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药学学报 2023年第9期58卷 2560-2568页

作者：孙宗倜孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术... 详细信息

CRISPR/Cas基因编辑技术是21世纪分子生物学领域的一次重大突破,该技术的便捷性、通用性、靶向性将其应用的范围推向各个领域。在目前细菌耐药形势严峻、耐药菌检测手段局限、抗感染药物研发缓慢的全球大背景下,CRISPR/Cas基因编辑技术为抗细菌感染领域的发展提供了一些新的思路。一方面,CRISPR/Cas基因编辑技术有助于对细菌功能研究的展开,起到工具箱的作用,如利用Cas蛋白和外源修复系统实现高效、精准的基因编辑,nCas蛋白和脱氨酶系统实现无模板、单碱基精准编辑,dCas蛋白和反转录酶实现免修复基因编辑,以及dCas蛋白和改造后的sgRNA实现基因表达水平调控、基因功能解析。另一方面,它特异性识别基因、靶向切割DNA的特点可用于病原体检测、消除耐药菌及耐药基因,有望成为临床诊断和治疗的新策略。

关键词： CRISPR/Cas系统基因编辑细菌耐药治疗

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新型药物递送系统技术在药物研发中的应用和展望

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中国药科大学学报 2023年第1期54卷 1-4页

作者：高钟镐中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物制剂研究室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050

随着科学技术的蓬勃发展,近年来多种新型药物递送系统技术为解决现有药物的临床瓶颈提供了强有力的指导。回望发展,药物3D打印技术为制药行业带来新变革,将药物研发由传统工业化生产转变成个性化设计;跨越溶酶体递送策略推动了小核酸药... 详细信息

随着科学技术的蓬勃发展,近年来多种新型药物递送系统技术为解决现有药物的临床瓶颈提供了强有力的指导。回望发展,药物3D打印技术为制药行业带来新变革,将药物研发由传统工业化生产转变成个性化设计;跨越溶酶体递送策略推动了小核酸药物的研发与运用;以生物金属有机框架为代表的新型纳米药物递送系统解决了许多药物难以被高效输送到疾病部位的难题。

关键词：金属有机框架药物研发传统工业化个性化设计溶酶体制药行业应用和展望小核酸药物

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青春期摄入尼古丁的大鼠成年期对可卡因依赖性增强与CCL5高表达显著相关

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药学学报 2025年

作者：叶凡丁虹琬张力博王贵彬张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京大学中国药物依赖性研究所药物依赖性研究北京市重点实验室北京大学深圳医院

本研究旨在探讨大鼠青春期给予尼古丁，对其成年期可卡因成瘾性行为的影响，同时探究相关机制。将出生30日的雄性Wistar大鼠分为生理盐水组和尼古丁组，连续15天每天3次皮下注射（sc） 0.3 mg·kg-1尼古丁溶液或者相应体积生理... 详细信息

本研究旨在探讨大鼠青春期给予尼古丁，对其成年期可卡因成瘾性行为的影响，同时探究相关机制。将出生30日的雄性Wistar大鼠分为生理盐水组和尼古丁组，连续15天每天3次皮下注射（sc） 0.3 mg·kg-1尼古丁溶液或者相应体积生理盐水。出生第60日眼眶采血，得到血清备用。出生第62日进行颈静脉插管手术及可卡因自身给药（self-administration， SA）训练，连续训练10天，逐渐增加鼻触数与大鼠获得可卡因有效注射次数的固定比率（fixed ratio， FR），训练完成后，实验动物形成稳定的鼻触觅药行为。进行剂量反应测试（dose response test， DR）和递进比率测试（progressive ratio test， PR），探究大鼠青春期给予尼古丁是否影响其成年期对可卡因的成瘾性。本实验已获得中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会批准（批准号: 00004401）。在DR测试中，在0.03、0.1和0.3 mg·kg-1可卡因剂量下，尼古丁组大鼠获得可卡因有效注射次数明显高于生理盐水组，提示尼古丁组动物对可卡因的渴求度尤为显著; 在PR测试中， 0.75 mg·kg-1可卡因剂量下，尼古丁组大鼠的断点（break point， BP）具有高于生理盐水组的趋势。对大鼠血清进行细胞因子抗体芯片检测和酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）验证，发现在29种常见大鼠细胞因子、趋化因子和急性期蛋白中，尼古丁组大鼠血清中只有趋化因子配体5 （C-C motif chemokine ligand 5， CCL5）含量显著高于生理盐水组，且在DR测试中， 0和0.3 mg·kg-1可卡因剂量下，大鼠获得可卡因有效注射次数与CCL5含量呈显著正相关。综上，大鼠青春期给予尼古丁可以显著增加其在成年期对可卡因的嗜好性和自身给药行为，表现出明显的药物依赖特征。大鼠血清CCL5含量与可卡因成瘾性行为呈正相关。

关键词：尼古丁可卡因成瘾性自身给药趋化因子配体5

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芹菜素-哌嗪共晶的制备、表征及体外抗肿瘤药效研究

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中国新药杂志 2022年第7期31卷 679-684页

作者：生立嵩任利文杨世颖王金华吕扬杜冠华山东省中医药研究院中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物筛选研究中心药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室

目的:制备和表征芹菜素-哌嗪共晶，并研究其溶出度、大鼠体内血药浓度和体外抗肿瘤药效。方法:采用加液研磨法制备芹菜素-哌嗪共晶。以密度泛函理论（DFT）计算模拟结果，与实验振动光谱进行比较，探讨共晶可能的结合模式。通过不同比... 详细信息

目的:制备和表征芹菜素-哌嗪共晶，并研究其溶出度、大鼠体内血药浓度和体外抗肿瘤药效。方法:采用加液研磨法制备芹菜素-哌嗪共晶。以密度泛函理论（DFT）计算模拟结果，与实验振动光谱进行比较，探讨共晶可能的结合模式。通过不同比例下样品的粉末X射线衍射图谱确证共晶组成比例。并在不同溶出介质中比较共晶和物理混合物的溶出度。比较口服灌胃大鼠后共晶和物理混合物的体内血药浓度水平，在不同肿瘤细胞系中比较体外抗肿瘤药效。结果:芹菜素与哌嗪形成摩尔比为1∶2的共晶。共晶溶出度较物理混合物显著提高（80.0%vs 8.56%）,大鼠体内生物利用度提高252.9%,体外抗肿瘤48 h时IC50值5.19μmol·L-1,抗肿瘤效果明显改善。结论:芹菜素与哌嗪形成共晶后，成药性明显改善。

关键词：芹菜素共晶抗肿瘤

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银杏二萜内酯对急性tMCAO大鼠及慢性tMCAO大鼠的改善作用

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药学学报 2023年第12期58卷 3669-3673页

作者：王玲徐少锋冯楠王伟平蔡杰王晓良中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050

本文研究银杏二萜内酯(diterpene ginkgolides,DG)对短暂性大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)术后SD大鼠学习记忆的影响。利用线栓法造成大鼠tMCAO,主要分为假手术组、溶剂对照组、丁苯酞(NBP)组、DG... 详细信息

本文研究银杏二萜内酯(diterpene ginkgolides,DG)对短暂性大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)术后SD大鼠学习记忆的影响。利用线栓法造成大鼠tMCAO,主要分为假手术组、溶剂对照组、丁苯酞(NBP)组、DG组。本研究中的动物实验按照北京协和医学院福利伦理审查委员会的伦理指导方针进行(00000646、00000635)。利用神经行为学评分、脑梗塞体积测定、跳台和Morris水迷宫实验评价DG对tMCAO大鼠的改善作用。在急性tMCAO大鼠模型中:100mg·kg^(-1) DG能显著改善急性tMCAO模型的神经评分和梗死面积。在慢性tMCAO大鼠模型中,100mg·kg^(-1) DG组在生存率上比模型组有所提高,水迷宫学习期结果提示,与模型组比,100mg·kg^(-1) DG组具有改善的趋势,但弱于100mgkgNBP组;30mg·kg^(-1) DG给药组与模型组相比,无明显改善作用。综上所述,DG对急性tMCAO和慢性tMCAO均具有一定的治疗作用。

关键词：短暂性大脑中动脉阻塞银杏二萜内酯学习记忆血管性痴呆脑保护

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咖啡酸国家一级纯度标准物质的研制

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医药导报 2023年第8期42卷 1192-1198页

作者：苏斌张宝喜毕研才龚宁波杨世颖张丽吕扬杜冠华山东济世药业有限公司质量部济南271100 北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研制具有准确量值和不确定度的咖啡酸化学纯度国家级有证标准物质。方法依据我国一级标准物质研制技术规范与相关技术文件,制备了咖啡酸化学纯度标准物质,采用高效液相色谱法(HPLC)进行均匀性检验与短期、长期稳定性考察;采用质量... 详细信息

目的研制具有准确量值和不确定度的咖啡酸化学纯度国家级有证标准物质。方法依据我国一级标准物质研制技术规范与相关技术文件,制备了咖啡酸化学纯度标准物质,采用高效液相色谱法(HPLC)进行均匀性检验与短期、长期稳定性考察;采用质量平衡法与库仑滴定法两种不同原理的检测分析技术实现对咖啡酸化学纯度标准物质的联合定值与不确定度评估。结果研制的咖啡酸化学纯度标准物质符合我国有证标准物质技术规范要求,标准值及不确定度评估值为:(99.5±0.7)%(k=2,P=0.95)。结论所研制的咖啡酸化学纯度标准物质具有量值准确、可溯源的特性,已获批国家一级有证标准物质,将为我国中药材、中成药等相关药品的质量控制提供有效的标准物质与物质标准。

关键词：咖啡酸有证标准物质化学纯度质量平衡法库仑滴定法

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青蒿素10位碳取代优势构型的立体选择性合成及不同酸碱性基团对其抗疟活性的影响

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药学学报 2023年第12期58卷 3691-3700页

作者：张玉婷魏春燕张崇敬中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院病原学系北京100005

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱... 详细信息

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱性基团对青蒿素抗疟活性的影响并没有报道。此外,青蒿素10位以C-C键相连的衍生物经常报道,并且10位C-C键衍生物10β异构体的抗疟活性是其10α异构体的20倍。但是,目前并没有高效的不对称合成方法用于合成10位C-C键衍生物的优势构型(10β异构体)。针对这两个科学问题,首先优化反应条件确立了青蒿素10位碳取代衍生物的优势构型的不对称合成方法,显著提高了10β异构体的比例(98∶2 d.r.)。其次,利用优化的合成方法,在青蒿素10位通过C-C键引入了酸性、碱性和中性基团。抗疟活性测试表明,含有中性取代基的化合物DHA-O1、DHA-O2和含有碱性取代基的短链化合物DHA-N2具有与双氢青蒿素(DHA)相当的抗疟活性, IC_(50)值分别为11.39±4.66、14.04±3.14和9.17±4.57 nmol·L^(-1)。酸性取代基显著降低青蒿素的抗疟活性,其对应化合物DHA-A1和DHA-A2的活性相比双氢青蒿素降低了22倍多。本研究为获得抗疟活性更高的青蒿素衍生物和类似物提供了理论依据和技术基础。

关键词：青蒿素酸碱性立体选择性合成差向异构体抗疟药

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转铁蛋白修饰的载新吲哚菁绿脂质体的制备及其对乳腺癌光动力治疗作用研究

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 1023-1031页

作者：卢雪张书贺赵艺涵金明姬高钟镐金光明延边大学附属医院超声医学科吉林延吉133000 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室北京100050

目的制备转铁蛋白(Tf)修饰的载光敏剂新吲哚菁绿(IR820)脂质体,并对其进行表征,结合光动力治疗(PDT)乳腺癌4T1细胞及原位乳腺癌小鼠模型,为临床治疗乳腺癌提供一种新思路。方法采用薄膜分散法分别制备载IR820脂质体(IR820@Lipo)和Tf修... 详细信息

目的制备转铁蛋白(Tf)修饰的载光敏剂新吲哚菁绿(IR820)脂质体,并对其进行表征,结合光动力治疗(PDT)乳腺癌4T1细胞及原位乳腺癌小鼠模型,为临床治疗乳腺癌提供一种新思路。方法采用薄膜分散法分别制备载IR820脂质体(IR820@Lipo)和Tf修饰的载IR820脂质体(Tf-IR820@Lipo),采用紫外(UV)法检测其包封率,用透射电子显微镜和粒径仪考察其理化性质;以激光共聚焦和流式细胞技术观察4T1细胞对两者的摄取情况;CCK8实验评价两者对4T1细胞的增殖抑制;活性氧(ROS)检测在激光(Laser)照射下两者细胞内荧光强度差异;体内小动物成像法观察药物在模型小鼠内的聚集情况;体内药效学研究分析药物抗癌作用及毒副作用。结果IR820@Lipo和Tf-IR820@Lipo平均粒径分别为(84.30±15.66)、(116.20±14.68)nm,电位分别为(-8.21±2.06)、(-5.23±1.19)mV;透射电镜表征显示该脂质体呈类球形,分布均匀;IR820@Lipo的包封率为(94.61±0.67)%,载药量为(8.82±0.92)%;Tf-IR820@Lipo的包封率为(95.55±0.83)%,载药量为(8.92±1.01)%。Tf-IR820@Lipo在Laser照射下能显著抑制4T1细胞的增殖并促进其凋亡;ROS检测结果显示Tf-IR820@Lipo在Laser照射下能使4T1细胞内荧光强度明显增强;荷瘤小鼠的体内实验结果显示,Tf-IR820@Lipo光照组在小鼠体内具有较高的肿瘤靶向性;体内药效学研究显示Tf-IR820@Lipo对乳腺癌的抑制作用最强,且未造成小鼠的肝肾功能损伤,无明显的毒副作用。结论Tf-IR820@Lipo以其高靶向性、高疗效及低毒性有望成为治疗乳腺癌的新型制剂。

关键词：转铁蛋白光敏性脂质体光动力疗法乳腺癌新吲哚菁绿

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心脏类器官的研究进展及在药物发现研究中的应用

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药学学报 2023年第4期58卷 884-890页

作者：吴迪王守宝杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室山东烟台264005

心血管疾病是人类卫生健康的重要威胁,也是药物研发的重要研究领域。类器官是利用干细胞的自我更新和分化能力,通过体外培养构建的一类与真实器官结构和功能类似的微器官。由于心脏类器官具备人源性、更贴近体内的结构和功能、可实现自... 详细信息

心血管疾病是人类卫生健康的重要威胁,也是药物研发的重要研究领域。类器官是利用干细胞的自我更新和分化能力,通过体外培养构建的一类与真实器官结构和功能类似的微器官。由于心脏类器官具备人源性、更贴近体内的结构和功能、可实现自组装及遗传稳定性好的特点,其在心脏发生发育研究、心血管疾病模型构建药物研发领域中的应用受到广泛关注。因此,本文将对近年来心脏类器官的发展与构建策略、心脏类器官在药物研发领域中的应用及该技术的前景进行讨论。

关键词：心脏类器官诱导多能干细胞疾病模型类器官芯片药物筛选药物评价

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基于CRISPR/Cas9技术构建鲍曼不动杆菌lpxC缺失株及其表型研究

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药学学报 2024年第5期59卷 1286-1294页

作者：孙宗倜张友文李海滨王秀坤于洁解晋茹庞蓬勃胡辛欣聂彤颖卢曦庞晶侯磊杨信怡李聪然孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院病原微生物菌(毒)种保藏中心药用微生物相关菌(毒)种保藏分中心北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物中心北京100050

脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分,与多数革兰阴性菌不同,鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株,背景复... 详细信息

脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分,与多数革兰阴性菌不同,鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株,背景复杂且不稳定。为深入研究LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌,本研究通过双质粒CRISPR/Cas9系统敲除鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因,构建稳定且背景清晰的LPS缺失株,并对缺失株的形态、生长速率、抗生素的敏感性、毒力、膜通透性和膜电势进行分析。动物实验经中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号:IMB-20240119D9)。结果显示,鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因被成功敲除,lpxC缺失后菌株失去外膜LPS,形态由杆状变为球状,细菌生长速率变慢,膜通透性升高,膜电势降低,对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类抗生素的敏感性增强,并且体内毒力大幅下降。lpxC缺失引起鲍曼不动杆菌的膜稳态、适应性发生明显改变,了解LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌的特征变化有利于探究鲍曼不动杆菌耐药机制、寻找治疗新策略。

关键词：鲍曼不动杆菌基因编辑 CRISPR/Cas9系统 lpxC基因多黏菌素耐药脂多糖

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