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药学学报 2021年第3期56卷 654-660页

作者：张明祎季鸣陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

细胞周期相关转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1)是细胞周期相关转录因子家族的重要一员。参与人体生命活动中重要调控过程,如细胞周期、增殖、凋亡和代谢等。E2F1活性与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, RB... 详细信息

细胞周期相关转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1)是细胞周期相关转录因子家族的重要一员。参与人体生命活动中重要调控过程,如细胞周期、增殖、凋亡和代谢等。E2F1活性与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, RB)依赖的细胞周期G1/S期调控有关。近年来许多研究显示, E2F1在前列腺癌组织细胞中呈高表达,起到促癌基因的作用,其表达水平与前列腺癌的发生、发展及不良临床预后密切相关。雄激素受体(androgen receptor, AR)是前列腺癌生长和进展的主要驱动因素, AR通路的改变在前列腺癌病理进展过程中发挥关键作用。本文结合国内外最新研究报道,对E2F1主要通路在前列腺癌细胞中调控作用的研究进展作一综述。

关键词：前列腺癌细胞周期相关转录因子1 视网膜母细胞瘤蛋白雄激素受体

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结肠癌中ID1上调OCT4信号通路的机制研究

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药学学报 2021年第7期56卷 1945-1952页

作者：尚爽宋佳玮花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050

DNA结合抑制蛋白-1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)在结肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤恶性进展及患者不良预后密切相关。已有研究发现,ID1在结肠癌中可以维持肿瘤细胞干细胞样特性,介导肿瘤干细胞耐药,但其... 详细信息

DNA结合抑制蛋白-1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)在结肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤恶性进展及患者不良预后密切相关。已有研究发现,ID1在结肠癌中可以维持肿瘤细胞干细胞样特性,介导肿瘤干细胞耐药,但其分子生物学机制并未被完全阐明。通过免疫印迹、基因集富集分析、双荧光素酶报告基因检测及实时定量PCR,本研究发现ID1可从转录水平上调维持肿瘤细胞干性的关键转录因子八聚体结合蛋白(octamer binding transcription factor,OCT4)的蛋白表达及信号通路活性。利用体外成球实验,本研究证明过表达OCT4可逆转敲低ID1对干细胞成球能力的抑制作用。在进一步的机制研究中,利用JASPAR及GEPIA数据库,本研究预测并得到能够负向调控OCT4转录的转录抑制因子叉头蛋白D3(forkhead box D3,FOXD3)。通过免疫共沉淀、免疫荧光共聚焦及实时定量PCR等方法,本研究最终证明ID1通过与转录抑制因子FOXD3相互作用,抑制其活性从而上调OCT4的转录及信号通路活性。综上,本研究为结肠癌干细胞的分子调控机制提供了新的理论基础,研究中发现的ID1-FOXD3蛋白-蛋白相互作用为结肠癌治疗提供了新的潜在干预靶点。

关键词： DNA结合抑制蛋白-1 叉头蛋白D3 八聚体结合转录因子结肠癌干细胞转录活性

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肾上腺素注射液中肾上腺素磺化物的HPLC检测方法研究

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药学学报 2022年第9期57卷 2805-2810页

作者：周楚楚杜鹏孟雅李志辉张礼郭修平张宇佳郝秋实郑稳生北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050 广西医科大学广西南宁530021 安庆医药高等专科学校安徽安庆246052 河北金牛原大药业科技有限公司河北定州073000

本研究建立高效液相色谱法,用于肾上腺素注射液中肾上腺素磺化物(杂质F)的测定。采用AQUASIL C18色谱柱(100 mm×4.6 mm,3μm),流动相A为磷酸二氢钾溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,进样量40μL,检测波长为210 nm,柱温25℃,分析时间40 ... 详细信息

本研究建立高效液相色谱法,用于肾上腺素注射液中肾上腺素磺化物(杂质F)的测定。采用AQUASIL C18色谱柱(100 mm×4.6 mm,3μm),流动相A为磷酸二氢钾溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,进样量40μL,检测波长为210 nm,柱温25℃,分析时间40 min。结果表明,肾上腺素磺化物(杂质F)在0.520~12.480μg·mL^(-1)质量浓度内与峰面积呈良好的线性关系,R2=0.9998;平均回收率为103.04%,RSD为2.00%;肾上腺素磺化物的最小检测限为0.104μg·mL^(-1),定量限为0.520μg·mL^(-1)。该检测方法准确度和精密度高,灵敏度好,可用于肾上腺素注射液中肾上腺素磺化物的分析测定,提高肾上腺素相关产品的质量标准。

关键词：高效液相色谱法肾上腺素注射液肾上腺素磺化物含量测定质量标准

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低氧诱导小鼠肺动脉高压药物评价模型的建立

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医药导报 2021年第7期40卷 857-863页

作者：袁天翊陈迪孙姝婵方莲花杜冠华中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的探索不同条件建立小鼠低氧性肺动脉高压模型的成模效果,确定最适合进行药物评价的小鼠低氧性肺动脉高压模型的造模条件。方法将C57雄性小鼠随机分成正常对照组、低氧组、低氧+SU5416组、低氧+西地那非组、低氧+SU5416+西地那非组,... 详细信息

目的探索不同条件建立小鼠低氧性肺动脉高压模型的成模效果,确定最适合进行药物评价的小鼠低氧性肺动脉高压模型的造模条件。方法将C57雄性小鼠随机分成正常对照组、低氧组、低氧+SU5416组、低氧+西地那非组、低氧+SU5416+西地那非组,除正常对照组外,其余各组小鼠饲养于氧气(O 2)含量为10%的低氧环境。监测小鼠体质量变化,并以2,3,4周为实验终点,检测各组小鼠心电图,右心导管插管检测右心室收缩压,左颈动脉插管检测体循环压力;称量并计算小鼠各脏器指数,分析右心室重塑情况;酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测支气管肺泡灌洗液炎症因子含量;肺组织病理切片Masson染色,观察肺血管重塑情况。结果与正常对照组比较,其他各组小鼠体质量增长缓慢,但体循环压力无明显变化;低氧组小鼠右心室收缩压在低氧2周时增高最明显,且心脏指数显著增加;低氧组及低氧+SU5416组3周时脾指数均明显降低;低氧组及低氧+SU5416组2周、3周、4周肺指数均明显升高;各组其他脏器无明显变化;低氧+SU5416组第4周时右心室发生重构现象,右心指数显著升高;与正常对照组相比,各组小鼠支气管肺泡灌洗液炎症因子差异无统计学意义。结论C57小鼠单纯使用低氧造模2周,各指标即可发生显著变化,适合快速成模及药效初步评价;低氧联合SU5416注射4周,小鼠呈现较稳定的肺动脉高压病理特征及右心室重构,该模型适于长期药效评价及作用机制研究。

关键词：低氧肺动脉高压动物模型 SU5416 右心室重构

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桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及其机制

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第8期35卷 595-601页

作者：周启蒙赵晓悦孔德文张森张雯宋俊科杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的探讨桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及可能机制。方法①体外实验:利用双波长检测法检测桑色素对黄嘌呤氧化酶的抑制和(或)氧自由基清除作用。②动物实验:雄性SPF级KM小鼠随机分为正常对照组、模型组、模... 详细信息

目的探讨桑色素对高尿酸血症模型小鼠肝肾功能及血糖和血脂水平的影响及可能机制。方法①体外实验:利用双波长检测法检测桑色素对黄嘌呤氧化酶的抑制和(或)氧自由基清除作用。②动物实验:雄性SPF级KM小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+桑色素25,83和250 mg·kg^(-1)组、模型+阳性药别嘌呤醇25 mg·kg^(-1)组和模型+阳性药苯溴马隆25 mg·kg^(-1)组。适应性饲养结束起,每3~5 d记录1次小鼠体重。除正常对照组外,其余小鼠ip给予氧嗪酸钾300 mg·kg^(-1),连续7 d,制备高尿酸血症小鼠模型。眼球后静脉丛血清尿酸(UA)水平比正常对照组显著升高则为小鼠高尿酸血症模型建立成功。成模后继续ip给予氧嗪酸钾。模型小鼠按分组分别ig给予桑色素25,83和250 mg·kg^(-1)和阳性药别嘌呤醇和苯溴马隆各25 mg·kg^(-1),连续给药14 d。末次给药后用生化分析仪检测UA、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHO)水平和谷丙转氨酶(GPT)、谷草转胺酶(GOT)和乳酸脱氢酶(LDH)活性。结果①体外实验:桑色素可抑制黄嘌呤氧化酶活性,最高抑制率65%,IC503.72×10^(-4) mol·L^(-1);具有自由基清除作用,最高清除率26.7%,EC502.3×10^(-4) mol·L^(-1)。②动物实验:与正常对照组相比,模型组小鼠血清UA显著升高(P<0.01),其余肾功能指标肾指数、BUN和CRE均无显著变化;肝功能指标肝指数、GPT、GOT、LDH和ALB均无显著变化。与模型组相比,模型+桑色素250 mg·kg^(-1)组血清UA,BUN,GPT和LDH水平均显著降低(P<0.01);模型+别嘌呤醇25 mg·kg^(-1)组血清UA水平显著降低(P<0.01),BUN水平显著升高(P<0.05);模型+苯溴马隆25 mg·kg^(-1)组血清UA水平显著降低(P<0.01),其他肝肾功能指标均无显著差异。模型+桑色素250 mg·kg^(-1)组血清UA水平模型+苯溴马隆组相比无显著差异。结论桑色素可能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性,降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症模型小鼠血清UA水平,且具有一定的肝肾保护作用。

关键词：桑色素黄嘌呤氧化酶高尿酸血症

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β-内酰胺类抗生素、D-Ser、DAAO抑制剂三药联用抗MRSA作用

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中国抗生素杂志 2021年第7期46卷 661-667页

作者：于洁胡辛欣聂彤颖王秀坤李雪游雪甫李聪然中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

目的研究β-内酰胺类抗生素、D-Ser及D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂三药联用抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的疗效。方法体外利用肉汤微稀释法和结晶紫染色法评价DAAO抑制剂5-氯苯并[d]异恶唑-3-醇(CBIO)对细菌生长和生物被膜的影... 详细信息

目的研究β-内酰胺类抗生素、D-Ser及D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂三药联用抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的疗效。方法体外利用肉汤微稀释法和结晶紫染色法评价DAAO抑制剂5-氯苯并[d]异恶唑-3-醇(CBIO)对细菌生长和生物被膜的影响;建立小鼠全身感染模型和大鼠腿部感染模型,以生存率和组织匀浆细菌计数为指标评价三药联用疗效;小鼠皮下给药评价CBIO的安全性。结果在体外MIC测定时CBIO没有抑菌作用,但分别与苯唑西林和美罗培南联用时可对两种抗菌药物的抗菌活性产生明显的拮抗作用。D-Ser和CBIO单用对于MRSA N315所产生物被膜的抑制和清除作用较弱,当与抗生素联用时可显著提升生物被膜的抑制率和清除率;皮下单独给予健康小鼠30mg/kg CBIO后5d内,小鼠生存状况良好(n=5);三药(β-内酰胺类抗生素、D-Ser和CBIO)联用相比单用抗生素以及抗生素和D-Ser两药联用,可一定程度上提高小鼠存活率、降低大鼠腿部肌肉组织持菌量。结论β-内酰胺类抗生素、D-Ser及CBIO联用在体内具有良好的抗MRSA感染作用,且CBIO体内安全性良好,但CBIO会与抗生素产生一定程度的拮抗作用。一定浓度的CBIO与β-内酰胺类抗生素、D-Ser联用或许能为MRSA感染的临床用药提供新的选择。

关键词：联合用药耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 D型丝氨酸 D-氨基酸氧化酶抑制剂

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质子泵抑制剂的适药新物态研究进展

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医药导报 2025年第6期44卷 874-881页

作者：胡堃王文文邢逞高肇林张丽吕扬北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 山东益康药业股份有限公司山东省晶型药物研究重点实验室滕州277500

目前临床常用的治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂第1代药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑,第2代药物包括雷贝拉唑、埃索美拉唑。质子泵抑制剂最常用的给药途径是口服,但其溶解性差、易受胃酸破坏、血浆半衰期短、稳定性差,为临床使用... 详细信息

目前临床常用的治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂第1代药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑,第2代药物包括雷贝拉唑、埃索美拉唑。质子泵抑制剂最常用的给药途径是口服,但其溶解性差、易受胃酸破坏、血浆半衰期短、稳定性差,为临床使用带来诸多挑战。该文对5种临床常用的质子泵抑制剂,从多晶型、共晶、纳米药物等适于药用的新物态研究展开综述,归纳总结通过新的固体物质状态改变药物理化性质,进而提高药物生物利用度和稳定性的研究进展,旨在为开发质子泵抑制剂相关药物的适药新物态科研人员提供研究思路。

关键词：质子泵抑制剂适药新物态晶型共晶纳米药物

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基于质谱成像技术探究5-羟甲基糠醛肾毒性作用机制

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中国药物警戒 2022年第2期19卷 142-147页

作者：江海燕高杉杉李婕刘志刚郝瑞瑞庞菲胡宇驰贺玖明靳洪涛中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药安全评价研究中心北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 华南理工大学广东广州510006 北京市药品检定研究院北京102206 国家药品监督管理局创新药物安全研究与评价重点实验室北京102206 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司北京100176

目的从组学水平可视化5-羟甲基糠醛(5-HMF)给药后肾脏组织代谢的时空变化,探索可能的肾毒性机制。方法 5-HMF 300 mg·kg-1静脉给药ICR小鼠(给药组),对照组给予生理盐水,于1、4、24 h时间点分别取材肾组织,制作冰冻组织切片;采用空... 详细信息

目的从组学水平可视化5-羟甲基糠醛(5-HMF)给药后肾脏组织代谢的时空变化,探索可能的肾毒性机制。方法 5-HMF 300 mg·kg-1静脉给药ICR小鼠(给药组),对照组给予生理盐水,于1、4、24 h时间点分别取材肾组织,制作冰冻组织切片;采用空气动力辅助解吸电喷雾离子化质谱成像(AFADESI-MSI)技术,获取各类代谢物在组织切片中的空间分布;按肾脏的解剖区域提取代谢物信息,结合时空的多变量统计分析,筛选并鉴定毒性相关差异代谢物进行通路富集分析。结果两组间主要差异代谢物有苯丙氨酸、腺苷、腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟苷单磷酸、FA-22∶6等,重要的代谢通路为嘌呤代谢、丙氨酸天冬氨酸和谷氨酸代谢、精氨酸合成、三羧酸循环和嘧啶代谢5个通路。同时发现长链脂肪酸和磷脂类上调,提示5-HMF毒性机制还可能与扰乱脂肪酸氧化和脂质代谢相关。将不同时间点的差异代谢物进行对比,挖掘出次黄嘌呤、FA-22∶6、LPG-22∶6可作为潜在的毒性预测标志物,给药后4 h为最佳检测时间。结论该方法实现了5-HMF引起肾脏代谢的时空分析,揭示了5-HMF可能的肾毒性机制,展现了质谱成像技术应用于药物毒理学方面的优势。

关键词： 5-羟甲基糠醛质谱成像肾毒性空间分辨代谢组学毒性预测

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异烟肼口服溶液剂的处方工艺对其有关物质的影响研究

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中国药学杂志 2021年第19期56卷 1588-1593页

作者：谭晓川姜栋孟雅郝秋实李鹤郝玉梅张宇佳郑稳生中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050 河北金牛原大药业科技有限公司河北定州073000

目的探究异烟肼口服溶液剂处方工艺对有关物质的影响,提高异烟肼口服溶液剂的稳定性。方法建立有关物质检查方法并进行方法学验证,并以有关物质为指标,探究山梨醇、山梨酸钾和枸橼酸3种主要辅料在高温和光照条件下对异烟肼稳定性的影响... 详细信息

目的探究异烟肼口服溶液剂处方工艺对有关物质的影响,提高异烟肼口服溶液剂的稳定性。方法建立有关物质检查方法并进行方法学验证,并以有关物质为指标,探究山梨醇、山梨酸钾和枸橼酸3种主要辅料在高温和光照条件下对异烟肼稳定性的影响,探究不同辅料添加顺序对制剂性状和有关物质的影响。结果异烟肼有关物质检查方法能实现主药和杂质良好的分离,高温光照实验提示可相对性提升山梨醇浓度并控制pH在5~6,以降低异烟肼在液体分散体系中的降解;在制备过程中,将山梨酸钾、枸橼酸和异烟肼混合后再加入山梨醇,能够降低制备过程中异烟酸的产生。结论本实验建立了异烟肼口服溶液剂有关物质检查方法,并通过处方和工艺的优化,为儿童结核病患者的治疗提供了1种潜在的选择。

关键词：儿童结核异烟肼口服溶液剂有关物质处方制备工艺

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重组人源葡萄糖醛酸转移酶表达系统的构建及应用

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药学学报 2021年第6期56卷 1727-1738页

作者：陈赟解可波陈日道陈大伟刘继梅韩耀天刘雨雨戴均贵中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室卫健委天然药物生物合成重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

新药研发过程中候选药物的体外代谢研究十分重要,肝微粒体等传统模型存在诸多不足,而重组人源药物代谢酶系体外模型因其来源便捷、活性稳定且成本较低等优势被认为是重要、有效的手段而获得广泛使用。本研究从人源肝脏cDNA中克隆得到6... 详细信息

新药研发过程中候选药物的体外代谢研究十分重要,肝微粒体等传统模型存在诸多不足,而重组人源药物代谢酶系体外模型因其来源便捷、活性稳定且成本较低等优势被认为是重要、有效的手段而获得广泛使用。本研究从人源肝脏cDNA中克隆得到6条人源葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs)基因(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9和2B7),并分别在酿酒酵母和杆状病毒侵染的昆虫细胞中进行外源表达。UGT1A1、1A3、1A6和1A9在酵母中成功表达,对多种不同结构类型的底物表现出葡萄糖醛酸化活性,但活性较低。以昆虫粉纹夜蛾Trichopolusia ni胚胎细胞系BTI-TN5B1-4(High Five)为宿主时,6条UGT基因均能成功表达,且活性明显高于前者。昆虫细胞表达的重组人源UGTs均能催化其特异性底物进行葡萄糖醛酸化,并首次实现了葡萄糖醛酸化产物的毫克级规模制备,产率为13%~66%,产物结构均经MS、1H NMR和13C NMR等波谱技术确定。上述结果表明,本研究构建的重组人源UGT酿酒酵母与昆虫细胞表达系统可用于新药研发早期阶段的体外代谢评价,同时为药物葡萄糖醛酸化代谢产物的合成提供了新方法。

关键词：人源葡萄糖醛酸转移酶杆状病毒侵染的昆虫细胞表达系统外源表达酶法合成药物代谢

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