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介入栓塞后尼莫地平动脉内灌注治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛患者的临床研究

中国临床药理学杂志 2024年第3期40卷 325-329页

作者：钱金明张潜岳培东安徽医科大学附属宿州医院安徽省宿州市立医院神经外科

目的观察介入栓塞术后尼莫地平动脉内灌注治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后症状性脑血管痉挛（SCVS）的效果，并探讨其对血管内皮功能的影响。方法将aSAH后SCVS患者按队列法分为试验组和对照组。2组均在对症支持治疗的基础上开... 详细信息

目的观察介入栓塞术后尼莫地平动脉内灌注治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后症状性脑血管痉挛（SCVS）的效果，并探讨其对血管内皮功能的影响。方法将aSAH后SCVS患者按队列法分为试验组和对照组。2组均在对症支持治疗的基础上开展介入栓塞术，术后给予稀释血液、扩容和升压等常规3 H治疗，试验组另加用尼莫地平动脉内灌注，用电子泵经股动脉血管鞘以0.2 mg·min-1注射20%尼莫地平，每次2 mg,每天1次，用药7 d后拔除血管鞘改为尼莫地平片口服，每次60～120 mg,每日2次于餐后服用。2组疗程均为14 d。比较2组患者的脑血管血流速度、实验室指标、术后并发症和预后情况。结果试验组41例和对照组38例。试验组和对照组治疗2周时大脑前动脉（ACA）平均血流速度分别为（84.32±5.27）和（93.46±5.61）cm·s-1,大脑中动脉（MCA）平均血流速度分别为（86.05±5.94）和（95.23±6.37）cm·s-1,大脑后动脉（PCA）平均血流速度分别为（59.41±4.82）和（71.56±5.39）cm·s-1,在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）;试验组和对照组治疗2周时血清内皮素-1（ET-1）分别为（76.32±10.58）和（94.16±10.98）pg·mL-1,血管内皮细胞生长因子（VEGF）分别为（127.45±14.83）和（164.85±15.62）ng·mL-1,可溶性Fms酪氨酸激酶1（sFlt-1）分别为（103.67±15.34）和（114.98±16.43）ng·L-1,血浆可溶性细胞间黏附分子-1（sCAM-1）分别为（234.81±62.79）和（285.36±90.24）ng·mL-1,缺氧诱导因子2α（HIF-2α）分别为（98.74±7.56）和（102.49±8.35）pg·mL-1,血清一氧化氮（NO）分别为（43.16±4.91）和（39.72±5.37）mmol·L-1,在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组术后迟发性脑血管痉挛（DCVS）和脑积水发生率分别为4.88%和9.76%,均显著低于对照组的21.05%和28.95%,在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）;试验组术后3个月时格拉斯哥预后量表（GOS）评分5分患者占比为78.05%,显著高于对照组的55.26%,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。结论介入栓塞术后尼莫地平动脉内灌注治疗aSAH后SCVS有利于减轻患者的炎症反应并改善血管内皮功能，降低脑血管血流速度，对减轻脑组织损伤和改善患者预后具有积极作用。

关键词：尼莫地平颅内动脉瘤蛛网膜下腔出血脑血管痉挛介入栓塞术动脉内灌注

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Notch1/Hes1信号通路在调控低分化胃腺癌细胞钙离子和侵袭能力中的作用

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临床与实验病理学杂志 2021年第2期37卷 133-138页

作者：张竞文黄菱燕秦憬吕怀盛景丽宁夏医科大学基础医学院/国家卫生健康委员会代谢性心血管疾病研究重点实验室银川750004 宁夏医科大学总医院病理科银川750004

目的探讨Notch1/Hes1信号通路对胃癌细胞钙离子水平的影响及其与侵袭的关系。方法采用免疫组化法检测32例原发性低分化胃腺癌组织及32例癌旁正常组织中Notch1、Hes1、Calpain-1和E-cadherin蛋白的表达。将MGC-803细胞分为对照组、Lipofe... 详细信息

目的探讨Notch1/Hes1信号通路对胃癌细胞钙离子水平的影响及其与侵袭的关系。方法采用免疫组化法检测32例原发性低分化胃腺癌组织及32例癌旁正常组织中Notch1、Hes1、Calpain-1和E-cadherin蛋白的表达。将MGC-803细胞分为对照组、Lipofectamine 2000组、Notch1 siRNA组和Hes1 siRNA组,采用Transwell法对比分析Notch1和Hes1基因沉默MGC-803细胞侵袭能力。应用Flou-4实验检测细胞钙离子水平。运用Western blot法检测Notch1、Hes1、Calpain-1和E-cadherin蛋白的表达。结果 32例低分化胃腺癌组织中Notch1、Hes1、Calpain-1表达(93.75%、96.88%、96.88%)明显高于癌旁正常组织(21.88%、18.75%、25.0%)(P<0.05),E-cadherin表达(25.0%)明显低于癌旁正常组织(93.75%,P<0.05)。MGC-803细胞Transwell和Flou-4实验可见,Notch1 siRNA组和Hes1 siRNA组癌细胞的迁移量明显低于对照组(P<0.05),癌细胞钙离子水平也明显低于对照组(P<0.05)。Western blot检测显示,Notch1 siRNA组和Hes1 siRNA组癌细胞Calpain-1和vimentin的相对含量低于对照组(P<0.05),而E-cadherin相对含量高于对照组(P<0.05)。结论低分化胃腺癌细胞侵袭能力与Notch1/Hes1蛋白及细胞钙离子有关,Notch1/Hes1信号通路参与Calpain-1相关的细胞钙离子调控。

关键词：胃肿瘤 Notch1 Hes1 钙离子 Calpain-1 侵袭

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异功散通过调控脑水液代谢改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆能力

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南方医科大学学报 2024年第10期44卷 2015-2023页

作者：曾静花雷阳勇张小梅魏江平李利生中药新药创制川渝共建重点实验室国家中医药管理局中药化学三级实验室重庆市中药研究院重庆400065 遵义医科大学基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室贵州遵义563000 遵义医科大学贵州省基础药理重点实验室//药学院药理学教研室贵州遵义563000

目的观察异功散对APP/PS1小鼠学习记忆能力的影响,并从调控脑水液代谢系统探讨异功散抗痴呆的作用机制。方法将3月龄雄性APP/PS1转基因小鼠及同龄同背景野生型C57BL/6小鼠随机分为4组(8只/组):对照组、模型组、多奈哌齐(1.67 mg/kg)组... 详细信息

目的观察异功散对APP/PS1小鼠学习记忆能力的影响,并从调控脑水液代谢系统探讨异功散抗痴呆的作用机制。方法将3月龄雄性APP/PS1转基因小鼠及同龄同背景野生型C57BL/6小鼠随机分为4组(8只/组):对照组、模型组、多奈哌齐(1.67 mg/kg)组、异功散(7.5 g/kg)组。灌胃给予各组对应药物1次/d,1月后采用Morris水迷宫实验考察小鼠的学习记忆能力;HE染色观察海马皮层组织病理形态学变化;免疫组化染色、硫磺素S染色观察脑内淀粉样蛋白斑块数量变化;ELISA法检测脑组织和血清Aβ_(1-40)和Aβ_(1-42)含量;伊文思蓝法检测血脑屏障(BBB)通透性变化;免疫荧光共定位考察AQP4在星型胶质细胞上极化情况;Western blotting观察血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)、闭锁连接蛋白1(ZO-1)、闭合蛋白(Occludin)、β-淀粉样前体蛋白(APP)、β-分泌酶(BACE1)、胰岛素降解酶(IDE)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、水通道蛋白4(AQP4)蛋白表达情况。结果与对照组比较,APP/PS1小鼠第5天的逃避潜伏期显著延长(P<0.001),平台象限停留时间降低(P<0.05);海马和皮层神经细胞变性或坏死细胞数量增加且病理评分升高(P<0.001);Aβ阳性斑块明显升高以及硫磺素S荧光强度明显增强(P<0.05);脑组织和血清Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)含量升高(P<0.05);BBB通透性增加(P<0.01),RAGE蛋白表达上调(P<0.01)而VE-cadherin、LRP1、ZO-1、Occludin、AQP4蛋白表达下调(P<0.05),且AQP4在GFAP阳性细胞上表达的数量减少(P<0.05)。与模型组比较,异功散组小鼠第5天的逃避潜伏期缩短(P<0.001),平台象限停留时间增加(P<0.05)且平均游泳速度加快(P>0.05);海马和皮层神经细胞变性或坏死细胞数量减少且病理评分降低(P<0.01);Aβ阳性斑块减少以及硫磺素S荧光强度减弱(P<0.05);脑组织和血清Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)含量降低(P<0.05);维持了BBB通透性(P<0.01),RAGE蛋白表达下调(P<0.05),而VE-cadherin、LRP1、ZO-1、Occludin、AQP4蛋白表达上调(P<0.05),且AQP4在GFAP阳性细胞上表达的数量明显增加(P<0.01)。结论异功散能够通过改善APP/PS1小鼠脑内神经细胞损伤、Aβ病变,调控脑水液代谢系统相关蛋白表达而改善学习记忆变化。

关键词：异功散痴呆症脑水液代谢系统 APP/PS1小鼠 AQP4

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基于网络药理学方法结合蛋白质组学，探究红景天苷治疗糖尿病视网膜病变的机理

基于网络药理学方法结合蛋白质组学，探究红景天苷治疗糖尿病视网...

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作者：付聪锦州医科大学

学位级别：硕士

目的利用网络药理学方法和蛋白质组学分析的方法探讨中药单体红景天苷对糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠视网膜损伤的保护作用及机制,为临床防治糖尿病视网膜病变提供新的治疗策略。方法选取SPF级(Sprague Dawley)SD大鼠,采用单剂量... 详细信息

目的利用网络药理学方法和蛋白质组学分析的方法探讨中药单体红景天苷对糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠视网膜损伤的保护作用及机制,为临床防治糖尿病视网膜病变提供新的治疗策略。方法选取SPF级(Sprague Dawley)SD大鼠,采用单剂量注射链脲佐菌素建立Ⅰ型DM模型。采用生理盐水作为溶剂配置红景天苷溶液,使用灌胃法给予红景天苷处理糖尿病SD大鼠作为红景天苷治疗组,使用同等剂量的生理盐水灌胃处理糖尿病组SD大鼠,正常大鼠给予等量生理盐水为对照组。3个月后,对大鼠体重、血糖进行评估,使用光学相干断层扫描(Optical coherence tomography)和视网膜电图(Electroretinography)评估大鼠眼底、视网膜及功能。使用TCMSP、Genecard和Swiss Target Prediction数据库进行中药单体红景天苷作用靶点的查询和筛选并使用Uniport数据库进行人类基因的鉴定。使用Genecard和OMIM数据库收集糖尿病视网膜病变相关致病基因靶点,利用在线绘制韦恩图网站获得红景天苷与糖尿病视网膜病变共同靶点。STRING数据库建立蛋白质-蛋白质相互作用网络,并使用Cytoscape软件进行图像优化。使用R 4.1.0对基因进行基因本体论(GO)功能分析、京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路分析。大鼠处死后剥离视网膜进行蛋白质组学测定和分析,获得差异表达蛋白,聚类热图分析差异蛋白表达量确定样本之间的相似性。分子对接验证小分子红景天苷与大分子靶蛋白之间的作用。实时荧光定量PCR(quantitative Real-time PCR,q RT-PCR)验证基因在体内表达量。结果1、各组大鼠造模前基础体重及血糖均未见明显差异(P>0.05)。SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素后血糖高于16.7 mmol/L.同对照组相比,3个月后糖尿病组及红景天苷治疗组的大鼠体重明显下降(P<0.01);同糖尿病组大鼠相比,红景天苷治疗组大鼠体重上升(P<0.01);糖尿病组和红景天苷治疗组的大鼠血糖明显高于对照组;然而红景天苷治疗组大鼠血糖要低于糖尿病组(P<0.01)。2、OCT结果显示糖尿病大鼠视网膜厚度明显低于对照组,红景天苷治疗对糖尿病大鼠视网膜有保护作用,其中红景天苷处理的大鼠的视网膜较糖尿病大鼠的视网膜更厚(P<0.01),并且糖尿病大鼠的眼底中的新血管形成显着多于正常和红景天苷处理的大鼠。ERG记录显示糖尿病组大鼠视网膜功能开始恶化,DM大鼠暗视3.0和明视3.0的a和b波低于正常组和红景天苷治疗组。红景天苷治疗后的糖尿病大鼠a波和b波均高于糖尿病组。糖尿病大鼠视网膜ERG振荡电位总电位,弱于正常组和红景天苷治疗组。3、GO功能富集分析显示共同靶基因涉及的生物过程主要是氧化应激反应、细胞对化学应激的反应、对活性氧的反应和上皮细胞增殖。KEGG通路富集分析显示,包括PI3K Akt信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、Ras信号通路、Rap1信号通路等经典信号通路。Cytoscape分析蛋白相互作用网络筛选出七个关键的基因GAPDH,VEGFA,CASP3,FIF1A,MTOR,HRAS,and MMP9。4、QPCR结果显示,糖尿病组MTOR和HRAS的表达水平高于正常组;此外,红景天苷治疗组MTOR和HRAS的表达高于糖尿病组(P<0.05)。糖尿病组视网膜HIF1A基因表达量显着低于正常组,但红景天苷治疗组视网膜HIF1A基因表达量高于糖尿病组(P<0.05)。糖尿病组MMP9表达低于正常组;但红景天苷治疗组的表达量均高于糖尿病组,与正常组接近(P<0.05)。糖尿病组VEGFA表达量与正常组相似,但红景天苷增加VEGFA表达量(P<0.05)。分子对接结果显示,预测小分子红景天苷与关键基因表达蛋白之间具有直接相互作用。5、分析蛋白质组学数据,聚类热图结果显示样本之间差异性不明显,相似性高。定量蛋白质谱鉴定分析了17种差异蛋白,其中主要功能富集分析与细胞解毒和抗氧化功能有关。蛋白质相互作用网络显示,ALB,HBB,HBA2,GPX2和SELT形成强烈的关系网络.分子对接显示红景天苷可以稳定地结合差异蛋白并对靶蛋白具有亲和力。6、QPCR结果显示,与正常组相比,糖尿病视网膜病变组视网膜中ALB、Gpx2基因表达下调;相比之下,与糖尿病组相比,红景天苷治疗组大鼠视网膜中的ALB、Gpx2上调。结论本研究探讨了红景天苷对糖尿病视网膜病变的SD大鼠的保护作用,证实了红景天苷对糖尿病视网膜病变的保护作用以及分子机制是通过多种生物学过程,多种通路来实现的。利用蛋白质组学分析测出红景天苷治疗糖尿病视网膜病变的关键基因,并运用体内实验证实了红景天苷治疗糖尿病视网膜病变可能是通过ALB/

关键词：糖尿病视网膜病变红景天苷网络药理学蛋白质组学 OCT 分子对接

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肺腺癌致肺肿瘤血栓性微血管病猝死1例

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中国法医学杂志 2025年第1期40卷 120-121,123页

作者：塔拉甫·托坎张朝正阿仙姑·哈斯木新疆医科大学基础医学院新疆新医司法鉴定所新疆乌鲁木齐830011

张某,女,58岁。2023年11月7日因“受凉感冒咳嗽”前往一家私人门诊就诊进行输液治疗,依次静脉滴注0.9%氯化钠注射液+注射用头孢曲松钠3支、5%葡萄糖注射液250 mL 3瓶+多索茶碱注射液3支+地塞米松磷酸钠注射液(羊意)10mg、萄糖注射液(5%)... 详细信息

张某,女,58岁。2023年11月7日因“受凉感冒咳嗽”前往一家私人门诊就诊进行输液治疗,依次静脉滴注0.9%氯化钠注射液+注射用头孢曲松钠3支、5%葡萄糖注射液250 mL 3瓶+多索茶碱注射液3支+地塞米松磷酸钠注射液(羊意)10mg、萄糖注射液(5%)100 mL+盐酸氨溴索注射液(依润维)4 mL。11月8日静脉滴注与7日相同的药物时出现呼吸困难、咳嗽等不适症状,测量血压90/60 mmHg,立即送至当地市医院救治,经抢救无效,患者于11月8日15:23宣布死亡。

关键词：法医病理学肺腺癌肺肿瘤血栓性微血管病肺动脉高压猝死

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78例硬化性脂膜炎回顾性研究

78例硬化性脂膜炎回顾性研究

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作者：张福霖大连医科大学

学位级别：硕士

研究目的了解硬化性脂膜炎的临床特点、病理表现及治疗情况,以期能为硬化性脂膜炎的诊断和治疗提供参考。方法搜集青岛市市立医院2017年1月至2022年12月诊断为硬化性脂膜炎患者的临床及病理资料,记录一般情况、临床表现、实验室检查、... 详细信息

研究目的了解硬化性脂膜炎的临床特点、病理表现及治疗情况,以期能为硬化性脂膜炎的诊断和治疗提供参考。方法搜集青岛市市立医院2017年1月至2022年12月诊断为硬化性脂膜炎患者的临床及病理资料,记录一般情况、临床表现、实验室检查、组织病理特点、治疗方案和疗效,对应用达那唑治疗的患者进行随访获得治疗情况。综合上述资料进行回顾性分析。所有数据采用SPSS23.0软件进行分析。结果1.一般情况:78例患者中,男31例,女47例,男女比例约2:3,女性多于男性。年龄分布在22-90岁,平均年龄63.3岁,其中>40岁:71例(占91%)。49例入我院诊断SP前接受了抗生素治疗,但没有明显改善。25例行组织病理活检的患者中15例误诊,误诊率60%,其中误诊为丹毒7例。2.危险因素:41例有下肢静脉曲张,22例有久站史,23人超重。3.临床特点:79.4%(62例)患者伴有疼痛感。所有患者皮损均在小腿中下部,25.6%(20例)双侧受累,74.4%(58例)仅单侧受累。25例患者临床表现为水肿性红斑(占32%),见于88%早期病例。44例发现红色或淡红色结节(占62.8%),触之质韧,多见于SP早期和中期。41人表现为硬化性斑块(占52.5%),主要见于疾病中晚期。40例患者皮肤呈木质样硬化(占51%)。12例患者发生溃疡(占15%)。17例患者行下肢动静脉超声检查,10例的患者发现异常(占58.9%),其中下肢静脉异常4例,下肢动脉异常6例。4.病理学特点:25人行病理学检查,组织病理显示25例患者均呈典型的小叶性脂膜炎且均未见血管炎改变。88%(22例)的患者真皮浅层为淤积性改变。所有患者脂肪细胞均发现不同范围缺血性脂肪细胞坏死,96%(24例)患者出现脂肪微囊肿。68%(17例)发现脂肪膜性改变,见于77%的中期和75%的晚期标本中。28%(7例)的患者发现皮下出血现象,见于75%(3例)早期标本中。40%(10例)患者见皮下含铁血黄素,均在疾病中晚期。92%(23例)的患者伴有间隔增厚,60%(15例)的脂肪小叶被新生纤维组织包绕、取代,在晚期病例中比例高达87%。5.治疗疗效:随访23例单独或联合其他治疗方案使用达那唑治疗的患者。治疗后23例患者疼痛均减轻,17例出现结节、硬化性斑块的患者中9人面积减小,11例出现木质样硬化的患者中5人皮肤出现软化。所有出现溃疡的5例患者皮损均愈合。17名患者用药2周后进行肝功检测,仅1例出现肝转氨酶水平升高。5例患者停药后出现复发,复发率21.7%。结论***主发病人群为>40岁中老年人,女性发病率高于男性,男女比1:1.5。***病因不明确,可能与下肢血管异常、肥胖、久站等有关。***早期表现为水肿性红斑,部分可触及结节,质地较韧;中期以结节、硬化的斑块为主;晚期表现为伴明显色素沉着木质样硬化。早期易误诊为皮肤感染而接受非必要抗生素治疗。4.组织病理学伴有静脉淤积、皮下脂肪出血、间隔纤维化的脂肪微囊肿、脂肪膜性改变是SP的特征。5.达那唑用于治疗SP的治疗疗效是肯定的,单独使用达那唑小剂量服用可以减轻疼痛、减少受累面积、皮损主观软化,且短期服用不良反应少。在急性炎症阶段,应用达那唑的基础上系统应用糖皮质激素可以快速帮助缓解疼痛、减轻水肿。

关键词：硬化性脂膜炎纤维化组织病理达那唑

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依托重点实验室探索研究生创新能力培养路径

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基础医学教育 2021年第9期23卷 670-672页

作者：杨晓明高源马胜超杨安宁姜怡邓宁夏医科大学基础医学院病理生理学系银川750004 国家卫健委代谢性心血管疾病研究重点实验室

重点实验室是培养研究生创新性人才的重要基地,充分有效地利用实验室的优势资源,创新人才培养模式,对提高人才培养质量尤为重要。文章以代谢性心血管疾病研究重点实验室为例,分析了重点实验室在研究生培养中的优势,探索研究生创新能力... 详细信息

重点实验室是培养研究生创新性人才的重要基地,充分有效地利用实验室的优势资源,创新人才培养模式,对提高人才培养质量尤为重要。文章以代谢性心血管疾病研究重点实验室为例,分析了重点实验室在研究生培养中的优势,探索研究生创新能力培养的有效路径,以更好地发挥实验室的育人功能,助力高层次创新型人才培养,为医学研究生教育提供思路。

关键词：高等教育重点实验室创新能力培养模式

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烟雾病的跨期决策研究

烟雾病的跨期决策研究

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作者：聂佳佳安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景:烟雾病是一组以颈内动脉及其近端分支进行性狭窄或闭塞,随后代偿增生形成脑底异常血管网为特征的脑血管疾病。临床上除了更容易发生短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、癫痫等症状外,还可能表现出多个领域的认知功能障碍。其中... 详细信息

研究背景:烟雾病是一组以颈内动脉及其近端分支进行性狭窄或闭塞,随后代偿增生形成脑底异常血管网为特征的脑血管疾病。临床上除了更容易发生短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、癫痫等症状外,还可能表现出多个领域的认知功能障碍。其中,跨期决策能力是高级社会认知的组成部分,是需要在考虑时间成本、权衡收益后进行的选择,在精神疾病领域多有报道。有研究发现烟雾病患者多合并有基础认知功能障碍,突出表现在执行功能方面,但其是否合并社会认知功能如跨期决策能力的受损,尚未有研究报道。目的:探讨烟雾病患者跨期决策能力是否受损及其与认知功能的相关性。方法:本研究共纳入30例烟雾病患者以及20例年龄、性别、教育程度相匹配的健康对照者,同期完成跨期决策任务及延迟折扣任务。采用被试选择延迟较长-金额较大LL(%)选项的比例以及延迟折扣率k值对其决策能力进行评估,并采用包括测试执行功能、记忆力、语言功能等多项认知域的神经心理学量表对其认知功能进行评估。结果:根据跨时选择任务结果,烟雾病患者组选择延迟较长-金额较大选项的比例在即刻试验(Now-试验)和非即刻(Not-now-试验)的中差异、大差异这两个金额差异水平显著低于正常对照组(P<0.05),而在即刻试验和非即刻试验的小差异水平中与正常对照组不具有统计学意义(P>0.05);根据延迟折扣任务结果,延迟折扣率k值在烟雾病患者组中为(0.1150±0.0968),而在正常对照组中为(0.0277±0.0359),具有统计学意义(t=28.807,P<0.001);在小、中、大三种金额差异水平的价值评估范式里,烟雾病组和正常对照组的R值均不具有统计学意义。神经心理学量表结果显示,烟雾病患者组在中文听觉词汇学习测验-即刻、数字广度测试-顺背和词语流畅性测验-水字开头词语三项中得分均显著低于正常对照组(P<0.05),汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表得分均显著高于正常对照组(P<0.05)。通过将跨时选择任务和延迟折扣任务的指标与神经心理学量表的各项得分进行相关分析得知,在烟雾病患者中跨时选择任务表现与语言功能和执行功能均有显著相关(P<0.05),延迟折扣率k值与执行功能显著相关(P<0.01)。结论本研究表明烟雾病患者在早期整体认知功能无明显下降时,跨期决策能力较正常人有明显受损,表现为更具有冲动行为,提示跨期决策能力障碍可能是烟雾病特征性的早期临床表现之一。在相关性分析中得知,烟雾病患者的跨期决策能力可能与执行功能有显著相关性。通过本研究结果我们认为,烟雾病患者跨期决策能力的改变十分值得关注,早期发现并进行针对性干预是未来临床工作需要关注的重点。

关键词：烟雾病跨期决策延迟折扣认知功能

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芦丁通过调控CBS介导的RhoA/ROCK信号表达抑制骨关节炎的进展

芦丁通过调控CBS介导的RhoA/ROCK信号表达抑制骨关节炎的进展

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作者：武义钞安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:骨关节炎(OA)是老年人中最为常见的退行性关节疾病之一,全世界约2.5亿人受影响。随着全球国家人口老龄化趋势、肥胖症问题以及关节损伤数量的增升,OA的患病率变得越来越高,残疾率也逐年攀升。目前针对OA的治疗主要是手术治疗,但手... 详细信息

目的:骨关节炎(OA)是老年人中最为常见的退行性关节疾病之一,全世界约2.5亿人受影响。随着全球国家人口老龄化趋势、肥胖症问题以及关节损伤数量的增升,OA的患病率变得越来越高,残疾率也逐年攀升。目前针对OA的治疗主要是手术治疗,但手术治疗不能够阻止OA的发生和进展,经济昂贵以及会产生一些并发症。非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿片类等药物治疗旨在减轻疼痛和控制症状,但也会产生严重的胃肠道和心血管不良反应。面对目前OA发病日趋渐长的形势,以及为了进一步提高药物治疗OA的疗效,就有必要探索和开发治疗OA的新型药物。最近研究表明,芦丁作为黄酮类化合物的代表,参与了抗炎、抗癌、控制血糖、神经保护和心脏保护等多种药理机制。资料表明,芦丁能抑制Rho A/ROCK信号的表达发挥作用,而Rho A/ROCK信号的表达也受到CSE、CBS和3-MST三种酶的介导调节,以及Rho A/ROCK信号的激活能促进OA的炎症进展。此外,研究也发现OA软骨中CBS的活性要强于CSE和3-MST。因此,本研究旨在探讨芦丁通过调控CBS介导的Rho A/ROCK信号表达抑制骨关节炎进展的药理学作用。方法:(1)软骨标本:收集膝关节置换的OA软骨标本与膝关节创伤截肢的正常软骨标本,使用蛋白质印迹、逆转录定量聚合酶链反应和免疫荧光方法检测CBS、ROCK等相关分子的表达水平。(2)细胞模型:培养ATDC5软骨细胞,使用合适浓度的脂多糖(LPS)处理24小时,建立OA的体外模型;设立阴性对照组、LPS诱导的OA组、以及5、10、20μg/ml不同浓度的芦丁处理组,观察比较各组的炎症指标。(3)载体转染:高表达CBS的pc DNA载体、低表达ROCK的sh RNA载体分别转染OA软骨细胞,分别设立阴性对照组、LPS诱导的OA组、以及载体转染处理组,观察比较各组的炎症指标。(4)动物模型:切断大鼠膝关节的前交叉韧带,建立OA的大鼠模型,设立阴性对照组、OA组、OA+芦丁处理组;饲养6周后,收集各组实验大鼠的膝关节软骨标本,检测相关炎症指标。结果:(1)与正常软骨组织相比,OA软骨组织中ROCK1、ROCK2的分子表达是显著增高的,而CBS分子表达是显著减低的(P<0.001)。(2)CCK-8检测出浓度5μg/ml的LPS诱导软骨细胞后,细胞存活率能达到80%以上,因此选取5μg/ml的LPS进行后续实验(P<0.05)。在OA体外模型中,与阴性对照组相比,LPS诱导组的软骨细胞中i NOS、COX-2、TNF-α、MMP-13的表达水平显著增高,ColⅡ、Aggrecan的表达水平显著减低(P<0.001);与LPS诱导组相比,随着芦丁浓度的升高,芦丁处理组的i NOS、COX-2、TNF-α、MMP-13的表达水平显著减低,ColⅡ、Aggrecan的表达水平显著增高(P<0.001)。(3)与LPS处理组相比,oe-CBS、sh-ROCK1和sh-ROCK2处理组中的i NOS、COX-2、TNF-α、MMP-13表达水平显著减低,而ColⅡ、Aggrecan的表达水平显著增高(P<0.001)。oe-CBS处理组中的ROCK1、ROCK2的表达水平较LPS处理组显著减低(P<0.001)。(4)在OA大鼠模型中,与阴性对照组相比,OA组的大鼠关节软骨的ROCK1、ROCK2、i NOS、COX-2、TNF-α、MMP-13的表达水平显著增高,CBS、ColⅡ、Aggrecan的表达水平显著减低(P<0.001);与OA组相比,芦丁治疗组的大鼠关节软骨的ROCK1、ROCK2、i NOS、COX-2、TNF-α、MMP-13的表达水平显著减低,CBS、ColⅡ、Aggrecan的表达水平显著增高(P<0.001)。结论:芦丁能通过促进CBS的表达,进而负调节Rho A/ROCK信号的表达,从而有效抑制OA的炎症进展。本研究为进一步研究OA发展的潜在机制提供了理论基础,并表明芦丁是治疗OA的潜在新型药物。

关键词：骨关节炎芦丁 CBS RhoA/ROCK LPS

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FSH激活p-Smad2/3促进心脏纤维化发生的作用机制研究

FSH激活p-Smad2/3促进心脏纤维化发生的作用机制研究

引用

作者：刘小瑶广州医科大学

学位级别：硕士

研究背景心脏纤维化(Myocardial fibrosis,MF)不是某一种疾病,而是大多数心血管疾病伴随的病理生理学改变,是组织损伤所致的修复反应失调的结果。心血管疾病从代偿期恶化发展成为心力衰竭的过程中,MF是一个重要的转折点,MF会引起心脏收... 详细信息

研究背景心脏纤维化(Myocardial fibrosis,MF)不是某一种疾病,而是大多数心血管疾病伴随的病理生理学改变,是组织损伤所致的修复反应失调的结果。心血管疾病从代偿期恶化发展成为心力衰竭的过程中,MF是一个重要的转折点,MF会引起心脏收缩和舒张功能的下降,心脏电传导的异常和心肌灌注的减少,进而加速心力衰竭的发生。据统计,中国心血管疾病的现患人数约为3.3亿,但目前临床上尚缺乏针对MF的靶向药物。血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)类药物如卡托普利等被证实对MF有改善作用,但其疗效极其有限,无法逆转MF及心衰的进展。因此,进一步研究MF的发病机制,将有助于寻找有效的干预策略,为MF的防治提供更多的理论基础和实验依据。流行病学调查显示:患有高血压和动脉粥样硬化的患者MF程度有显著的性别差异,提示MF的发生发展与女性性激素相关。以往研究认为,导致绝经后妇女MF程度显著增加的主要原因是卵巢功能衰竭所致的雌激素水平低下。但是,绝经后雌激素治疗的总体效果仍存在争议,雌激素缺乏也并不能完全解释MF程度的增加。而与雌激素缺乏一起,高卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)浓度也被认为是更年期发生的标志。尽管FSH水平在绝经过渡期急剧上升,但从未有人研究过FSH对MF的直接作用。心脏成纤维细胞(Cardiac fibroblasts,CFs)是MF的主要效应细胞,这些细胞又被称为“前哨细胞”,因为它们可以感知心脏中化学、机械和电信号的变化并发出适当的反应。CFs的主要功能之一是调控细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的合成和降解,从而为心肌细胞和其他细胞提供三维网络,以维持适当的心脏形态和功能。CFs既是不同刺激的目标,又是不同刺激的来源。CFs分化为肌成纤维细胞(Myofibroblasts,Mys)是心脏重塑过程中纤维化形成的主要原因。Mys又被认为是CFs的活化状态,Mys通常出现在病理条件下,它们会分泌高水平的ECM相关蛋白,虽然最初是为了维持心脏结构完整性而发生的适应性变化,但这些过程最终会使心室结构和顺应性朝着不利方向发展。Mys独特的功能使其成为减少纤维化的可能靶标,因此更好地理解这些过程的潜在机制将为延缓心脏功能恶化带来希望。MF是一个动态可逆的过程,这对于深入了解调控纤维化进程的分子机制和利用这种固有可塑性进行干预具有重要意义。MF时ECM过度沉积,既可能是通过激活CFs导致ECM合成增多,也可能是通过抑制基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)从而减少ECM的降解。研究表明,无论是CFs的激活还是MMPs的下调都受到Smad2/3的严格调控。本课题在细胞水平上探索高浓度FSH促进Smad2/3磷酸化的胞内信号转导通路,确认FSH促进CFs向Mys分化,上调ECM相关蛋白表达。并在主动脉弓缩窄(Transverse aortic constriction,TAC)诱导的压力超负荷小鼠中观察FSH促进MF的效应。研究目的阐释在心脏纤维化中观察到的性别差异,确认FSH促进心脏纤维化发生发展的效应,探讨FSH促进CFs分化,上调ECM相关蛋白的作用,从整体及细胞水平,揭示FSH促进心脏纤维化发生发展的内在作用机制。研究方法和结果第一部分:FSH上调p-Smad2/3促进心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞不同条件下,FSH处理心脏成纤维细胞(CFs),探究p-Smad2/3介导FSH促进CFs向Mys分化,上调ECM相关蛋白表达水平的作用。1.1 FSHR在心脏成纤维细胞中表达体外培养心脏成纤维细胞,RT-PCR和Western blot确认CFs中有FSHR的m RNA和蛋白表达。1.2 FSH上调心脏成纤维细胞中ECM相关蛋白的表达FSH可浓度依赖性(5m IU、10m IU、50m IU、75m IU、100m IU)和时间依赖性(6h、12h、24h、48h、72h)上调ECM相关蛋白COL1A1、COL3A1的表达(P<0.05)。1.3 FSH促进了CFs向Mys的分化FSH可浓度依赖性(5m IU、10m IU、50m IU、75m IU、100m IU)和时间依赖性(6h、12h、24h、48h、72h)上调CFs中分化标志基因α-SMA的表达(P<0.05)。免疫荧光结果显示FSH促进了CFs中α-SMA的表达。实时细胞分析仪(RTCA,x CELLigence)和CCK-8结果表明,FSH不促进CFs的增殖。1.4 FSH下调CFs中基质金属蛋白酶3的表达在培养的心脏成纤维细胞中,施加不同浓度的FSH(5、10、50,75,10

关键词：卵泡刺激素心脏纤维化 p-Smad2/3 心脏成纤维细胞分化

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