检索结果-内蒙古大学图书馆

中国生物化学与分子生物学报 2024年第8期40卷 1043-1056页

作者：吴德轩吴臻王冬来中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005

p53是细胞内最重要的抑癌基因之一,超过50%的人类肿瘤存在以错义突变为主的p53基因变异,导致肿瘤细胞中突变体p53蛋白的产生和积累。除了丧失正常的生物学功能、并通过显性负效应抑制野生型p53的转录活性和肿瘤抑制能力,越来越多的研究... 详细信息

p53是细胞内最重要的抑癌基因之一,超过50%的人类肿瘤存在以错义突变为主的p53基因变异,导致肿瘤细胞中突变体p53蛋白的产生和积累。除了丧失正常的生物学功能、并通过显性负效应抑制野生型p53的转录活性和肿瘤抑制能力,越来越多的研究表明,突变体p53的“功能获得(gain-of-function)”是其促进肿瘤进展和转移的重要途径。翻译后修饰是调节p53分子功能的关键方式,对野生型p53及不同类型突变体p53的调控表现出普遍性和特异性的双重特征,是靶向突变体p53进而逆转肿瘤的新兴潜在靶点。本文以突变体p53的翻译后修饰为切入点,对突变体p53通过“功能获得”参与肿瘤发生发展的过程、翻译后修饰对突变体p53的调控机制,以及靶向突变体p53及其翻译后修饰在肿瘤治疗中的应用做一综述。此外,我们还讨论了突变体p53在肿瘤生物学研究中尚未解决的问题,并对未来的研究方向进行了展望。本综述旨在系统概括翻译后修饰对突变体p53“功能获得”的调控和在肿瘤发生发展中的意义,为开发基于靶向突变体p53翻译后修饰的肿瘤干预策略提供依据。

关键词： p53 突变功能获得翻译后修饰肿瘤

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WNT1基因突变所致成骨不全症患者皮肤组织来源诱导多能干细胞系的建立

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中华医学遗传学杂志 2024年第1期41卷 38-41页

作者：杜松杰管鑫张美丽赵秀丽黄粤中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005

目的建立WNT1基因突变(WNT1c.677C>T)所致成骨不全症患者皮肤组织来源的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)系,为疾病相关的分子机制研究和干细胞治疗提供新的细胞模型。方法通过Sanger测序明确患者的致病变异。... 详细信息

目的建立WNT1基因突变(WNT1c.677C>T)所致成骨不全症患者皮肤组织来源的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)系,为疾病相关的分子机制研究和干细胞治疗提供新的细胞模型。方法通过Sanger测序明确患者的致病变异。在征得患者知情同意后,采集其皮肤组织样本,原代培养皮肤成纤维细胞。利用仙台病毒介导的非基因组整合的体细胞重编程方法,将皮肤成纤维细胞诱导为iPSCs,并对其进行多能性、分化能力以及核型鉴定。结果患者携带WNT1基因c.677C>T(***226Leu)纯合错义突变。由其皮肤成纤维细胞重编程建立的iPSCs系具备自我更新及体外分化能力,核型为正常的二倍体(46,XX)。结论建立了患者来源的WNT1基因突变(WNT1c.677C>T)iPSCs系,为该突变所致成骨不全症的研究提供了新的细胞模型。

关键词：成骨不全症 WNT1 c.677C>T突变诱导多能干细胞仙台病毒

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骨细胞对骨稳态的调控

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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2022年第5期15卷 556-564页

作者：崔雅琪赵红珊北京大学基础医学院医学遗传学系北京100191

骨细胞由成骨细胞分化而来,被包埋在矿化的骨基质中,约占成年骨骼中所有骨骼细胞的90%至95%,是骨中寿命最长的骨骼细胞。过去认为骨细胞是静止的、无活性的,然而近期发现骨细胞在调控骨稳态中发挥着重要作用。骨细胞数目及功能活性的改... 详细信息

骨细胞由成骨细胞分化而来,被包埋在矿化的骨基质中,约占成年骨骼中所有骨骼细胞的90%至95%,是骨中寿命最长的骨骼细胞。过去认为骨细胞是静止的、无活性的,然而近期发现骨细胞在调控骨稳态中发挥着重要作用。骨细胞数目及功能活性的改变可以直接调控骨骼重塑,此外,骨细胞作为内分泌细胞,其分泌会通过调节靶细胞和靶器官的功能调控骨稳态。因此,保证骨细胞正常的功能和活性对于维持骨量和骨质量至关重要,深入研究骨细胞对骨稳态的调控有助于全面揭示骨生物学相关机制,并为治疗骨骼疾病提供理论基础。

关键词：骨细胞骨稳态调控

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抑癌蛋白p53乙酰化修饰的调控网络

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中国生物化学与分子生物学报 2022年第8期38卷 971-980页

作者：闫晓俊文佳王冬来中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005

p53是细胞内最重要的抑癌蛋白质之一;细胞对p53分子功能的调控主要通过一系列翻译后修饰(PTMs)完成。其中,乙酰化修饰既可在总体水平调控p53的转录活性,又可位点特异性地调控p53依赖的转录选择性,进而精确控制p53在细胞周期阻滞、凋亡... 详细信息

p53是细胞内最重要的抑癌蛋白质之一;细胞对p53分子功能的调控主要通过一系列翻译后修饰(PTMs)完成。其中,乙酰化修饰既可在总体水平调控p53的转录活性,又可位点特异性地调控p53依赖的转录选择性,进而精确控制p53在细胞周期阻滞、凋亡、衰老、自噬和代谢等关键生物学过程中的作用。本综述以p53乙酰化修饰研究的时间脉络为轴,首先总结了发生在p53各结构域内乙酰化修饰的建立机制,包括催化p53位点特异性乙酰化发生的乙酰基转移酶,以及各位点乙酰化修饰对p53分子功能调节的机制。其次,本综述总结了参与去除p53乙酰化修饰的关键去乙酰基酶家族,以及这些因子参与调控p53分子功能的生物学意义。同时,本文综述了能够特异性读取p53乙酰化修饰状态的识别蛋白质,以及这些识别蛋白质与p53互作,进而协同调控下游靶基因转录的分子调控网络。此外,本文概述了p53乙酰化修饰与其它类型翻译后修饰之间的“交谈”,以及这些修饰之间通过时空特异互作方式影响p53功能的分子机制。最后,本文基于p53乙酰化修饰,对肿瘤分子医学的研究前景进行讨论与展望。

关键词：抑癌蛋白p53 乙酰化翻译后修饰交谈肿瘤

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做客肿瘤细胞的免疫检查点分子:不在其位,也谋其政

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中国生物化学与分子生物学报 2022年第5期38卷 547-554页

作者：闫晓俊王冬来中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005

免疫检查点是一类表达在免疫细胞表面的抑制性受体分子,对维持免疫系统的稳态发挥重要的作用。近年来,陆续发现了一些重要的免疫检查点分子,例如CTLA-4和PD-1,也能在某些类型的肿瘤细胞中表达,这些“异位”表达的检查点分子被称为“肿... 详细信息

免疫检查点是一类表达在免疫细胞表面的抑制性受体分子,对维持免疫系统的稳态发挥重要的作用。近年来,陆续发现了一些重要的免疫检查点分子,例如CTLA-4和PD-1,也能在某些类型的肿瘤细胞中表达,这些“异位”表达的检查点分子被称为“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”。虽然目前学界对它们的认识仍非常有限,但是已有证据表明,肿瘤细胞固有免疫检查点分子在表达上存在异质性,在功能上存在多样性。特别是其通过“获得性免疫非依赖”方式调控肿瘤细胞命运现象的发现,对个体化肿瘤免疫治疗方案的设计、新型抗肿瘤策略的开发都具有潜在的意义。本文概述肿瘤细胞固有免疫检查点分子的研究历程,并重点以CTLA-4和PD-1为代表,展开对肿瘤细胞固有免疫检查点分子生物学功能和分子调控机制的论述和探讨,最后对该领域存在的科学问题和未来研究方向做一展望。本综述旨在介绍和推动“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”领域的研究。

关键词：免疫检查点分子肿瘤细胞固有程序性细胞死亡蛋白1 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 肿瘤治疗

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FREM2基因变异致隐眼畸形1例胎儿的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第5期41卷 606-611页

作者：陈弘大李闪高劲松崔歌平杨涛赵秀丽中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院医学遗传学系疑难重症及罕见病全国重点实验室北京100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科、国家妇产疾病临床医学研究中心北京100730

目的探讨1例经超声检出的隐眼畸形胎儿的遗传学病因。方法以2017年1月因超声提示面部发育异常行药物引产的1例无双侧眼裂胎儿(先证者)作为研究对象,回顾性分析孕妇的临床资料。采集引产胎儿的脐带血及家系成员外周血样,提取基因组DNA,... 详细信息

目的探讨1例经超声检出的隐眼畸形胎儿的遗传学病因。方法以2017年1月因超声提示面部发育异常行药物引产的1例无双侧眼裂胎儿(先证者)作为研究对象,回顾性分析孕妇的临床资料。采集引产胎儿的脐带血及家系成员外周血样,提取基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)确定致病性候选变异,用Sanger测序进行家系验证,结合生物信息学分析和蛋白结构模拟进行致病性分析。根据结果为该家系进行进一步的产前基因诊断。结果先证者母亲既往曾有4次不良妊娠史。本次引产胎儿为第5胎,其双侧上下眼睑融合,切开后可见发育不良的眼球,角膜与上眼睑粘附,低位耳,足底前部纹理异常,拟诊为隐眼畸形,尚无文献报道这2个变异与隐眼畸形的关联。基因测序结果提示胎儿存在FREM2基因c.4537G>A(p.D1513N)和c.7292C>T(p.T2431M)复合杂合变异。蛋白结构模拟显示二者均可造成蛋白氨基酸之间氢键的改变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,二者均被判定为可能致病性变异(PM1_Supporting+PM2_Supporting+PM5+PP3+PP4;PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。孕妇第6次妊娠时接受了针对性的基因检测,并娩出一表型正常的胎儿。结论FREM2:c.4537G>A和c.7292C>T复合杂合变异可能是该家系隐眼畸形胎儿的遗传学病因。该2个新变异的检出扩展了FREMI的致病变异谱。

关键词：眼畸形 FREM2基因隐眼畸形复合杂合变异全外显子组测序产前诊断

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孟德尔随机化的良好实践--孟德尔随机化分析的常见设计、关键挑战及优化

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首都医科大学学报 2023年第6期44卷 1087-1094页

作者：王晶张国燕程杉首都医科大学基础医学院医学遗传学与发育生物学学系北京100069

孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)研究是一种因果推断方法,利用遗传变异作为工具变量来探索暴露(X)与结局(Y)之间的因果关系。首先,文章介绍了MR方法的核心假设以及如何在生物医学研究中挑选常见的MR设计类型。进而,介绍目前M... 详细信息

孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)研究是一种因果推断方法,利用遗传变异作为工具变量来探索暴露(X)与结局(Y)之间的因果关系。首先,文章介绍了MR方法的核心假设以及如何在生物医学研究中挑选常见的MR设计类型。进而,介绍目前MR研究面对的关键挑战和解决方案,如:如何选择满足核心假设的工具变量(instrumental variable,IV),如何挑选MR中因果估计方法以及如何在生物学上解释MR结果等。此外,文章提出了包括宏基因组数据MR分析、甲基化数据MR分析等未来研究的方向。总之,MR方法作为一种强大的工具,有助于探索因果关系、选择治疗干预靶点,进行长期基于人群的干预研究。尽管MR不能完全替代随机对照试验,但其在生物医学研究和临床实践中具有广泛的应用前景,有助于更深入地理解健康和疾病之间的复杂关系。

关键词：孟德尔随机化分析常见设计挑战

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13个白化病家系的遗传学分析及产前基因诊断

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中华医学遗传学杂志 2022年第2期39卷 143-147页

作者：杨玉姣茅彬王琼雷曙槟张瑞轩赵秀丽中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005

目的对13个眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism,OCA)家系进行致病基因变异鉴定,并以此为基础为患者家庭提供遗传咨询和产前基因诊断。方法收集13例临床确诊的无亲缘关系的白化病患者,并根据患者皮肤和眼睛的临床表现确定疾病分型;采... 详细信息

目的对13个眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism,OCA)家系进行致病基因变异鉴定,并以此为基础为患者家庭提供遗传咨询和产前基因诊断。方法收集13例临床确诊的无亲缘关系的白化病患者,并根据患者皮肤和眼睛的临床表现确定疾病分型;采集先证者及其家系成员的外周血样各3〜5 mL;用常规酚-氯仿法提取基因组DNA;对候选基因进行外显子靶向测序(panel sequencing),通过PCR和Sanger测序鉴定致病变异;针对先证者致病基因型对其母所妊娠胎儿进行产前基因诊断。结果在13例OCA先证者中均鉴定出致病变异,其中10例为TYR复合杂合或纯合变异致病,3例为OCA2基因复合杂合变异致病;在鉴定的15个变异中,发现2个新变异(TYR:c.650G>C ***217Pro;OCA2:c.516-2 A>T),并针对错义变异TYR:c.650G>C(***217Pro)进行致病性分析和蛋白结构预测;对上述家系中的6例高风险胎儿进行产前基因诊断,4例胎儿为致病变异携带者,1例胎儿未携带致病变异,1例胎儿具有与先证者相同的致病基因型。结论在13例OCA先证者中成功完成致病基因型鉴定,发现2种新致病变异,拓展了该病的致病变异谱;为患者家庭提供的遗传咨询和产前基因诊断有效地预防了患儿的出生。

关键词：白化病 TYR基因 OCA2基因产前基因诊断

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McCune-Albright综合征患者3例的致病变异鉴定

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中华医学遗传学杂志 2023年第2期40卷 186-190页

作者：韩明辰米欢管鑫任秀智赵秀丽中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005 天津市武清区人民医院骨外科天津301799

目的对3例McCune-Albright综合征(MAS)患者进行候选基因GNAS的变异鉴定,以明确其遗传学病因。方法选取2019年4月于山东省立医院就诊和2020年8月、2021年5月于北京协和医院就诊的共3例患者为研究对象。采用酚-氯仿法提取患者及其家系成... 详细信息

目的对3例McCune-Albright综合征(MAS)患者进行候选基因GNAS的变异鉴定,以明确其遗传学病因。方法选取2019年4月于山东省立医院就诊和2020年8月、2021年5月于北京协和医院就诊的共3例患者为研究对象。采用酚-氯仿法提取患者及其家系成员的外周血样基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)对候选致病变异进行筛查,通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果测序显示家系1患者存在GNAS基因第8外显子的c.601C>T(***201Cys)杂合错义变异;家系2和家系3患者均存在GNAS基因第8外显子的c.602G>A(***201His)杂合错义变异。两种变异均为已知致病变异,患者均为相应致病变异的嵌合体,但比例有所不同。结论WES是鉴定MAS等体细胞遗传病的有效方法。本研究联合应用WES和Sanger测序鉴定了MAS患者致病变异及其嵌合程度,并证实其与患者的表型无明显相关性,为遗传咨询和产前诊断提供了依据。

关键词： McCune-Albright综合征全外显子组测序 GNAS基因错义变异

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短肋胸廓发育不良3型两个家系的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2023年第11期40卷 1350-1355页

作者：管鑫米欢李闪曹一璇高劲松朱小辉赵秀丽中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院医学遗传学系北京100005 中国医学科学院北京协和医院妇产科北京100730 北京大学第三医院妇产科生殖医学中心北京100191

目的对2例疑似短肋胸廓发育不良的胎儿进行致病变异鉴定和临床分型。方法在获取知情同意后,对引产胎儿进行全面检查,记录其临床表型。用常规酚-氯仿法提取胎儿皮肤组织及其父母外周血样的基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)对其进行检测... 详细信息

目的对2例疑似短肋胸廓发育不良的胎儿进行致病变异鉴定和临床分型。方法在获取知情同意后,对引产胎儿进行全面检查,记录其临床表型。用常规酚-氯仿法提取胎儿皮肤组织及其父母外周血样的基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)对其进行检测,对候选致病性变异进行Sanger测序家系验证;用VarCards在线软件分析变异的致病性,结合Swiss-PdbViewer预测变异对蛋白质三级结构的影响。结果两例胎儿均携带DYNC2H1基因的复合杂合变异。胎儿1为c.515C>A(***172Gln)和c.5983G>A(***1995Thr),胎儿2为c.5920G>T(***1974*)和c.9908T>C(***3303Thr)。两例胎儿的亲代均携带杂合变异。结论DYNC2H1基因的复合杂合变异很可能是两例胎儿的遗传学病因,二者均被确诊为SRTD3型。

关键词：短肋胸廓发育不良 DYNC2H1基因变异分析

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