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2012第四届全国药物性损害与安全用药学术会议暨心血管药物安全应用与药源性心血管疾病防治专题研讨会

作者：张晓星李一石北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室北京 100037

氯吡格雷作为噻吩并吡啶类药物，通过抑制血小板膜P2Y12受体与ADP的结合发挥抗血小板聚集作用。氯吡格雷在临床中常与阿司匹林联合应用以预防心血管疾病中的血栓性事件，但同时也伴随着一定的不良反应特别是出血风险的增加。本文综述了... 详细信息

氯吡格雷作为噻吩并吡啶类药物，通过抑制血小板膜P2Y12受体与ADP的结合发挥抗血小板聚集作用。氯吡格雷在临床中常与阿司匹林联合应用以预防心血管疾病中的血栓性事件，但同时也伴随着一定的不良反应特别是出血风险的增加。本文综述了该药在体内的转化途径与作用机制，不同类型心血管疾病中的适用方法，常见的药物不良反应，以及基因多态性导致的个体差异，为其在心血管疾病中的临床合理应用提供参考。

关键词：心血管疾病药物疗法合理用药氯吡格雷

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肌球蛋白轻链基因突变与肥厚型心肌病

肌球蛋白轻链基因突变与肥厚型心肌病

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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议

作者：杨尹鉴樊朝美北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室北京 100037

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是青年人心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)的首要原因,主要由心肌肌小节基因突变引起,以无明显诱因下出现的左室壁肥厚(≥13mm)为特征.常见的临床表现有心悸、黑朦、晕厥、心绞痛、... 详细信息

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是青年人心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)的首要原因,主要由心肌肌小节基因突变引起,以无明显诱因下出现的左室壁肥厚(≥13mm)为特征.常见的临床表现有心悸、黑朦、晕厥、心绞痛、心力衰竭.SCD是HCM患者面临的最主要威胁.肌球蛋白轻链分为肌球蛋白必需轻链(essential light chain,ELC)和调节轻链(regulatory light chain,RLC)2种,是肌小节粗肌丝肌球蛋白六聚体的重要组成部分,在心肌收缩中起到重要的调节作用.前者由195个氨基酸残基构成,后者由166个氨基酸残基构成.氨基末端均被METTL 11A/NTM1甲基化而封闭.其编码基因分别为位于染色体3p21.3-p21.2的MYL3及位于染色体12q24.11的***没有结合Ca2+的能力,在维持肌球蛋白头部α-螺旋构成的杠杆区的稳定性中发挥重要作用.其氨基末端可以和肌动蛋白直接作用并对肌球蛋白机动性能进行精细调节.RLC氨基末端含有一个'Ca2+-Mg2+'结合位点和一个磷酸化位点.在心肌收缩时,升高的Ca2+浓度激活Ca2+/CaM依赖的肌球蛋白重链激酶并且导致RLC的磷酸化.RLC的磷酸化以及与Ca2+的结合在心肌细胞收缩的调节中发挥重要作用.发生在'Ca2+-Mg2+'结合位点和磷酸化位点附近的错义突变可以明显影响RLC的磷酸化及其与Ca2+的结合,亦可以影响RLC磷酸化与Ca2+和/或Mg2+结合作用的耦联,并可能因此损害心肌收缩性能.携带MYL3突变的HCM患者不到全部HCM患者的1％.MYL3突变可以呈常染色体显性遗传或隐性遗传.ELC的微小变化就可以改变横桥的性能并引起临床表现.尽管临床表现的严重程度不一,但多数MYL3突变携带者会在青少年时期发生***57Gly突变可缩短粗肌丝和细肌丝之间的距离并增加心肌纤维的硬度,携带者易在青春期后发病,表现为经典的非对称性室间隔肥厚和较早的早年猝死率.Glu143Lys纯合突变易表现为左室中部梗阻(midventricular obstruction,MVO)型HCM,有较高的早年猝死率.而Glu143Lys杂合突变则无HCM相关症状和心肌肥厚,心电图也大都正常.Met149Val突变携带者可表现为左室中部梗阻和中青年时期发生的心衰和猝死.Arg 154His亦与左室中部梗阻有关.MYL2突变导致的HCM约占患者总数的1％～2％.Glu22Lys携带者可表现为左室中部梗阻和中度的室间隔肥厚,但总体来说,症状出现较晚,临床进程呈良性,预后较好.而Arg58Gln则恶性度较高,其携带者临床表现出现较早,易发生SCD,预后不良.较低的发生率导致肌球蛋白轻链基因突变相关的临床资料较少.与罕见的左室中部梗阻型相关,预后较差,是肌球蛋白轻链基因(MYL3和MYL2)突变的一大特点.但除此之外,MYL3和MYL2突变亦可以呈良性预后,表现为经典的非对称性室间隔肥厚.

关键词：肥厚型心肌病基因突变肌球蛋白轻链基因型表型

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中国汉族患者华法林稳定剂量预测模型研究

中国汉族患者华法林稳定剂量预测模型研究

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第十三次全国临床药理学学术大会

作者：李一石娄莹刘红韩璐璐谢爽黄一玲高小晶段兵管晓媛北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院临床药理中心卫生部心血管药物临床研究重点实验室

目的建立针对不同基础疾病中国汉族患者的华法林稳定剂量预测模型,对该模型的准确性进行初步验证,并与国际华法林药物基因组协会(IWPC)推荐的剂量预测公式在中国人群中的验证准确性进行对比。方法随机选取心脏瓣膜置换术后、房颤及肺栓... 详细信息

目的建立针对不同基础疾病中国汉族患者的华法林稳定剂量预测模型,对该模型的准确性进行初步验证,并与国际华法林药物基因组协会(IWPC)推荐的剂量预测公式在中国人群中的验证准确性进行对比。方法随机选取心脏瓣膜置换术后、房颤及肺栓塞中国汉族患者共323例,入选患者服用华法林抗凝至少2月以上且INR值已稳定达标(INR.目标值在1.5-3.0之间),抽取静脉血检测维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)-1639A/G、细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及CYP4F2基因型,同时记录患

关键词：华法林稳定剂量剂量预测模型 VKORC1 CYP2C9 CYP4F2

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冠心病患者高密度脂蛋白中的血清淀粉样蛋白与载脂蛋白A-I的关系

冠心病患者高密度脂蛋白中的血清淀粉样蛋白与载脂蛋白A-I的关系

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第十四次全国心血管病学术会议

作者：王冬雪李一石刘红张叶萍闫丽荣陈国良黄一玲段兵谢爽顼志敏 100037 中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院临床药理 100037 中国医学科学院北京协和医学院卫生部心血管药物临床研究重点实验室

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CACNA1C基因多态性与小剂量氨氯地平降压疗效关联性研究

CACNA1C基因多态性与小剂量氨氯地平降压疗效关联性研究

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第十三次全国临床药理学学术大会

作者：景林德刘玉清刘红贾友宏王文马丽媛黄建凤张进虎李一石北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院卫生部心血管病防治研究中心北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院高血压诊治中心航空总医院

目的在服用小剂量氨氯地平为主要降压药物的部分中国原发性高血压患者人群中,研究患者服用氨氯地平后血压变化差异是否与CACNA1C基因单核苷酸多态性的基因型相关。方法纳入181例"十一五"科技支撑计划"高血压综合防治研究... 详细信息

目的在服用小剂量氨氯地平为主要降压药物的部分中国原发性高血压患者人群中,研究患者服用氨氯地平后血压变化差异是否与CACNA1C基因单核苷酸多态性的基因型相关。方法纳入181例"十一五"科技支撑计划"高血压综合防治研究"(CHIEF研究)和"左旋氨氯地平对高血压患者动态血压及左室质量的影响"试验的部分北京地区原发性高血压患者(两个研究按照相同的入选标准和排除标准纳入患者,由经过培训的同一组医师随访)。用PCR-直接测序法对CACNA1C基因单核苷酸多态性(SNPs)rs1051375、rs2238032、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129等位点进行基因分型。用多元线性回归方法分析SNPs位点基因型与血压降幅之间的相关性。结果经多元线性回归方法调整基线血压、年龄、性别、BMI、尿酸、甘油三脂、药物等因素后,rs2238032位点基因型(GG基因型***+GT基因型)与药后收缩压降幅(△SBP)显著相关(4.0±11.6mmHg vs.19.9±14.1mmHg,B=-11.186,P=0.049),与药后舒张压降幅(ADBP)亦显著相关(1.2±4.5 mmHg VS.9.9±8.9mmHg,B=-12.276,P=0.001)。rs1051375、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129位点虽均显示出基因型间降压疗效的差异,但均无统计学意义(P>0.05)。结论 CACNA1C基因SNP rs2238032位点基因型与小剂量氨氯地平降压疗效相关,GG基因型患者对氨氯地平反应差。rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128和rs2239129等位点可能与氨氯地平疗效的个体差异有关。

关键词：高血压 L型钙离子通道α1c亚基基因氨氯地平

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老年高血压性肥厚型心肌病与高血压左室肥厚患者的比较研究

老年高血压性肥厚型心肌病与高血压左室肥厚患者的比较研究

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第十四次全国心血管病学术会议

作者：闫丽荣华潞许莉康健边文彦王志民陶永康李一石樊朝美卫生部心血管药物临床研究重点实验室中日友好医院急诊科中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院超声科

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不同剂型胺碘酮的不良反应分析

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药物不良反应杂志 2012年第6期14卷 356-359页

作者：王冬雪刘玉清高冠男林京玉张黎明李一石中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室北京100037 黑龙江省罗北县宝全岭管理局中心医院心内科北京市药品不良反应监测中心

目的分析胺碘酮片剂与注射剂的药物不良反应(ADRs)特点,为临床安全用药提供参考。方法收集2006年1月至2012年2月北京市药物不良反应监测中心收到的与胺碘酮肯定有关、很可能有关和可能有关的不良反应报告,比较2种剂型胺碘酮所致ADRs的... 详细信息

目的分析胺碘酮片剂与注射剂的药物不良反应(ADRs)特点,为临床安全用药提供参考。方法收集2006年1月至2012年2月北京市药物不良反应监测中心收到的与胺碘酮肯定有关、很可能有关和可能有关的不良反应报告,比较2种剂型胺碘酮所致ADRs的临床表现、严重ADRs构成比及转归。结果共收集到胺碘酮相关ADRs报告180份,涉及180例患者、195例次ADRs。180例患者中男性119例,女性76例;年龄2个月～97岁,平均年龄64岁。21例患者既往有ADRs史。195例次ADRs中一般ADRs 151例次(77.4%),严重ADRs 44例次(22.6%)。胺碘酮片剂相关ADRs 46例次,其中严重ADRs 13例次(28.3%);胺碘酮注射剂相关ADRs 149例次,其中严重ADRs 31例次(20.8%)。胺碘酮片剂所致严重ADRs的比例稍高于注射剂,但差异无统计学意义(χ2=1.12,P=0.29)。胺碘酮片剂所致ADRs的主要临床表现为肝功能损伤(34.7%)、甲状腺功能亢进或减低(17.3%)、咳嗽、咳痰、呼吸困难(10.9%)、皮疹等(8.7%)、头痛头晕(4.3%)、横纹肌溶解(4.3%)、过敏(2.2%)等。胺碘酮注射剂所致ADRs的主要临床表现为肝功能损伤(25.5%)、静脉炎(27.5%)、皮疹(14.1%)、过敏(8.1%)、心律失常(6.0%)、头痛头晕(5.4%)、血压下降(4.7)等。2种剂型所致ADRs的转归差异无统计学意义(χ2=8.18,P=0.09)。结论胺碘酮片剂与注射剂所致ADRs有所不同,因此其ADR的监测应有所侧重。对使用胺碘酮片剂的患者尤应加强用药指导和相关指标监测。

关键词：胺碘酮剂型

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应用蛋白质组学研究指导疾病诊断和临床用药

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中国新药杂志 2011年第13期20卷 1179-1182+1187页

作者：李一石中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室

蛋白质组学技术迅猛发展,已成为当今生命科学领域中极其活跃的学科。目前,蛋白质组学研究在疾病的诊断方面得到了广泛的运用。通过比较疾病组织或血浆与正常对照之间蛋白质组的表达差异,发现与疾病发生发展相关、特异的新的蛋白标记物,... 详细信息

蛋白质组学技术迅猛发展,已成为当今生命科学领域中极其活跃的学科。目前,蛋白质组学研究在疾病的诊断方面得到了广泛的运用。通过比较疾病组织或血浆与正常对照之间蛋白质组的表达差异,发现与疾病发生发展相关、特异的新的蛋白标记物,促进疾病早期诊断,这在肿瘤、神经系统等疾病诊断中已经取得了一些进展。同时,尿液、唾液、脑脊液等蛋白质组学研究也相继开展,成为血浆蛋白质组学的有益补充。这些蛋白质不仅可以用来对疾病进行诊断,有的还可以在临床用药方面作为监测指标,以指导个体化用药。文中对近年来蛋白质组学在疾病诊断及其临床用药指导方面作一简要综述。

关键词：蛋白质组学疾病诊断临床用药

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CYP2C9和CYP2C19基因多态性对健康中国人口服氯吡格雷后药效动力学的影响

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中国新药杂志 2011年第13期20卷 1217-1221页

作者：蒋娟娟田蕾韩璐璐严岩黄一玲刘红谢爽李一石中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室

目的:研究细胞色素代谢酶CYP2C9和CYP2C19基因多态性对中国健康人口服氯吡格雷后药效动力学的影响。方法:24例健康男性受试者单剂量空腹口服氯吡格雷150 mg。用TaqMan探针方法进行CYP2C9和CYP2C19基因分型。测定药前和药后2,5,10,24和4... 详细信息

目的:研究细胞色素代谢酶CYP2C9和CYP2C19基因多态性对中国健康人口服氯吡格雷后药效动力学的影响。方法:24例健康男性受试者单剂量空腹口服氯吡格雷150 mg。用TaqMan探针方法进行CYP2C9和CYP2C19基因分型。测定药前和药后2,5,10,24和48 h血小板聚集率。结果:24例健康受试者空腹口服氯吡格雷150 mg后2 h即观察到血小板聚集率的下降,药效持续至药后48 h。Emax[MPA相对于基线的降低的百分比(IPA)的最大值]在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(60.3±21.0),(48.3±13.4)和(29.9±13.8),有显著性差异(P<0.05)。Emax在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(44.9±52.2)和(50.8±29.4),没有显著性差异。AUEC(IPA-时间曲线下面积)在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(22.8±9.8),(20.0±6.6)和(9.51±9.7),在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(20.6±19.9)和(20.8±13.7),均无显著性差异。结论:中国健人群中CYP2C19基因变异携带者氯吡格雷药效学降低。

关键词：氯吡格雷药效学血小板聚集 CYP2C9 CYP2C19

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CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量关系的研究进展

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中国新药杂志 2011年第13期20卷 1183-1187页

作者：谢爽李一石中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院卫生部心血管药物临床研究重点实验室

华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药,其治疗安全范围窄,剂量个体差异大,临床应用中容易出现抗凝不当所致的并发症。近3年来,随着药物基因组学的快速发展,发现细胞色素P450酶4F2(CYP4F2)基因多态性(rs2108622)与华法林个体剂量差... 详细信息

华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药,其治疗安全范围窄,剂量个体差异大,临床应用中容易出现抗凝不当所致的并发症。近3年来,随着药物基因组学的快速发展,发现细胞色素P450酶4F2(CYP4F2)基因多态性(rs2108622)与华法林个体剂量差异相关。本文综述了近3年来在不同人种中进行的有关CYP4F2*3(rs2108622)与华法林的维持剂量关系的研究。大多数研究发现CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量存在相关性,其中突变的T等位基因与华法林高剂量相关;CYP4F2*3可以解释1%～10%华法林剂量个体差异。

关键词：华法林药物基因组学 CYP4F2

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