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链霉菌Streptomyces *** 203679的次级代谢产物研究

中国抗生素杂志 2025年第2期50卷 185-193页

作者：郭哲刘梦赵建元胡辛欣徐建柏菁璘岑山游雪甫余利岩张德武中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 北京联合大学应用文理学院北京100023 首都医科大学附属北京儿童医院北京100045 首都医科大学附属北京胸科医院耐药结核病研究北京市重点实验室/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室北京101149

目的研究链霉菌Streptomyces *** 203679的活性次级代谢产物,分析其次级代谢产物生物合成基因簇,并挖掘其产生次级代谢产物的潜力。方法通过正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和半制备HPLC等方法进行分离纯化。利用质谱、核磁... 详细信息

目的研究链霉菌Streptomyces *** 203679的活性次级代谢产物,分析其次级代谢产物生物合成基因簇,并挖掘其产生次级代谢产物的潜力。方法通过正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和半制备HPLC等方法进行分离纯化。利用质谱、核磁共振波谱等技术进行化合物的结构鉴定。利用Illumina HiSeq测序技术对菌株CPCC 203679进行基因组测序,采用antiSMASH(v7.1.0)在线工具分析其次级代谢产物生物合成基因簇。对大环内酯类化合物进行抗病毒和抗菌活性测试。结果从链霉菌CPCC 203679发酵液中分离鉴定了4个化合物,分别为:勃利霉素A(1)、勃利霉素F(2)、5'-脱氧-5'-甲硫肌苷(3)、环(L-丙氨酸-L-异亮氨酸)二肽(4)。化合物1和2显示良好的抗甲型流感病毒活性,IC50值分别为2.4和4.7μmol/L,化合物1还显示一定的抗革兰阳性菌和抗结核分枝杆菌活性。全基因组测序显示,菌株CPCC 203679的基因组序列全长8,055,535 bp,平均(G+C)含量为72.58%,共编码7507个基因,预测到44个生物合成基因簇。结论从链霉菌Streptomyces *** 203679中分离得到2个活性良好的大环内酯类化合物,并首次报道了勃利霉素类大环内酯的抗甲型流感病毒、抗艾滋病病毒和抗结核分枝杆菌的活性。该菌株具有丰富的次级代谢产物生物合成基因簇,具有进一步挖掘新的次级代谢产物的价值。

关键词：链霉菌次级代谢产物抗病毒活性抗菌活性全基因组测序

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西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性及抗菌活性研究

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中国抗生素杂志 2023年第4期48卷 403-412页

作者：杨芹郭普宇 Elena Y.Abidueva 刘少伟李飞娜薛春梅孙承航中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室北京100050 佳木斯大学生命科学学院佳木斯154000 俄罗斯科学院西伯利亚分院实验与普通生物研究所俄罗斯670047 国家儿童医学中心国家呼吸系统疾病临床医学研究中心教育部儿科重大疾病研究重点实验室首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室呼吸疾病研究室北京100045 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫健委抗生素生物工程重点实验室北京100050

目的探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物,为放线菌新物种和新抗生素的发现储备菌种资源。方法采用10种分离培养基,利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化;通过PCR扩增和测序,比对16S rRNA... 详细信息

目的探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物,为放线菌新物种和新抗生素的发现储备菌种资源。方法采用10种分离培养基,利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化;通过PCR扩增和测序,比对16S rRNA序列进行放线菌多样性和新颖性分析;采用纸片扩散法对潜在放线菌新物种发酵液的酯相萃取物、水相和菌体相进行抗菌活性筛选;采用反相柱层析、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20和半制备HPLC方法分离纯化菌株Hoyosella sp.S15b3-3粗提物的活性成分,通过ESI-MS、NMR波谱数据,并结合文献确定化合物的结构;采用微量稀释法评价化合物1和2的抗菌活性。结果从15份样品中分离获得1343株放线菌,分属于10目23科42属,其中涅斯捷连科菌属、拟诺卡菌属和链霉菌属为优势菌属;15株放线菌与近缘菌株的16S rRNA基因的最高相似度≤98.65%;5株潜在新物种对至少1株检定菌表现出抗菌活性;从Hoyosella sp.S15b3-3中分离鉴定2个已知化合物1(3-吲哚甲醛)和2(2-羟基-1-(3-吲哚)乙酮),化合物1对2株鲍曼不动杆菌(2799和ATCC19606)有一定的抑制作用,MIC值分别为64和32μg/mL。结论西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤含有丰富的放线菌资源,且新颖性较高,具有从中发现放线菌新物种和新抗生素的潜力,值得深入研究。

关键词：盐湖放线菌多样性新颖性次级代谢产物

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一种新型KPC-2抑制剂:PHT427

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第12期32卷 989-997页

作者：李晓辉王倩刘琛楠韩江雪刘思含刘天俊王倩关艳肖春玲王潇刘忆霜中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 中国海洋大学药学院海洋药物教育部重点实验室山东青岛266003 首都医科大学附属北京胸科医院结核病胸部肿瘤研究所药物学研究室北京101149

KPC-2型β-内酰胺酶对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性,并已成为治疗革兰氏阴性菌感染的全球重大威胁,因此寻找新型抗菌剂和新的抗感染策略非常重要。我们前期经筛选发现PHT427是一种有效的NDM-1抑制剂,进一步研究发现其对K... 详细信息

KPC-2型β-内酰胺酶对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类抗生素具有耐药性,并已成为治疗革兰氏阴性菌感染的全球重大威胁,因此寻找新型抗菌剂和新的抗感染策略非常重要。我们前期经筛选发现PHT427是一种有效的NDM-1抑制剂,进一步研究发现其对KPC-2也有明显的抑制活性。结果显示PHT427能够显著抑制KPC-2,IC50值为2.04μM,并且与美罗培南联用对大肠杆菌BL21(DE3)/p ET28a(+)-bla KPC-2具有明显的协同作用。荧光淬灭和SPR结果表明PHT427能够与KPC-2发生相互作用。分子对接与定点突变的结果进一步表明Arg220、Thr235和Thr237是促进这种相互作用的关键氨基酸残基。研究表明PHT427是一种具有潜力的KPC-2抑制剂并且能够协助碳青霉烯类抗生素抑制KPC-2产生菌。

关键词： KPC-2 PHT427 抗生素耐药抑制剂

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AGK基因启动子重组质粒构建及其在T淋巴细胞白血病中转录活性的研究

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中国癌症防治杂志 2024年第5期16卷 586-592页

作者：肖晓依楠王瑞琨韩萌刘思含禚方圻陈敏宽杜祎萌车永胜徐小洁中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室北京100050 首都医科大学基础医学院北京100069 军事科学院军事医学研究院生物工程研究所北京100071

目的研究T淋巴细胞白血病中酰基甘油激酶(acylglycerol kinase,AGK)上游转录机制,构建AGK基因启动子不同截短片段的重组质粒并检测其转录活性。方法利用TIMER2.0、The Human Protein Atlas、Gene Expression Profiling Interactive Analysis等公共数据库探索AGK在白血病中的作用,以pGL4.20-pAGK promoter-luciferase全长质粒为模板,利用PCR法分别扩增AGK启动子不同长度的截短片段;将扩增片段分别插入pGL4.20-basic载体,构建AGK启动子不同截短片段重组质粒;经双酶切及序列鉴定正确后,将重组质粒电击转染至人T淋巴细胞白血病细胞Jurkat中,采用双荧光素酶报告基因实验测定AGK启动子不同截短片段的双荧光素酶活性。结果AGK在多种类型肿瘤中表达上调(P<0.05),且在白血病细胞中处于较高水平。Log-rank检验结果显示AGK高表达患者的总生存期短于低表达患者(P=0.028)。JASPAR网站预测出3个评分高的转录因子TEAD与AGK的结合区域,并成功构建含AGK基因启动子不同截短片段重组质粒。双荧光素酶报告基因实验发现T淋巴细胞白血病细胞中AGK启动子转录活性在-540bp至-80 bp区域较高。结论人T淋巴细胞白血病细胞中AGK基因启动子在-540 bp至-80 bp区域的转录活性较高,可为进一步研究T淋巴细胞白血病中AGK的转录及其上游调控机制奠定基础。

关键词： T淋巴细胞白血病酰基甘油激酶转录因子重组质粒双荧光酶报告基因

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植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2022年第9期47卷 913-919页

作者：李思瑶张杨车永胜天津中医药大学天津300193 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国医学科学院北京协和医学院药物生物技术研究所北京100050

目的对1株植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物进行研究。方法采用稻米培养基培养,通过正反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、半制备反相高效液相色谱等技术对发酵提取物进行分离纯化,运用质谱、核磁共振、圆二色谱等波... 详细信息

目的对1株植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物进行研究。方法采用稻米培养基培养,通过正反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、半制备反相高效液相色谱等技术对发酵提取物进行分离纯化,运用质谱、核磁共振、圆二色谱等波谱技术进行结构鉴定,采用MTT测定化合物的细胞毒活性。结果从该菌株中共分离鉴定11个已知化合物,其中包括9个聚酮类化合物(1~9)和2个环肽类化合物(10和11),分别为1-deoxyrubralactone(1)、alternariol(2)、alternariol5-methyl ether(3)、altenuisol(4)、3-hydroxyalternariol 5-O-methyl ether(5)、(2’R,4’R,5’R)-altenuene(6)、(2’S,4’R,5’R)-isoaltenuene(7)、(2’R,4’R,5’R)-altenuene-5’-acetoxyester(8)、7-hydroxy-3,5-dimethyl-isochromen-1-one(9)、腾毒素(10)和二氢腾毒素(11)。结论化合物1、化合物3~11为首次从该属菌株中分离,化合物2和3在100μmol/L的浓度下对人膀胱癌J82细胞株具有抑制活性,抑制率分别为56.9%和59.7%。

关键词：植物内生真菌篮状菌属次级代谢产物生物活性

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两株红树林来源链霉菌的鉴定和抗菌活性研究

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中国药理学通报 2020年第8期36卷 1134-1139页

作者：叶景静卢覃培贾舒涵郑红芸孙承航黄大林桂林医学院基础医学院微生物实验室广西桂林541004 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室北京100050

目的对分离自广西茅尾海红树林根际土壤的两株链霉菌B353和B486进行鉴定和抗菌活性研究。方法采用4种培养基分离放线菌,ISP2培养基纯化菌株;通过PCR扩增和测序获得菌株16S rRNA基因序列;采用邻接法(Neighbor-Joining)来构建系统进化树;... 详细信息

目的对分离自广西茅尾海红树林根际土壤的两株链霉菌B353和B486进行鉴定和抗菌活性研究。方法采用4种培养基分离放线菌,ISP2培养基纯化菌株;通过PCR扩增和测序获得菌株16S rRNA基因序列;采用邻接法(Neighbor-Joining)来构建系统进化树;采用纸片扩散法(K-B法)测定其抗菌活性;观察两株链霉菌的形态特征;利用薄层色谱法(thin layer chromatography,TLC)对活性物质进行初步研究。结果经16S rRNA基因序列比对发现,菌株B353和B486可能是Streptomyces seoulensis NRRL B-24310T的两个变种。抗菌活性筛选表明,B353和B486这两株链霉菌对不同的鉴定菌株都有较好的抗菌活性,其中对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较强。TLC的分析结果表明,链霉菌B353和B486产对金黄色葡萄球菌有活性的物质。结论分离自广西茅尾海红树林根际土壤的放线菌有较强抗菌活性,存在从中发现有着天然活性的新抗生素的潜力。

关键词：放线菌链霉菌红树林茅尾海抗菌活性 16S rRNA TLC

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来源于Mangifera indica L.C-糖基转移酶MiCGTb的大肠杆菌原核表达、纯化、结晶化以及晶体学研究

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中国医药生物技术 2021年第5期16卷 385-390页

作者：樊帅吕广新刘凡金媛媛杨兆勇中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所微生物代谢工程研究室北京100050

目的获得来源于Mangifera indica L.C-糖基转移酶C-glycosyltransferase(MiCGTb)的晶体结构,为解析C-糖基转移酶催化机制提供结构基础。方法因MiCGTb较不稳定,构建MiCGTb截短蛋白MiCGTb1(Asn8-Lys465)表达质粒,利用大肠杆菌表达系统实现MiCGTb1可溶性表达,采用亲和层析、离子交换层析和分子排阻色谱纯化目的蛋白,选用气相扩散悬滴法,通过优化结晶条件获得可进行X-ray衍射的高质量晶体,获取衍射数据。结果运用分子生物学方法成功构建含MiCGTb1基因的重组质粒,转化BL21-CodonPlus(DE3)-RIPL得到重组表达菌株。运用亲和层析和离子交换层析蛋白纯化技术,获得用于结晶化的蛋白样品。气相扩散悬滴法确定的结晶条件为:0.2 mol/L MgCl_(2)、0.1 mol/L Tris pH 8.0、40%MPD,结晶温度为23℃,添加剂为乙二醇(0.75%v/v),获得X-ray衍射分辨率为3.30Å的衍射数据。结论来源于Mangifera indica L.C-糖基转移酶截短蛋白MiCGTb1晶体的获得有望对解析C-糖基转移酶的晶体结构以及催化机制奠定基础。

关键词： C-糖基转移酶蛋白纯化结晶 X-射线衍射

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HPLC法测定吉西他滨肉豆蔻酸酯脂质体中主药的含量

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中国医药生物技术 2020年第2期15卷 144-151页

作者：罗芳李岩郭晓茹汪阿鹏夏桂民中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂研究室北京100050

目的建立吉西他滨肉豆蔻酸酯脂质体中主药的含量测定方法。方法采用HPLC法测定脂质体中主药的含量并进行系统的方法学验证。结果色谱分离度R=2.242,阴性对照无干扰;吉西他滨肉豆蔻酸酯在5.52~116μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9999);低... 详细信息

目的建立吉西他滨肉豆蔻酸酯脂质体中主药的含量测定方法。方法采用HPLC法测定脂质体中主药的含量并进行系统的方法学验证。结果色谱分离度R=2.242,阴性对照无干扰;吉西他滨肉豆蔻酸酯在5.52~116μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9999);低、中、高3种浓度的平均回收率分别为96.8%(RSD=0.49%,n=3)、99.7%(RSD=0.15%,n=3)和99.8%(RSD=0.50%,n=3);日内精密度RSD=0.28%(n=6),日间精密度RSD=0.55%(n=6);流速在0.99~1.01ml/min范围内变化时RSD=1.19%(n=9),柱温在28~32℃之间变化时RSD=0.66%(n=9)。结论建立的方法简便易行、稳定、准确、专属性强、耐用性好,可定量检测吉西他滨肉豆蔻酸酯脂质体中主药的含量。

关键词：高效液相色谱含量测定分析方法验证吉西他滨肉豆蔻酸酯脂质体

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耐药细菌的适应性代价及补偿性进化

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中国抗生素杂志 2019年第7期44卷 784-792页

作者：杨焰游雪甫李聪然中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所药理研究室抗感染药物研究北京市重点实验室

细菌在获得抗生素耐药性后易于产生适应性代价(fitness cost),表现为在没有抗生素存在时,与野生型菌株相比,耐药性突变株的生存能力、转移速率和毒力的降低。然而,耐药菌可通过进化恢复其适应性,这种能使适应性上升的过程称为“补偿性进... 详细信息

细菌在获得抗生素耐药性后易于产生适应性代价(fitness cost),表现为在没有抗生素存在时,与野生型菌株相比,耐药性突变株的生存能力、转移速率和毒力的降低。然而,耐药菌可通过进化恢复其适应性,这种能使适应性上升的过程称为“补偿性进化(compensatory evolution)”。本文综述了耐药菌的适应性代价产生的原因、研究方法、研究进展及补偿性进化的机制,并讨论了适应性代价研究过程中存在的问题及展望。

关键词：细菌抗生素耐药适应性代价补偿性进化

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2014–2018年河北北方学院第一附属医院呼吸科痰培养细菌的分布及耐药性分析

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中国医药生物技术 2020年第4期15卷 378-385页

作者：杨焰刘建华李聪然游雪甫中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所药理研究室/抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 河北北方学院第一附属医院呼吸科张家口075000

目的分析河北北方学院第一附属医院呼吸科痰培养细菌的分布及耐药性,为临床医师合理选用抗菌药物提供依据。方法收集2014年1月1日–2018年12月31日河北北方学院第一附属医院呼吸科痰培养阳性菌株,采用BD PhoenixTM-100全自动微生物鉴定... 详细信息

目的分析河北北方学院第一附属医院呼吸科痰培养细菌的分布及耐药性,为临床医师合理选用抗菌药物提供依据。方法收集2014年1月1日–2018年12月31日河北北方学院第一附属医院呼吸科痰培养阳性菌株,采用BD PhoenixTM-100全自动微生物鉴定药敏分析系统测定菌株对抗菌药物的敏感性,采用WHONET 5.6软件对数据进行分析。结果共分离出细菌1268株,其中革兰氏阴性菌株1160株(91.5%),革兰氏阳性菌株108株(8.5%)。检出率最高的前五位是肺炎克雷伯菌(15.9%)、铜绿假单胞菌(10.4%)、产酸克雷伯菌(10.4%)、鲍曼不动杆菌(9.8%)、阴沟肠杆菌(8.9%)。革兰氏阴性菌对氨苄西林、头孢唑林、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸的耐药率较高,分别为72.2%(255/353)、55.6%(293/527)、47.8%(367/767)、46.8%(252/538),对黏菌素、阿米卡星、美罗培南、亚胺培南的耐药率较低,分别为3.5%(39/1101)、5.6%(61/1082)、6.4%(68/1065)、7.7%(83/1081)。革兰氏阳性菌以金黄色葡萄球菌占比最高,为38%(41/108),耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的检出率有不断增加的趋势。结论 2014–2018年河北北方学院第一附属医院呼吸科痰培养细菌主要以革兰氏阴性菌为主,其对抗生素的耐药性呈现出先下降再升高的趋势,MRS检出率有不断增加的趋势。

关键词：呼吸科痰培养病原菌耐药性

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