整的hUCMSCs培养和鉴定的流程,成功提取出符合各项标准的hUCMSC-Exos,为后续实验研究奠定了基础。第二部分人脐带间充质干细胞来源的外泌体调控Hippo通路促进颗粒细胞增殖改善POI卵巢功能的研究目的:使用hUCMSC-Exos治疗早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）小鼠模型和体外颗粒细胞模型,验证其能否改善POI卵巢功能并探究内在治疗机制。方法:1.将36只8周雌性C57BL/6小鼠分为3组,在完成腹腔注射环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）造模后,给予hUCMSC-Exos治疗。治疗结束后每组处死6只小鼠,取卵巢组织和血清。HE染色检测卵巢大体形态和卵泡数量变化;ELISA检测激素水平变化;称量小鼠体重变化;免疫组织学染色检测增殖相关分子;Western Blot实验检测增殖相关分子和Hippo通路主要分子的表达水平。每组剩余6只小鼠进行合笼生殖实验,检测小鼠生育能力恢复情况。2.分离提取并鉴定小鼠卵巢颗粒细胞。使用CTX干预颗粒细胞构建体外细胞模型后,给予hUCMSC-Exos共孵育治疗。Ed U、CCK-8实验检测细胞增殖水平,Western Blot实验检测增殖相关分子水平表达水平。为了验证Hippo通路在此治疗中的重要作用,在hUCMSC-Exos与体外细胞模型共孵育时,加入Hippo通路关键分子Yes

关键词：脐带间充质干细胞外泌体早发性卵巢功能不全生理性卵巢衰老 microRNA

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MicroRNA-199-5p在人内皮细胞凋亡中的作用及丹参素干预作用的分子机制

MicroRNA-199-5p在人内皮细胞凋亡中的作用及丹参素干预作用的分...

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作者：崔晓磊河北医科大学

学位级别：博士

目的:最新流行病学调查数据显示,我国心血管疾病的发病率趋势呈不断增高且年轻化,在这样严峻的高发病率、高死亡率的流行背景下,血管动脉粥样硬化（Arteriosclerosis,AS）是所有心血管疾病发病的病理学基础,发挥着核心作用。在AS的众多... 详细信息

目的:最新流行病学调查数据显示,我国心血管疾病的发病率趋势呈不断增高且年轻化,在这样严峻的高发病率、高死亡率的流行背景下,血管动脉粥样硬化（Arteriosclerosis,AS）是所有心血管疾病发病的病理学基础,发挥着核心作用。在AS的众多发病机制研究中,内皮细胞凋亡引发的血管损伤被认为是该疾病发展的早期关键步骤,并且几乎在任何动脉粥样硬化斑块中都可以发现凋亡的阳性内皮细胞,内皮细胞凋亡可能促进了粥样硬化斑块的形成,不利于斑块的稳定,导致斑块破裂所引发的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）的发生。目前对于引发和促进血管内皮细胞凋亡的机制研究仍显不足,有待进一步探讨。微小RNA（MicroRNA,miRNA）是一种短链的非编码RNA,可通过RNA干扰（RNAi）作用影响靶基因的表达。MicroRNA-199-5p（miR-199-5p）是目前研究最广泛的致癌性miRNA之一,通常在许多类型的细胞和组织中高水平表达。近年研究表明,miR-199-5p表达变化在多种疾病,在肿瘤、糖尿病、心血管等相关疾病中发挥了重要作用,参与细胞增殖和凋亡、炎症反应、血管新生内膜的形成等病理生理过程,但其在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的动脉内皮细胞凋亡中的作用研究在国内外少有报道。植物丹参具有活血化瘀、镇静安神等功效,其主要药物活性成分丹参素具有保护心脏健康、抑制血栓形成、抗炎及保护血管等作用。但丹参素是否参与调节内皮细胞功能和对于内皮细胞凋亡方面的研究目前未见有研究报道。本研究采用ox-LDL诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）建立凋亡模型和高脂饮食ApoE-/-小鼠建立AS模型,研究对脂代谢紊乱诱导的内皮细胞凋亡的发病机制,并进行丹参素的干预研究。方法:本实验分三部分***-199-5p在ox-LDL诱导的人内皮细胞凋亡中的作用及机制研究。（1）建立细胞模型:50μg/m L和100μg/m L的ox-LDL刺激HUVECs细胞12 h、24 h、36 h、48 h后收集细胞,流式细胞术分析各组细胞凋亡率的变化,证实细胞凋亡模型成功建立。（2）检测转染miR-199-5p mimics后对各组细胞凋亡率的影响:实验分为4组:（1）阴性对照组:仅含10%胎牛血清的DMEM培养基;（2）模型组:对照组+ox-LDL（50μg/m L）;（3）miR-NC+ox-LDL组:转染miR-NC+ox-LDL处理;（4）转染miR-199-5p:转染miR-199-5p mimics+ox-LDL处理。收集各组细胞处理样本,分析细胞凋亡率,线粒体染色检测细胞线粒体形态变化,Western blot检测miR-199-5p可能靶基因A激酶锚定蛋白1（A-kinase anchoring protein 1,AKAP1）的蛋白表达和线粒体分裂蛋白（p-Drp1/Drp1）、凋亡相关信号通路蛋白（JNK、ERK1/2）磷酸化的表达,Real time-quanlititive PCR（RT-q PCR）方法检测各组细胞miR-199-5p和AKAP1 m RNA的表达变化。双荧光免疫染色共定位分析AKAP1与p-Drp1的表达。（3）荧光素酶报告基因验证miR-199-5p与靶基因AKAP1的相互作用。细胞随机分为:p GL3组、p GL3/AKAP1-UTR组、p GL3/AKAP1-UTR+miR-NC组和p GL3/AKAP1-UTR+miRNA-mimics组以及相应结合位点的突变,检测荧光素酶的活性,确定miR-199-5p和AKAP1之间的靶向关系。2.丹参素对miR-199-5p及靶基因表达的影响。将培养的HUVECs分为3组:（1）阴性对照组:仅含10%胎牛血清的DMEM培养基。（2）模型组:对照组+终浓度为50μg/m L ox-LDL。（3）丹参素组:丹参素10μmol/L+模型组。24 h后流式检测细胞凋亡率。q PCR检测各组细胞中miR-199-5p和AKAP1m RNA的表达,Western blot分析各组细胞中蛋白的表达。3.丹参素对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化形成的影响。4-6周龄雄性WT C57BL/6J小鼠11只（正常对照组）与相同遗传学背景ApoE-/-小鼠22只（二甲基亚砜干预11只和丹参素干预11只,高脂喂养合并灌胃给药12周构建动脉粥样硬化模型）分为3组。HE染色观察血管形态,免疫组织化学染色观察组织细胞凋亡蛋白表达变化,q PCR检测各组动脉组织中miR-199-5p和AKAP1 m RNA的表达变化。结果:1.本实验确定以50μg/ml ox-LDL刺激人脐静脉内皮细胞HUVECs 24h作为凋亡模型进行实验,结果显示:（1）与对照组比较,在模型组中ox

关键词：动脉粥样硬化人脐静脉内皮细胞 miR-199-5p 细胞凋亡氧化低密度脂蛋白线粒体分裂丹参素 A激酶锚定蛋白1

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KLF5在生物钟基因表达和血管重构中的作用及相关机制

KLF5在生物钟基因表达和血管重构中的作用及相关机制

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作者：冯丹丹河北医科大学

学位级别：博士

心血管疾病,又称为循环系统疾病,是目前全球致残致死的主要原因之一。心血管疾病可分为心脏疾病及周围血管疾病两部分。常见的血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、主动脉瘤、糖尿病血管病变等。研究表明,高盐和高脂饮食、过度劳累、作... 详细信息

心血管疾病,又称为循环系统疾病,是目前全球致残致死的主要原因之一。心血管疾病可分为心脏疾病及周围血管疾病两部分。常见的血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、主动脉瘤、糖尿病血管病变等。研究表明,高盐和高脂饮食、过度劳累、作息紊乱、吸烟及过度饮酒等都是引发心血管疾病的危险因素。虽然各种心血管疾病的发病机制不尽相同,但血管重塑是动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、动脉瘤、高血压等多种心血管疾病的共同病理学基础。因此,深入探讨血管重塑的发病机制,寻找更为有效的治疗靶点,已成为心血管疾病防治亟待解决的问题。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）作为血管壁的主要细胞成分通过舒缩调节血管张力和血压。在正常成人动脉血管中,VSMC以分化型,即收缩型为主,其主要功能是维持血管的弹性和血压。在血管损伤或受到各种内外环境因素刺激时,VSMC会从分化和收缩状态转化为合成型,即去分化型,从而获得增殖、迁移和大量合成细胞外基质的等能力,引起血管内膜增生和血管重塑。VSMC的表型转换则被认为是血管重塑的先决条件。生物钟基因（biological clock gene）及其编码的蛋白质组成的转录-翻译反馈环路是生物钟产生的分子基础。生物钟基因表达异常及所引起的昼夜节律紊乱与多种疾病,如肥胖、2型糖尿病、胃肠道功能失调、心血管疾病甚至癌症的发生发展密切相关。经转录组学分析显示,在小鼠体内含心脏在内的12个组织器官所有编码蛋白质的基因中,有43%的基因在转录水平呈现昼夜节律。生物钟系统由核心生物钟基因和钟控基因组成。核心生物钟基因主要包括CLOCK、BMAL1（又称为ARNTL）、CRY1/2、PER1/2等。钟控基因主要由DBP、TEF、HLF及BHLHE40（又称Stra13或DEC1）等组成。近年研究发现,人或动物生物钟基因的表达异常可增加高血压、动脉瘤、血管钙化及术后再狭窄等血管疾病的风险。例如,小鼠颈动脉结扎诱导的内膜增生模型中,BMAL1蛋白的表达明显上调。在高糖诱导的VSMC的钙化/衰老过程中,BHLHE40的表达显着降低。转录因子KLF5在VSMC表型转化和血管重塑中发挥重要作用。在对血管重塑的应答中,KLF5在VSMC中的表达被上调。KLF5通过激活细胞周期调节蛋白cyclin D1和cyclin B1以及生长因子及其受体PDGF、IGF、EGF、VEGF和VEGFR表达,促进VSMC表型转化和异常增殖。综上所述,KLF5和生物钟基因BMAL1均参与血管重塑的发生和发展过程,VSMC表型转化和异常增殖是血管重塑的细胞病理学基础,但目前尚不清楚KLF5和BMAL1在VSMC表型调制和血管重塑中如何进行交谈（crosstalk）和相互联系。本研究以高血压和腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysms,AAA）患者的血管和小鼠血管重塑模型为研究对象,通过应用分子生物学和细胞生物学等技术,探索KLF5对BMAL1表达的调节机制,研究BMAL1和BHLHE40在血管重塑相关疾病发生发展中的作用及机制。第一部分BMAL1上调介导KLF5对血管重塑的诱导作用目的:探讨KLF5对BMAL1表达的调节及其在血管重塑中的作用。方法: 1免疫组化和免疫双荧光染色检测人AAA和高血压血管中KLF5和BMAL1的表达。 2构建Ang II诱导的小鼠AAA和高血压模型,HE和EVG染色证实AAA造模成功,Tail-cuff法检测小鼠血压证实高血压模型成功。Western blotting和免疫双荧光染色检测小鼠AAA和高血压血管组织中KLF5和BMAL1的表达。构建颈动脉结扎诱导的内膜增生模型,HE染色证实模型成功,免疫组化和免疫双荧光染色检测结扎颈动脉中KLF5和BMAL1的表达。 3高通量测序联合Western blotting和q RT-PCR验证Klf5WT小鼠和smc Klf5-/-小鼠主动脉中BMAL1及其下游蛋白的表达。 4 Western blotting和免疫双荧光染色检测Ang II诱导的小鼠AAA和高血压小鼠血管组织中KLF5和BMAL1及其下游蛋白的表达。Western blotting检测小鼠颈动脉新生内膜中KLF5和BMAL1及其下游蛋白的表达 5双荧光素酶报告基因试验检测KLF5对BMAL1启动子的调节。 6在VSMC中过表达、敲低KLF5和/或给予Ang II处理后,Western blotting检测KLF5和BMAL1的表达。结果: 1 KLF5和BMAL1的表达在人和小鼠血管重塑过程中被上调免疫组化与免疫荧光染色检测结果显示,与对照血管组织相比,KLF5和BMAL1在AAA和高血压患者血管组织中的表达显著增高。另外,我们也检测

关键词：血管重塑 VSMC增殖 KLF5 BMAL1 BHLHE40

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