检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：李小杜大连医科大学

学位级别：硕士

背景:STEMI（ST-segment Elevation Myocardial Infarction,ST段抬高型心肌梗死）是临床上一种常见的急危症,若未能紧急开通犯罪血管,多与高的死亡率发生相关。CNR（Coronary No-Reflow,冠状动脉无复流）为PPCI（Primary Percutaneous Coronary Intervention,急诊经皮冠状动脉介入）治疗术后一种常见的并发症,尽管近年来在药理学及非药理学治疗方面取得了显著进步,但据国内外文献报道,CNR的发生远比预期的更为普遍,并与不良预后密切相关。目前认为冠状动脉微循环内栓子栓塞、内皮细胞缺血损伤、再灌注损伤及个体易感性等可能在CNR的发生发展中起重要作用。CHA2DS2-VASc评分作为非瓣膜性病变所致的AF（Atrial Fibrillation,心房颤动）患者脑卒中风险分层方法,多被指南推荐用于指导临床抗血小板或抗凝治疗选择。动脉粥样硬化、内皮损伤、血栓栓塞被视为脑卒中的危险因素,而冠状动脉远端微栓子栓塞、内皮细胞肿胀同样是CNR发生的重要机制,危险因素及病理生理过程的重叠为CHA2DS2-VASc评分用于预测STEMI患者PPCI术后CNR发生提供了重要的理论基础。目的:本研究拟初步探讨CHA2DS2-VASc评分对STEMI患者行PPCI治疗术后CNR发生的预测价值,以期寻找一种预测CNR发生的简便,有效的风险评分系统,指导术前相应预防措施的实施,改善STEMI患者预后。方法:回顾性分析2018年1月～2020年6月因STEMI就诊于江苏省苏北人民医院心内科行PPCI治疗的患者,排除疼痛持续时间超过12h、溶栓治疗失败后行补救PCI、临床资料不全、未行支架植入、急性期感染及合并多器官功能衰竭的患者,依据术后TIMI血流分为CNR组（TIMI血流≤2级）和NCF（Normal Coronary Flow,正常血流）组（TIMI血流=3级）。收集所有患者年龄、性别、心率、血压、糖尿病、CHF（Congestive Heart Failure,充血性心力衰竭）等一般临床资料,阿司匹林、他汀类药物、利尿剂、胰岛素等术前药物使用情况,检测血细胞计数、肾小球滤过率、血脂、D-二聚体、肌酐等相关实验室指标及植入支架直径、长度、术中并发症等手术相关信息。根据对既往病史的回顾,所有患者均应用CHA2DS2-VASc评分系统进行评分。采用logistic单因素及多因素回归分析PPCI术后CNR发生的独立危险因素,并应用ROC曲线分析CHA2DS2-VASc评分系统预测CNR发生的最佳截点。结果:本研究发现CNR组患者的CHA2DS2-VASc评分显著高于NCF组患者（3.39±1.79vs1.97±1.51,P<0.001）。多因素logistic回归分析后显示CHA2DS2-VASc评分是术后CNR发生的独立预测因子（OR=1.481,95%CI:1.200-1.828,P<0.001）。除此之外,术前TIMI血流是另一项PPCI术后CNR发生的独立危险因素（OR=2.712,95%CI:1.238-5.939,P=0.013）。ROC曲线分析发现CHA2DS2-VASc评分≥3分为预测CNR发生的最佳截点（AUC=0.729,95%CI:0.651-0.806）,特异性66.5%,敏感性71.4%。应用logistic多因素回归分析CHA2DS2-VASc评分系统中各项因素对术后CNR发生的预测价值,结果发现CHF,高血压,女性三项变量可独立预测冠状动脉介入术后CNR发生。结论:***组患者CHA2DS2-VASc评分显著高于NCF组患者,调整混杂因素后,CHA2DS2-VASc评分和术前TIMI血流为STEMI患者PPCI术后CNR发生的独立预测因素;***2DS2-VASc评分≥3分为术后CNR发生的最佳预测截点,曲线下面积为0.729,敏感性为71.4%,特异性为66.5%;***2DS2-VASc评分系统中,CHF、女性、高血压可独立预测术后CNR发生,其中CHF的预测能力最强。

关键词： CHA2DS2-VASc评分无复流 TIMI血流 ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗

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基于网络药理学和代谢组学的参桂胶囊治疗冠心病作用机制研究

基于网络药理学和代谢组学的参桂胶囊治疗冠心病作用机制研究

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作者：王丹天津医科大学

学位级别：硕士

目的:参桂胶囊作为国家级新药,对冠心病具有显著的疗效且副作用小,已被广泛应用于临床。但目前对于参桂胶囊的研究大多只是停留在药效水平上,尚未对其治疗冠心病的整体作用机制展开系统研究,极大的阻碍了参桂胶囊在临床上的进一步推广... 详细信息

目的:参桂胶囊作为国家级新药,对冠心病具有显著的疗效且副作用小,已被广泛应用于临床。但目前对于参桂胶囊的研究大多只是停留在药效水平上,尚未对其治疗冠心病的整体作用机制展开系统研究,极大的阻碍了参桂胶囊在临床上的进一步推广和应用。本文将采用网络药理学与代谢组学等先进的技术方法和手段,从参桂胶囊的物质基础出发,着眼于参桂胶囊对心脏左前降支结扎诱导的冠心病的治疗作用,从整体性的角度揭示参桂胶囊治疗冠心病的分子机制,为临床应用和后续研究提供一定的理论基础。内容:本论文分为两部分:第一部分,首先基于网络药理学构建了参桂胶囊的化合物-靶标网络、潜在化合物-潜在靶标网络和潜在化合物-潜在靶标-疾病网络,接着对参桂胶囊活性成分所对应的与冠心病治疗相关的靶标参与的生物过程,所处的细胞位置,发挥的分子功能以及涉及的代谢通路进行富集分析,并结合已有文献报道的大量实验结果,从蛋白层面初步阐释参桂胶囊对冠心病的整体作用机制。第二部分,构建了冠心病大鼠模型,在验证了参桂胶囊对冠心病大鼠模型的显著疗效后,基于代谢组学的方法对冠心病模型大鼠经参桂胶囊治疗后的血浆代谢谱进行分析,从代谢层面揭示参桂胶囊发挥冠心病治疗作用的整体作用机制。方法:(1)利用多个中药研究数据库如TCMSP数据库等获取参桂胶囊的化学成分,结合药代动力学参数筛选出潜在活性成分;在Drug Bank等数据库中检索和获取以上各活性成分的相关靶标,并从中筛选出与治疗冠心病相关的潜在靶标;使用Cytoscape软件构建化合物-靶标网络、潜在化合物-潜在靶标网络和潜在化合物-潜在靶标-疾病网络,并对网络拓扑属性进行分析,以获取关键活性成分和靶标;最后,通过Metascape在线平台对潜在靶标进行GO和KEGG富集分析,把参与同样功能/通路的靶标进行“功能类”层面的整合,以便更系统的阐释参桂胶囊配方治疗冠心病的作用机制。 (2)采用大鼠心脏左前降支冠状动脉结扎(LAD)诱发冠心病模型,并将大鼠分为假手术组(sham,n=6)、模型组(model,n=6)和参桂胶囊治疗组(SGC,n=6)三个组别,结合超声心电图、血清生化分析和心肌梗死面积等指标评价参桂胶囊的药效;同时,采用超高效液相色谱-串联质谱(UHPLC-MS/MS)技术进行血浆代谢组学分析,所得到的代谢组学数据导入Compound Discoverer3.1软件进行预处理,然后利用统计分析工具meta X进行多元统计分析,筛选出冠心病模型组与假手术组大鼠体内差异代谢物以及参桂胶囊组与模型组的差异代谢物,根据HMDB、SMPDB等数据库结合差异代谢物所绘制的热图、火山图及Venn图等进行分析鉴定得到两个比较组共有的差异代谢物;最后,根据SMPDB和KEGG数据库分析得到共有差异代谢物所涉及的代谢通路。结果:(1)参桂胶囊中的61个潜在活性成分可以通过62个潜在靶标调控多条通路,如神经活性配体-受体相互作用通路,流体剪切应力和动脉粥样硬化通路,雌激素信号通路等,从而参与调节免疫、炎症反应、脂质代谢等多方面来发挥治疗冠心病及其并发症的作用。同时,还预测了尚未被报导的三种成分可能具有心血管保护作用。 (2)参桂胶囊能够显著改善LAD诱导的冠心病。经过参桂胶囊治疗后,12种由冠心病诱导的代谢异常的潜在生物标志物显著回调,这12种潜在生物标志物主要涉及脂肪和蛋白质代谢、苯丙氨酸代谢、神经活性配体-受体相互作用、雄激素受体信号传导途径及雌酮代谢等通路。且这些通路代谢的紊乱与冠心病发展过程中的炎症、能量代谢异常、神经系统紊乱以及心肌缺血等密切有关。结论:本研究在明确了参桂胶囊的化学成分和治疗冠心病显著药效的基础上,结合网络药理学和代谢组学的研究方法,发现参桂胶囊可能通过调控神经活性配体-受体相互作用通路、脂肪和蛋白质代谢、雌激素信号通路及雄激素受体信号传导途径,调节机体抗炎、抗氧化及神经系统保护能力,发挥治疗冠心病的作用。显示了参桂胶囊“多成分-多靶点-多通路”治疗冠心病的作用机制,为参桂胶囊治疗冠心病的临床应用提供了理论依据和参考。

关键词：参桂胶囊代谢组学网络药理学冠心病作用机制

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补阳还五汤调节肥胖2型糖尿病大鼠糖脂代谢的作用机制研究

补阳还五汤调节肥胖2型糖尿病大鼠糖脂代谢的作用机制研究

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作者：刘嘉燕广州医科大学

学位级别：硕士

【研究背景】糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）这一慢性疾病己经成为全球重大的公共卫生问题,作为糖尿病大国的中国,就大约有1.2亿人患糖尿病,其患病人数高居世界首位。DM患者中,2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）占90%以上。... 详细信息

【研究背景】糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）这一慢性疾病己经成为全球重大的公共卫生问题,作为糖尿病大国的中国,就大约有1.2亿人患糖尿病,其患病人数高居世界首位。DM患者中,2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）占90%以上。研究发现,DM患病与肥胖和超重密切相关。T2DM患者又常伴有糖脂代谢异常,是导致心血管并发症发生率增加的重要危险因素。胰岛素抵抗（IR）是T2DM发病最显著的病理基础,对于患者的病情控制有着长期的影响。近些年来大量研究表明肠道菌群与宿主机体相互作用的密切关系,肠道菌群的失调也被认可是解释肥胖症、T2DM等代谢性疾病发生发展的重要机制之一。T2DM治疗的短期目标是通过控制高血糖症和调节代谢紊乱来减轻T2DM症状并预防急性代谢并发症的发生。长期目标是通过良好的代谢控制来预防慢性并发症,改善生活质量并延长患者寿命。目前因对糖尿病认识的加深和降糖药物的广泛使用,许多T2DM患者血糖控制良好。然而,T2DM并发症多,T2DM的微血管和大血管并发症已经成为了T2DM致残和致死的主要因素,目前西医暂无很好的防治办法。而中医药在治疗T2DM上具有其独特的理论和方法的综合治疗优势,中西医结合治疗有望为肥胖T2DM提供更好、更全面的治疗方案。补阳还五汤出自清代医学家王清任的《医林改错》,是中医治疗气虚血瘀证脑卒中的著名方药。临床研究发现补阳还五汤能改善脂代谢紊乱、血液黏稠度,并且提高胰岛素敏感性,对T2DM的慢性血管并发症有良好的预防作用。【研究目的】通过高脂喂养ZDF大鼠诱导肥胖2型糖尿病动物模型,在动物水平探讨补阳还五汤对肥胖2型糖尿病大鼠血糖、血脂的调节作用。进一步采用微生物组学方法研究补阳还五汤对T2DM大鼠肠道菌群的丰度和结构的作用,初步明确与补阳还五汤药效作用相关的差异菌群。同时采用分子生物学等方法研究补阳还五汤对糖脂合成和代谢的关键通路上的关键蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）、核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）、胰岛素受体底物1（IRS1）、胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）以及固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SCAP）表达的影响,初步明确补阳还五汤影响T2DM大鼠糖脂代谢的分子通路。【研究方法】 1.选取28只8周龄ZDF大鼠,Purina#5008饲料高脂喂养4周后诱导成肥胖2型糖尿病模型(随机血糖≥16.7mmol·L-1),6只8周龄ZLC大鼠为正常对照组。将造模成功的大鼠平均分为模型组、补阳还五汤组和阳性药物对照组。每天固定时间分别灌胃给予药物1次,一共灌胃8周。灌胃期间大鼠继续予以高脂喂养。 2.通过血清生化检测和ELISA检测,观察补阳还五汤对肥胖T2DM大鼠体重、摄食量、随机血糖、空腹血糖、血清空腹胰岛素、血清瘦素、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的影响。 3.主要采用HE染色和油红染色观察补阳还五汤对大鼠肝脏组织、胰腺组织和骨骼肌组织病理结构改变和肝脏脂质堆积的影响。 4.采用蛋白质印迹法（Western Blot）法检测补阳还五汤对大鼠肝脏糖脂代谢关键蛋白m TOR、p-m TOR、S6K1、p-S6K1、IRS1、p-IRS1、SREBP1、SCAP的相对表达量的影响。 5.采用16S r DNA高通量测序技术分析补阳还五汤对大鼠肠道菌群的结构和丰度的影响。【结果】 1.与正常对照组ZLC大鼠比较,ZDF大鼠高脂喂养4周后,体重、血糖、血脂均显著增加,成功构建肥胖T2DM大鼠模型。 2.与模型组大鼠比较,补阳还五汤组大鼠血糖、胰岛素抵抗指数、脂体比、血脂、肝脏脂质堆积均显著降低,瘦素水平显著升高,差异具有统计学意义（P<0.05）。 ***结果显示,与模型组大鼠比较,补阳还五汤组大鼠肝脏、胰腺、骨骼肌等组织的病理损害均有一定程度的改善。 4.与模型组大鼠比较,补阳还五汤组大鼠肝脏组织中的糖脂代谢关键蛋白p-m TOR、p-S6K1、p-IRS1、SREBP1、SCAP的相对表达量显著减少,IRS1的相对表达量显著增加,差异具有统计学意义（P<0.05）。 5.与模型组大鼠比较,补阳还五汤组大鼠肠道菌群的物种丰富度和多样性有所增加,更接近正常对照组大鼠的菌群结构。 6.与模型组大鼠比较,补阳还五汤组大鼠肠道菌群的物种组成丰度有显著差异,有益菌群的丰度显著增加,差异具有统计学意义（P<0.05）。【结论】 1.补阳还五汤可减轻肥胖T2DM大鼠体脂肪堆积,降低血脂、血糖,减轻IR,减轻肝脏脂肪变性及病理结构改变,在一定程度上减轻胰岛组织和骨骼肌组织的病理学损害。 2.补阳还五汤可以通过抑制肥胖T2DM大鼠肝脏的m TOR/S6K1信号通路,上调IRS1表达及抑制

关键词：补阳还五汤 2型糖尿病肥胖胰岛素抵抗糖脂代谢肠道菌群

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交联细胞外基质水凝胶的制备及生物性能研究

交联细胞外基质水凝胶的制备及生物性能研究

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作者：张蕊温州医科大学

学位级别：硕士

目的：　　优化皮肤和肾皮质细胞外基质水凝胶的制备过程，并使用交联剂对其进行改性并评估其机械性能、生物相容性等，判断交联的程度并筛选适宜的交联剂浓度。为得到更具有普适性的水凝胶，将皮肤和肾脏皮质水凝胶以一定配比混合并探... 详细信息

目的：　　优化皮肤和肾皮质细胞外基质水凝胶的制备过程，并使用交联剂对其进行改性并评估其机械性能、生物相容性等，判断交联的程度并筛选适宜的交联剂浓度。为得到更具有普适性的水凝胶，将皮肤和肾脏皮质水凝胶以一定配比混合并探究其作为生物打印墨水的潜力。　　方法：　　1.制备皮肤和肾皮质细胞外基质支架　　在去除猪毛和猪皮下组织后，将新鲜的猪皮切成均匀大小的块并用水充分冲洗。使用机械震荡法对猪皮进行去细胞处理，0.1%SDS作为去污剂，持续搅拌72小时（每24小时更换一次去污剂）。　　从猪肾外侧沿冠状面把肾脏一分为二后，将肾脂肪囊、肾窦和肾髓质进行剥离，保留外层厚度约为1-1.5cm的肾皮质部分并将其切成5×5×5mm3大小的块状。去细胞过程简要概述如下：先使用纯水对组织块进行冲洗，约6小时后根据实验分组将液体更换为0.1%、0.3%、0.5%的SDS溶液，持续搅拌24小时后换用纯水清洗残留去污剂。　　2.病理学检测　　通过对去细胞前后组织中DNA含量进行比较判断去细胞后核酸残留程度。通过组织学染色如HE染色、Masson三色染色、AB-PAS染色等评价去细胞后细胞外基质中主要成分如胶原、糖胺聚糖等的保留情况。　　3.细胞外基质水凝胶的制备、交联改性及混合细胞外基质水凝胶的制备　　去细胞支架组织在冷冻干燥后研磨成粉，经酸性胃蛋白酶水解，氢氧化钠中和后，在37℃恒温条件下可自组装成胶。依据实验分组在水凝胶成胶前加入不同浓度的京尼平对细胞外基质水凝胶进行交联改性。混合细胞外基质水凝胶则根据皮肤和肾脏水凝胶配比的不同进行制备。　　4.水凝胶性能表征　　通过多种技术手段对水凝胶进行表征，其中包括大体观察、扫描电镜观察、交联度检测、溶胀性能检测、体外降解速率检测、微观机械力学测定、傅里叶红外光谱和流变性能检测等。并使用凝胶电泳分析的方法对去细胞前后和胃蛋白酶消化前后主要蛋白组分的变化情况进行简要分析。　　5.生物相容性实验　　通过使用CCK-8和Liveamp;Dead细胞染色的方法检测在水凝胶材料上培养细胞的细胞存活率及生长状态。　　建立大鼠肾下极缺损模型并用水凝胶材料进行注射修补。术后在第1、2、4周取材并对移植物进行组织学染色，进而判断支架降解的情况。　　结果：　　皮肤和肾脏去细胞后，分别呈现白色不透明状和白色半透明状，且在去细胞肾脏组织中能够观察到明显的血管网络。使用DNA含量测定和组织学染色的方式对去细胞效果进行评价。结果显示去细胞后组织中DNA含量显著降低，组织学染色中均未见明显细胞核组分。不仅如此，在去细胞组织中还保持着组织原有的空间构架，特别是在肾组织中依然可观察到明显的肾小球结构。除此以外，细胞外基质的主要成分如胶原纤维和糖蛋白等也得到了保留。　　在制备皮肤细胞外基质水凝胶的过程中加入京尼平进行化学交联改性，成胶后原先呈白色的水凝胶变为了与京尼平剂量相关的深浅不一的蓝色。为进一步了解凝胶内部的变化情况，对凝胶断裂面进行电镜扫描，观察到水凝胶的空间结构随交联剂浓度的增加而更加紧密，但京尼平的加入并没有改变水凝胶中原有化学键的分布。使用多种方法对交联水凝胶性能进行表征后，各组水凝胶在交联程度和溶胀性能方面的差别并不明显，但在延缓水凝胶的降解和增强其力学性能方面均得到了提升。其中使用纳米压痕仪对水凝胶表面的微观力学进行测定的结果表明京尼平的浓度与水凝胶有效杨氏模量呈正相关。为进一步判断京尼平的安全浓度，利用细胞毒性实验筛选了不同浓度的京尼平对细胞增殖的影响，结果显示当京尼平浓度低于0.63mM时，对细胞几乎没有毒性。另外，在动物实验中，0.5mM的京尼平在体内具有良好的生物相容性。　　为筛选最佳配比的混合细胞外基质水凝胶，制备了四种浓度四种配比的混合水凝胶。在这些水凝胶中，5mg/ml混合水凝胶成型差;在8mg/ml混合水凝胶中，皮肤肾脏水凝胶为1∶1时成型差，3∶1时成型性相对较好;10mg/ml和15mg/ml各组水凝胶均具有良好的成型性，反映了混合细胞外基质水凝胶的成型依赖于凝胶中胶原蛋白的含量。继而对优化后的混合水凝胶进行交联改性，在对改性后的混合水凝胶进行流变学测定后发现水凝胶具有明显的剪切稀化行为，适合进行3D打印。除此之外，在使用水凝胶进行细胞培养时，混合水凝胶表现出良好的生物相容性。这也说明了混合细胞外基质水凝胶具有作为生物墨水的潜力。　　结论　　在本研究中，我们优化了肾皮质去细胞的方案，这是稳定制备肾皮质细胞外基质水凝胶的基础。与单纯细胞外基质水凝胶相比，京尼平交联改性后的水凝胶具有更强的机械性能和更缓慢的降解速度，同时也具有良好的生物相容性。此外，在本实验中优化了肾脏和皮肤的混合细胞外基质水凝胶的浓度和配比。相较于单纯肾皮质细胞外基质水凝胶而言有着更优的凝胶特性，其明显的剪切稀化行为也为3D打印生物墨水的进一步研制及

关键词：细胞外基质水凝胶机械性能生物相容性 3D打印

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基于网络药理学探究九香虫肾保护作用机制

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中成药 2021年第4期43卷 1063-1071页

作者：何天目段灿灿侯晓晖李晓飞张建永遵义医科大学基础医学院贵州遵义563003 遵义医科大学药学院贵州遵义563003 遵义医科大学基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室贵州遵义563003

目的基于网络药理学探讨九香虫多成分-多靶点-多通路的肾保护作用机制。方法检索国内外数据库获取九香虫主要活性成分,通过Targetnet在线数据库预测作用靶点;检索GeneCards、CTD、Digsee数据库,获取肾损伤等相关靶点,整合分析获取九香... 详细信息

目的基于网络药理学探讨九香虫多成分-多靶点-多通路的肾保护作用机制。方法检索国内外数据库获取九香虫主要活性成分,通过Targetnet在线数据库预测作用靶点;检索GeneCards、CTD、Digsee数据库,获取肾损伤等相关靶点,整合分析获取九香虫肾保护靶点。采用String分析蛋白质的互作关系,通过Enrichr数据库进行基因功能及作用通路富集分析。采用Cytoscape软件进行网络可视化。最后采用iGEMDOCK软件进行分子对接验证。结果本研究共收集到九香虫活性成分93种,可作用于288个靶点,进一步分析发现核心成分49种、核心靶点36个,主要作用通路91条。结论阿斯吡嗪、亚麻酸、1,2-脱氢-N-乙酰基多巴胺及NOS3、ALOX5、HDAC4、RELA等可能是九香虫肾保护作用的潜力成分与靶点,其机制可能与肾素分泌、肾素-血管紧张素系统、花生四烯酸代谢、VEGF信号通路、精氨酸代谢等有关。

关键词：九香虫肾保护作用机制网络药理学

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安罗替尼后线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析

安罗替尼后线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析

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作者：钟炳娣广东医科大学

学位级别：硕士

【目的】　　回顾性分析安罗替尼用于后线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性，以及对其影响预后因素进行探讨，希望为临床实践中安罗替尼的应用及其治疗优势人群的筛选提供参考依据。　　【方法】　　收集2018年11月到2020年11月在广东... 详细信息

【目的】　　回顾性分析安罗替尼用于后线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性，以及对其影响预后因素进行探讨，希望为临床实践中安罗替尼的应用及其治疗优势人群的筛选提供参考依据。　　【方法】　　收集2018年11月到2020年11月在广东医科大学附属医院和广东省农垦中心医院，经组织病理学确诊为非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌）、经过至少两种化疗方案失败或者EGFR-TKI治疗耐药后或者不能耐受二线化疗而接受安罗替尼治疗的晚期NSCLC患者41例。主要评价指标为无进展生存期（PFS）,次要评价指标为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和药物不良反应。使用SPSS26.0统计软件对收集的病例资料进行分析，生存曲线使用Kaplan-Meier法来绘制，并行Log-rank检验，最后使用Cox回归模型进行多因素分析，P＜0.05有统计学意义。　　【结果】　　1.共纳入IV期非小细胞肺癌患者41例，疗效评价为CR0例、PR3例、SD29例、PD9例，ORR为7.32%，DCR为78.05%;生存分析显示中位PFS为4.8个月，中位OS为8.9个月。　　2.单因素分析结果显示，PS评分、转移脏器数目与PFS相关（Plt;0.05）。　　3.在单因素分析的基础上，Cox回归模型进行多因素分析，结果显示，PS评分、脏器转移数目是影响安罗替尼后线治疗晚期NSCLC的独立预后因素（Plt;0.05）。　　4.安全性方面，安罗替尼治疗常见不良反应为疲乏、手足皮肤反应、高血压、胃肠道反应、高脂血症、白细胞数减少。其中治疗期间出现出血不良反应事件4例（9.76%），分别是1例咯血、1例眼底出血、1例涕血伴咳血丝痰、1例咳血丝痰;因不良反应下调药物剂量1例（2.44%）;发生3级不良反应2例（4.88%），分别是1例高血压、1例恶心。本研究中，安罗替尼治疗过程中发生的不良反应主要为1～2级，经过暂停用药、对症处理可缓解或自行缓解，未出现4级不良反应及致死性反应。　　【结论】　　1.安罗替尼用于IV期NSCLC后线治疗疗效好，不良反应可控，未发生致死性不良反应。　　***评分、转移脏器数目与安罗替尼后线治疗IV期NSCLC的预后相关，是影响预后的独立因素。

关键词：非小细胞肺癌抗血管生成安罗替尼临床疗效不良反应

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欧当归内酯A对血瘀证大鼠血液流变学和内皮细胞损伤保护的研究

欧当归内酯A对血瘀证大鼠血液流变学和内皮细胞损伤保护的研究

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作者：刘校彤西南医科大学

学位级别：硕士

目的:在大鼠血瘀证动物模型基础上,探讨欧当归内酯A（Levistilide A,LA）在血瘀证中的作用,以及在建立人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVECs）的损伤模型基础上,验证LA对其的保护作用及可能的机制。方法:... 详细信息

目的:在大鼠血瘀证动物模型基础上,探讨欧当归内酯A（Levistilide A,LA）在血瘀证中的作用,以及在建立人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells,HUVECs）的损伤模型基础上,验证LA对其的保护作用及可能的机制。方法:选择体重300g左右的SD雄性大鼠,随机分为对照组（Control）、血瘀证模型组（Model）、模型+阿司匹林干预组（Model+Asprin）、模型+LA低剂量组（Model+LA5mg/kg）、模型+LA高剂量组（Model+LA10mg/kg）。对各模型组大鼠行皮下肾上腺素注射+游泳力竭处理复合冰水浴造成血瘀证大鼠模型,采血检测凝血和血液流变学相关指标,取大鼠颈动脉做苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色和免疫组织化学染色（Immunohistochemistry,IHC）染色观察血管内皮形态。体外实验中,选处于对数生长期的细胞,同步化处理后分组:空白组（Control）、H2O2模型组（Model）、模型+LA预处理组（Model+LA5μmol/L）。用CCK8法检测细胞活力;通过网络药理学和分子对接,筛选出PI3K-AKT信号通路,再检测各组的相关蛋白的表达情况。结果:1.凝血指标结果相较于对照组,模型组:FIB升高（P<0.01）,INR降低（P<0.05）,提示血液处于高凝状态;而相较于模型组,模型+LA高剂量组:FIB明显降低（P<0.01）,INR值升高（P<0.01）。2.血流变指标结果与对照组相比,模型组:血浆粘度升高（P<0.01）,全血粘度低、中、高切变率也升高（P<0.01）,提示血液处于高粘滞状态;而相较于模型组,模型+LA高剂量组:血浆粘度降低（P<0.05）,全血粘度的低、中、高切变率均降低（P<0.01）。3.形态学结果HE染色结果可见,模型组的大鼠颈动脉内皮细胞有脱落的现象,而治疗组颈动脉内皮细胞较为连续且光滑;IHC染色可见,模型组的阳性表达不连续,有缺损,而治疗组阳性表达完整连续。***8结果和网络药理学分析结果模型组的细胞活力明显低于空白组（P<0.01）,而模型+LA预处理组的细胞活力较模型组而言有着一定的升高（P<0.05）。经过网络药理学分析和分子对接的初步验证,选择PI3K-AKT信号通路进行后续实验。5.各组细胞e NOs、PI3K、AKT的蛋白表达情况与模型组相比,LA预处理后的PI3K,AKT,e NOs的表达水平升高（P<0.01）。结论:血瘀证可以导致血液高凝和高粘滞状态,以及导致血管内皮细胞功能受损。而欧当归内酯A的干预,可以改善血液高凝和高粘滞状态,提高内皮细胞活性并且对内皮细胞有一定的保护作用,其机制可能是调控PI3K-AKT-e NOs通路来实现的。

关键词：血瘀证欧当归内酯A 血管内皮损伤人脐静脉内皮细胞

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系统性红斑狼疮与原发性肾病综合征所致可逆性后部脑病临床及影像学特征研究

系统性红斑狼疮与原发性肾病综合征所致可逆性后部脑病临床及影像...

引用

作者：金鑫南京医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:可逆性后部脑病综合征是一组具有多种临床及影像学表现,经积极治疗后可逆的综合征,临床常表现为头痛、痫性发作、意识障碍和视觉异常,典型的影像学表现为大脑后部顶枕叶双侧对称分布的血管源性脑水肿。该疾病常继发于一些基... 详细信息

背景与目的:可逆性后部脑病综合征是一组具有多种临床及影像学表现,经积极治疗后可逆的综合征,临床常表现为头痛、痫性发作、意识障碍和视觉异常,典型的影像学表现为大脑后部顶枕叶双侧对称分布的血管源性脑水肿。该疾病常继发于一些基础性的疾病,如子痫/子痫前期、高血压、肾功能衰竭和自身免疫性疾病等等。国内虽然对系统性红斑狼疮（SLE）及原发性肾病综合征（NS）下伴发可逆性后部脑病综合征的报道相对较多,但对二者之间在临床、影像学特点和治疗转归的方面有无差异未见相关研究。本研究的目的主要是分析比较系统性红斑狼疮与原发性肾病综合征引起的可逆性后部脑病综合征临床及影像学特征及二者之间的差异,以提高对本病的认识,为临床诊疗提供一定依据。方法:回顾性分析2013年1月1日至2017年12月31日中国人民解放军东部战区总医院共53例确诊为可逆性后部脑病综合征的患者,原发病分别为系统性红斑狼疮（SLE组,31例）或原发性肾病综合征（NS组,22例）,临床上收集患者的基本信息（性别、年龄、舒张压、收缩压）、临床症状、可能诱因、实验室检查结果（甘油三酯、尿酸、钠、钙、氯、镁、磷、乳酸脱氢酶）及病程转归等,影像上通过不同序列的MRI检查方法,观察不同病因所致可逆性后部脑病综合征的影像学表现、受累的部位及病变的严重程度等,通过SPASS 22.0软件进行统计分析,比较两组临床及影像学特征是否存在差异。结果:SLE组的视觉障碍（χ2=7.005,P=0.008）、痫样发作（χ2=9.255,P=0.002）发生率低于NS组,而SLE组则以双侧侧脑室旁（校正χ2=5.377,P=0.020）、基底节区（校正χ2=4.825,P=0.028）和半卵圆中心（χ2=8.113,P=0.004）受累为主;两组影像学分型差异具有统计学意义（Fisher确切概率法:P=0.029）,NS组顶枕叶型分布所占构成比明显高于SLE组（Fisher确切概率法:P=0.016）;与NS组相比,经药物治疗后SLE组患者预后更佳、病程更短（t=2.612,P=0.013）。结论:系统性红斑狼疮和原发性肾病综合征所引起的可逆性后部脑病综合征在临床及影像学表现上存在一定差异,对理解该病病生理学机制、明确诊断具有鉴别意义。

关键词：可逆性后部脑病综合征红斑狼疮,系统性肾病综合征磁共振成像

来源：评论

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HEG1在肺腺癌中的表达及对诊断和预后的意义

HEG1在肺腺癌中的表达及对诊断和预后的意义

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作者：张越大连医科大学

学位级别：硕士

背景:肺癌是最致命的癌症之一,肺腺癌是最常见的肺癌类型。然而,肺癌患者的早期诊断率较低,多数患者发现于中晚期。因此,早期诊断、准确预测肺癌预后有助于及时治疗,改善临床预后。因此,深入探索肺癌发生的分子机制,寻找有效的分子标记... 详细信息

背景:肺癌是最致命的癌症之一,肺腺癌是最常见的肺癌类型。然而,肺癌患者的早期诊断率较低,多数患者发现于中晚期。因此,早期诊断、准确预测肺癌预后有助于及时治疗,改善临床预后。因此,深入探索肺癌发生的分子机制,寻找有效的分子标记物以及潜在的治疗靶点变得尤为重要。具有EGF样结构域的心脏发育蛋白1(Heart development protein with EGF-like domains 1,HEG1)是HEG(Heart of glass)在人体和小鼠中的同源物,最初由Mably等于2003年在研究心脏向心性生长的机制时在斑马鱼中发现。既往研究表明HEG1参与心脏向心性生长、胚胎发育、血管生成与完整性的调节。近年来研究发现,HEG1也参与肿瘤的发生发展,更被认为是恶性间皮瘤的特异性诊断标志物。然而HEG1在肺癌中的作用尚不明确。目的:探索HEG1在肺腺癌中的表达情况,并探讨其与肺腺癌临床病理特征、诊断及预后的关系,为阐明HEG1在肺腺癌发生发展中的作用提供理论依据,为早期诊断和及时治疗肺腺癌提供实验基础。方法:收集青岛市市立医院胸外科2019年6月至2020年6月行手术切除并经病理学诊断确诊为原发性肺腺癌的癌组织及其对应癌旁组织各32例,良性肺病组织标本12例。另收集肺腺癌患者全血59例,健康对照者全血28例。所有患者术前均未接受化疗、放疗及靶向治疗,临床资料及随访资料完整。培养肺癌细胞系及肺泡正常细胞系。采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(QRT-PCR)方法检测组织和细胞中HEG1 m RNA的表达情况,采用Western blot、免疫荧光等方法检测组织中HEG1蛋白的表达情况,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测血浆HEG1水平。对公共生物信息数据库进行生物信息学分析,探索HEG1在肺腺癌中的表达和对预后的影响。应用SPSS 24.0和Graph Pad Prism 8.0软件进行统计分析。结果:1.生物信息学分析显示HEG1在肺腺癌组织中表达下降:通过分析公共生物信息数据库,发现HEG1在肺腺癌组织中的m RNA及蛋白表达水平均明显低于正常组织,差异具有统计学意义(P=1.62E-12、7.61E-51)。但HEG1在肿瘤各个分期的表达无明显差异。***1在肺腺癌组织和细胞系中表达下降:通过对收集的标本进行验证,QRT-PCR结果显示,肺腺癌组织中HEG1 m RNA表达水平显著低于良性肺疾病组织(P<0.001),Western blot和免疫荧光结果显示肺腺癌组织中HEG1蛋白表达水平显著低于良性肺病组织(P=0.044),ELISA法显示肺腺癌患者血浆中HEG1水平明显低于健康对照人群(P=0.007)。此外,肺腺癌细胞系A549和H1299中HEG1 m RNA水平明显低于肺泡正常上皮细胞系BEAS-2B(P<0.001,P=0.002)。提示HEG1在肺腺癌组织和细胞系中低表达。***1在肺腺癌组织中的表达低于相应的癌旁组织:QRT-PCR结果显示肺腺癌组织中HEG1 m RNA表达水平显著低于癌旁组织(P<0.001),Western blot和免疫荧光方法显示肺腺癌组织中HEG1蛋白表达水平显著低于癌旁组织(P=0.007)。提示与癌旁组织相比,HEG1在肺腺癌组织中表达下调。***1可作为肺腺癌的诊断生物标志物:为了评估HEG1在肺腺癌中的诊断意义,分析了血浆HEG1与肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)的关系。Pearson相关分析显示CEA水平与HEG1水平呈负相关(r=-0.636,P<0.001)。受试者操作特征曲线(ROC)分析显示,HEG1诊断肺腺癌的曲线下面积(AUC)为0.776(95%CI:0.646-0.886,P<0.001),截断值为0.464,敏感性和特异性分别为77.6%和66.7%。提示HEG1可作为肺腺癌的诊断生物标志物。***1可作为肺腺癌的预后生物标志物:为了评估HEG1在肺腺癌预后中的作用,根据临床病理分期将肺腺癌分为Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期。Ⅲ-Ⅳ期的HEG1m RNA水平显著低于Ⅰ-Ⅱ期(P=0.010)。ROC曲线分析显示,HEG1鉴别肺腺癌分期的AUC为0.903(95%CI:0.776-1.000),截断值为0.257,敏感性和特异性分别为92.3%和83.3%。根据平均HEG1 m RNA表达水平将肺腺癌患者分为高表达组和低表达组,HEG1表达情况与肺腺癌患者的临床病理分期相关(P=0.025),但与性别、年龄、有无淋巴结转移、远处转移无显著相关性。临床病理分期为Ⅰ-Ⅱ期的患者HEG1高表达的几率(50.0%)明显高于Ⅲ-Ⅳ期患者(0%),提示HEG1低表达的患者预后较差。对公共生物信息数据库的数据进行Kaplan-Meier分析,结果显示HE

关键词： HEG1 肺腺癌预后生物标志物

来源：评论

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HO-1通过抑制p38 MAPK激活减轻大鼠DCD肝移植缺血再灌注损伤

HO-1通过抑制p38 MAPK激活减轻大鼠DCD肝移植缺血再灌注损伤

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作者：严启航昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]缺血再灌注损伤(Ischemia Reperfusion Injury,IRI)常发生在肝移植、肝切除、休克等情况下,特别对于肝移植来说,手术过程中不得不先阻断血流,完成血管重建后再恢复肝脏供血,从而导致了 IRI。由于肝移植IRI是不可避免且可以预见的... 详细信息

[目的]缺血再灌注损伤(Ischemia Reperfusion Injury,IRI)常发生在肝移植、肝切除、休克等情况下,特别对于肝移植来说,手术过程中不得不先阻断血流,完成血管重建后再恢复肝脏供血,从而导致了 IRI。由于肝移植IRI是不可避免且可以预见的,对于如何减轻IRI以提高供肝质量是目前改善肝移植术后患者预后和生活质量的首要策略。本课题组前期的研究已经发现血红素氧合酶-1(Heme Oxygenase-1,HO-1)在肝脏缺血再灌注损伤(Hepatic Ischemia Reperfusion Injury,HIRI)中发挥着重要的抗炎、抗氧化、抗应激功能。本研究拟通过腺相关病毒(Adeno Associated Virus,AAV)作为载体,构建大鼠HO-1的过表达载体,以及通过RNA干扰技术靶向干扰HO-1 mRNA的shRNA AAV载体,转入大鼠体内从而诱导肝脏HO-1过表达或将其沉默,再通过构建大鼠肝移植缺血再灌注损伤模型,在诱导供肝HO-1差异性表达的前提下,观察在肝移植缺血再灌注损伤后移植肝局部炎症以及组织病理学的改变,并初步探究其内在分子机制,以为临床上改善肝移植IRI提供一种新的思路和方法。[方法]1 构建大鼠HO-1 AAV载体、HO-1 shRNA AAV载体,分别转入SD大鼠体内,21 d后获取肝脏,荧光显微镜下观察共表达绿色荧光蛋白,qRT-PCR检测肝组织HO-1表达情况,验证转染效果。2 以热缺血10 min、冷缺血4 hr为基础构建SD-SD大鼠原位肝移植缺血再灌注损伤模型,采用“二袖套法”吻合门静脉和肝下下腔静脉,采用“支架法”重建胆总管。再灌注后6hr、24hr、3d和7d分别观察肝功能、肝脏组织形态学以及HO-1和炎症因子随时间的变化,明确变化最明显的时间点,进行后续研究。3 通过尾静脉给供体SD大鼠注射AAV载体,诱导供肝HO-1高表达和低表达,并在注射后第21 d构建SD-SD大鼠原位肝移植缺血再灌注损伤模型,获取血清检测肝酶ALT和AST变化,获取肝脏组织行HE染色观察组织病理学变化,检测肝组织HO-1、CHOP以及炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表达情况,检测肝组织HO-1、p-p38 MAPK、p38 MAPK、CHOP以及炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的蛋白表达情况。[结果]1 构建HO-1 AAV过表达载体和HO-1 shRNAAAV载体,经测序证明扩增序列正确,表明载体成功构建。2 AAV载体通过尾静脉注射方式能诱导SD大鼠肝脏HO-1转录活性升高和降低,与相应空载AAV病毒组相比有统计学差异(P<0.05)。3 成功构建SD-SD大鼠肝移植缺血再灌注损伤模型。4 肝移植缺血再灌注后ALT、AST活性迅速升高,并在6-24hr达到峰值,7 d左右降至基本正常;肝组织病理学损伤6 hr已经显现,并在24 hr的时候损伤最重,7 d仍可见坏死灶存在。说明肝移植IRI损伤在再灌注后迅速发生,且病理学改变滞后于分子标志物变化。5 通过术前用AAV对供肝HO-1进行诱导处理,在建立肝移植模型6hr后仍能保持高效诱导HO-1高表达或抑制其表达。HO-1的转录活性和蛋白在过表达组的和shRNA干扰组均比相应空载AAV组升高或降低,其差异有统计学意义(P<0.05)。6 在肝移植IRI后6 hr,sh-HO-1组ALT、AST较AAV空载病毒组明显升高(P<0.05),AAV-HO-1组ALT、AST较AAV空载病毒组明显降低(P<0.05)。行肝组织切片HE染色,光镜下观察sh-HO-1组的坏死区域更大,炎性细胞浸润更明显(P<0.05)。检测肝脏局部炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6转录活性和蛋白表达,sh-HO-1组的升高和AAV-HO-1组的降低与其对应空载AAV组相比有统计学意义(P<0.05)。同时HO-1的升高伴随着p38 MAPK磷酸化的降低以及CHOP表达的下降,提示HO-1可能是通过减少p38MAPK介导的炎症信号通路的激活以及减少CHOP介导的内质网应激来实现。[结论]1 成功构建HO-1过表达和HO-1 shRNA AAV载体,能转染并在大鼠肝脏诱导或抑制HO-1表达。2 成功建立SD-SD大鼠原位肝移植缺血再灌注损伤模型。3 术前诱导供肝HO-1高表达能减轻肝移植缺血再灌注损伤,而抑制供肝HO-1则会加重损伤。4 HO-1可能通过抑制p38 MAPK介导的炎症信号通路的激活以及减少CHOP介导的内质网应激从而减轻缺血再灌注损伤。

关键词：血红素氧合酶-1 肝移植缺血再灌注损伤炎症腺相关病毒

来源：评论

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