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医药导报 2023年第2期42卷 150-154页

作者：杜立达张雯宋俊科谢逸菲魏小雅张丽吕扬 Department of Surgery University of TorontoTorontoONCanada M5S 1A8 药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050 药物晶型研究北京市重点实验室北京100050 College of Health and Rehabilitation Sciences:Sargent College Boston UniversityBostonMA02215

近年来,老药新用的研究策略已成为药物研发的热点。许多临床上正用于疾病治疗的药物,以及曾经或正处于临床前或临床试验中的候选药物,被重新开发,应用于新的适应证的治疗。近年来阿司匹林、沙利度胺、西地那非、瑞德西韦等明星药物的重... 详细信息

近年来,老药新用的研究策略已成为药物研发的热点。许多临床上正用于疾病治疗的药物,以及曾经或正处于临床前或临床试验中的候选药物,被重新开发,应用于新的适应证的治疗。近年来阿司匹林、沙利度胺、西地那非、瑞德西韦等明星药物的重定位成功,推动了基于老药新用的药物研发。老药新用可基于临床治疗需求开展研究,也可以基于新适应证相关的新发现开展研究。该文在老药新用发展的历程和基本要求的基础上,重点论述了基于临床治疗需求的老药新用策略,这些策略包括根据新型疾病症状进行对症治疗的药物选择,根据新型疾病进行对因治疗的药物选择,以及针对新型疾病的经验治疗及相关的药物选择。

关键词：老药新用药物发现临床需求

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基于靶点黄嘌呤氧化酶的化合物CC18022抗高尿酸血症作用的研究

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药学学报 2021年第6期56卷 1621-1626页

作者：李雪晨姜楠杨亚军闫祯昕张露田金英陈冬婷肖志艳叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合... 详细信息

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合成化合物CC18022,经过分子对接分析观察到其与XOD具有较紧密的结合。体外实验发现CC18022可显著抑制XOD活性,半数抑制浓度达到纳摩尔数量级,与临床使用的XOD抑制剂非布索坦的体外XOD抑制程度相当。分别应用急性与慢性高尿酸血症小鼠模型检测,发现CC18022在体内具有显著降血尿酸作用,并呈良好的剂量依赖性。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会的规定。结果显示CC18022可降低急性高尿酸血症小鼠的血清XOD活性,以及与嘌呤吸收、代谢相关的小肠组织、肝脏的XOD活性。因此,新结构类型化合物CC18022显示较强的XOD抑制活性和显著的抗高尿酸血症效果,具有良好的研发前景。

关键词：高尿酸血症黄嘌呤氧化酶尿酸分子对接 CC18022

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鱼腥草素钠及其类似物的抗细菌与抗真菌活性研究进展

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沈阳药科大学学报 2024年第6期41卷 808-816页

作者：郭威游雪甫杨信怡卢曦中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

随着抗生素的广泛使用,细菌耐药形势日益严峻。从天然产物中寻找具有抗菌活性的化合物,是发现新抗菌药物或抗菌药物增敏剂以及应对当前耐药形势的有效途径。鱼腥草素钠是中草药鱼腥草的主要抗菌活性成分鱼腥草素的亚硫酸氢钠加成物,具... 详细信息

随着抗生素的广泛使用,细菌耐药形势日益严峻。从天然产物中寻找具有抗菌活性的化合物,是发现新抗菌药物或抗菌药物增敏剂以及应对当前耐药形势的有效途径。鱼腥草素钠是中草药鱼腥草的主要抗菌活性成分鱼腥草素的亚硫酸氢钠加成物,具有抗细菌和抗真菌活性。新鱼腥草素钠是鱼腥草素钠的类似物。鱼腥草素钠可以影响多种细菌和真菌的基因表达,抑制生物被膜形成,改变细菌或真菌的细胞形态,与某些现有抗细菌或抗真菌药物联用具有协同作用。鱼腥草素钠及其类似物新鱼腥草素钠的药代动力学、抗细菌与真菌活性、潜在抗菌作用机制和毒理学研究进展等在本文进行了归纳总结,以期为从中药来源的化合物中发现抗菌药物或抗菌药物增敏剂提供参考。

关键词：鱼腥草素钠新鱼腥草素钠抗细菌抗真菌

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洋橄榄叶素HY1对LPS诱导小鼠神经炎症的作用及机制探讨

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中国药学杂志 2021年第15期56卷 1215-1219页

作者：刘漫杨滢霖张姗姗刘冬妮王月华杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研究洋橄榄叶素HY1对脂多糖(LPS)诱导小鼠神经炎症的作用及机制。方法 BALB/c小鼠随机分为正常对照组、LPS模型组、LPS模型组+HY1 3 mg·kg^(-1)组、LPS模型组+HY1 10 mg·kg^(-1)组。HY1连续给药7 d, LPS模型组及HY1给药... 详细信息

目的研究洋橄榄叶素HY1对脂多糖(LPS)诱导小鼠神经炎症的作用及机制。方法 BALB/c小鼠随机分为正常对照组、LPS模型组、LPS模型组+HY1 3 mg·kg^(-1)组、LPS模型组+HY1 10 mg·kg^(-1)组。HY1连续给药7 d, LPS模型组及HY1给药组腹腔注射LPS 5 mg·kg^(-1),LPS注射6 h后取脑皮层组织进行检测。ELISA检测小鼠脑皮层组织中白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和细胞间黏附分子1(ICAM-1)的含量。Western blot检测炎症通路相关蛋白环氧合酶2(COX2)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、髓样分化因子88(MyD88)的表达水平。结果与正常对照组比较,LPS模型组脑皮层组织中炎症因子及炎症通路相关蛋白IL-1β,IL-6,TNF-α,MCP-1,ICAM-1,COX2,HMGB1,MyD88的水平显著增高(所有P<0.01),HY1 3 mg·kg^(-1)及10 mg·kg^(-1)给药组可降低脑皮层组织的促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子的释放,并下调炎症通路相关蛋白COX2、HMGB1、MyD88蛋白的表达。结论 HY1可改善LPS诱导的小鼠神经炎症,机制可能与下调炎症蛋白COX2,HMGB1和MyD88相关。

关键词：脂多糖神经炎症洋橄榄叶素

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链霉菌Streptomyces *** 203679的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2025年第2期50卷 185-193页

作者：郭哲刘梦赵建元胡辛欣徐建柏菁璘岑山游雪甫余利岩张德武中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 北京联合大学应用文理学院北京100023 首都医科大学附属北京儿童医院北京100045 首都医科大学附属北京胸科医院耐药结核病研究北京市重点实验室/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室北京101149

目的研究链霉菌Streptomyces *** 203679的活性次级代谢产物,分析其次级代谢产物生物合成基因簇,并挖掘其产生次级代谢产物的潜力。方法通过正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和半制备HPLC等方法进行分离纯化。利用质谱、核磁... 详细信息

目的研究链霉菌Streptomyces *** 203679的活性次级代谢产物,分析其次级代谢产物生物合成基因簇,并挖掘其产生次级代谢产物的潜力。方法通过正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱和半制备HPLC等方法进行分离纯化。利用质谱、核磁共振波谱等技术进行化合物的结构鉴定。利用Illumina HiSeq测序技术对菌株CPCC 203679进行基因组测序,采用antiSMASH(v7.1.0)在线工具分析其次级代谢产物生物合成基因簇。对大环内酯类化合物进行抗病毒和抗菌活性测试。结果从链霉菌CPCC 203679发酵液中分离鉴定了4个化合物,分别为:勃利霉素A(1)、勃利霉素F(2)、5'-脱氧-5'-甲硫肌苷(3)、环(L-丙氨酸-L-异亮氨酸)二肽(4)。化合物1和2显示良好的抗甲型流感病毒活性,IC50值分别为2.4和4.7μmol/L,化合物1还显示一定的抗革兰阳性菌和抗结核分枝杆菌活性。全基因组测序显示,菌株CPCC 203679的基因组序列全长8,055,535 bp,平均(G+C)含量为72.58%,共编码7507个基因,预测到44个生物合成基因簇。结论从链霉菌Streptomyces *** 203679中分离得到2个活性良好的大环内酯类化合物,并首次报道了勃利霉素类大环内酯的抗甲型流感病毒、抗艾滋病病毒和抗结核分枝杆菌的活性。该菌株具有丰富的次级代谢产物生物合成基因簇,具有进一步挖掘新的次级代谢产物的价值。

关键词：链霉菌次级代谢产物抗病毒活性抗菌活性全基因组测序

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基于疾病与活性化合物靶点网络构建的异鼠李素抗缺血性神经损伤作用评价与验证研究

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生物信息学 2023年第1期21卷 20-28页

作者：张雯张森刘珊宋俊科杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

基于网络药理学与分子对接探讨异鼠李素对缺血性神经损伤的治疗作用。采用ChEMBL、SwissTargetPrediction、DrugBank、STITCH及BindingDB数据库检索异鼠李素药理学靶点,应用DisGeNET、GenCLiP及CTD数据库检索缺血性神经损伤的疾病靶点,... 详细信息

基于网络药理学与分子对接探讨异鼠李素对缺血性神经损伤的治疗作用。采用ChEMBL、SwissTargetPrediction、DrugBank、STITCH及BindingDB数据库检索异鼠李素药理学靶点,应用DisGeNET、GenCLiP及CTD数据库检索缺血性神经损伤的疾病靶点,取交集作为异鼠李素对缺血性神经损伤的治疗靶点,并进行表型分析。将交集靶点导入STRING构建蛋白互作网络,使用Network analyser进行拓扑分析,同时应用MODE构建功能模块,并基于ClueGo对功能模块进行分析。之后应用DAVID数据库对治疗靶点进行GO及KEGG富集分析。利用Discovery Studio评价异鼠李素与核心靶点的结合活性,最后建立OGD/R损伤PC12细胞模型,采用MTT和LDH法检测细胞活力,Western blot法对AKT1、IL6和MMP2的表达进行检测。异鼠李素通过50个缺血性神经损伤相关靶点,调控细胞凋亡、转录、蛋白质磷酸化、炎症反应等生物学过程,干预PI3K-AKT信号通路、HIF-1信号通路、雌激素信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、FoxO信号通路等多条途径发挥抗缺血性神经损伤的作用。初步阐释异鼠李素治疗缺血性神经损伤的作用,涉及多靶点、多通路,为进一步探究其药理学活性奠定理论基础。

关键词：缺血性神经损伤异鼠李素网络药理学分子对接

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清肺排毒汤的体外抗冠状病毒作用研究

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药学学报 2021年第5期56卷 1400-1408页

作者：王琨颜海燕吴硕王辉强李玉环蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

清肺排毒汤由中医经典方剂组合而成,在新冠肺炎的治疗中发挥了重要作用。本研究主要考察了清肺排毒汤(Qing-Fei-Pai-Du decoction,QFPDD)对冠状病毒的抑制作用及其作用机制。本研究采用PrestoBlue细胞活性检测试剂检测QFPDD的细胞毒性;... 详细信息

清肺排毒汤由中医经典方剂组合而成,在新冠肺炎的治疗中发挥了重要作用。本研究主要考察了清肺排毒汤(Qing-Fei-Pai-Du decoction,QFPDD)对冠状病毒的抑制作用及其作用机制。本研究采用PrestoBlue细胞活性检测试剂检测QFPDD的细胞毒性;实时荧光定量PCR法(quantitive reverse transcription PCR,qRT-PCR)和免疫荧光法(immunofluorescence assay,IF)检测QFPDD在RNA和蛋白水平对冠状病毒的抑制作用;qRT-PCR检测QFPDD对冠状病毒吸附和穿入的作用;qRT-PCR检测QFPDD对干扰素(interferon,IFN)以及干扰素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs)的作用。本课题研究结果表明,在RNA和蛋白水平,QFPDD在无毒浓度下可剂量依赖性地抑制冠状病毒复制,时间进程分析发现,QFPDD主要在冠状病毒感染的早期阶段发挥作用。此外,初步机制研究表明,QFPDD一方面可以通过抑制病毒的吸附阻碍其入胞过程,另一方面QFPDD也通过上调IFN和ISGs的表达发挥抗病毒作用。本研究为QFPDD的临床应用提供了理论基础。

关键词：冠状病毒清肺排毒汤干扰素入胞作用机制

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共晶技术改善非洛地平稳定性及体外溶出度

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医药导报 2025年第6期44卷 867-873页

作者：邹瑶孟欣刘梅菊邢逞龚宁波吕扬北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

目的制备非洛地平的4种新型共晶物,以改善其溶解性差的问题。方法采用悬浮液法制备了非洛地平-己内酰胺、非洛地平-2,4-二羟基苯甲酸、非洛地平-2,5-二羟基苯甲酸和非洛地平-3,5-二羟基苯甲酸共晶物,利用粉末X射线衍射、差示扫描量热、... 详细信息

目的制备非洛地平的4种新型共晶物,以改善其溶解性差的问题。方法采用悬浮液法制备了非洛地平-己内酰胺、非洛地平-2,4-二羟基苯甲酸、非洛地平-2,5-二羟基苯甲酸和非洛地平-3,5-二羟基苯甲酸共晶物,利用粉末X射线衍射、差示扫描量热、热重分析和傅里叶变换红外光谱技术对其进行表征,通过稳定性和体外溶出实验对其成药性进行评估。结果4种共晶物的溶解性及溶出速率较非洛地平原料均有不同程度的改善,特别是非洛地平-3,5-二羟基苯甲酸共晶表现出良好的稳定性和较好的溶解度。结论共晶技术显著改善非洛地平的稳定性和体外溶出度,具有潜在的制剂开发价值。

关键词：非洛地平共晶晶体工程溶出度溶出速率

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纳米药物分析技术方法研究新进展

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医药导报 2021年第4期40卷 491-495页

作者：靳雅丽杨德智杨世颖张丽吕扬北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

由于在改善药物溶解度、体内靶向递送等方面的优势,纳米药物成为药学领域研究的热点。随着纳米技术在医药领域研究的不断深入,也伴随着分析技术方法的进步与完善。该文概述了纳米药物粒度、形貌、包封率及载药量等经典分析技术方法的新... 详细信息

由于在改善药物溶解度、体内靶向递送等方面的优势,纳米药物成为药学领域研究的热点。随着纳米技术在医药领域研究的不断深入,也伴随着分析技术方法的进步与完善。该文概述了纳米药物粒度、形貌、包封率及载药量等经典分析技术方法的新进展和近年来应用的新分析技术方法,为纳米药物及载体的深入分析与研发提供了技术方法和研究思路。

关键词：纳米技术纳米药物分析方法

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尼莫地平新晶型及多晶型Hirshfeld表面分析研究

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医药导报 2021年第8期40卷 1090-1093页

作者：王雪张宝喜邢逞龚宁波吕扬北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

目的研究制备尼莫地平新晶型,并分析尼莫地平3种晶型的分子间作用力差异及形成机制。方法通过溶剂挥发法制备得到尼莫地平新晶型C,采用单晶X射线衍射分析方法获得晶C型晶体的三维立体结构,通过Crystal Explorer软件对3种晶型进行Hirshf... 详细信息

目的研究制备尼莫地平新晶型,并分析尼莫地平3种晶型的分子间作用力差异及形成机制。方法通过溶剂挥发法制备得到尼莫地平新晶型C,采用单晶X射线衍射分析方法获得晶C型晶体的三维立体结构,通过Crystal Explorer软件对3种晶型进行Hirshfeld表面分析,计算分子间氢键的相互作用力。结果晶C型为尼莫地平与DMSO以1:1比例形成的新晶型,根据已报道的单晶数据得知晶A型和晶B型为不同构型的无溶剂尼莫地平。3种晶型具有近似的分子相互作用,H…H、H…O、H…C 3种作用力占据了90%以上的贡献,且3种作用力大小存在差异。结论尼莫地平分子含有二氢吡啶环,N原子作为主要的氢键供体与O原子形成氢键,成为尼莫地平晶型分子中主要作用力,通过Hirshfeld表面分析方法能清晰直观地揭示各分子间相互作用。

关键词：尼莫地平多晶型 Hirshfeld表面分析氢键 X-射线衍射分析

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