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中国实验动物学报 2021年第2期29卷 210-218页

作者：牛栋赵彬彬武婧彭婉君张丽红刘江宁北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所卫健委人类疾病比较医学重点实验室北京100021

目的手足口病(HFMD)流行于5岁以下婴幼儿,由多种肠道病毒引发。由于该疾病具有多病原的特点,单纯针对某一种病原的疫苗具有很大的局限性,开发多价疫苗非常必要。本文制作了EV71、CA16和CA10病毒的三价VP1蛋白疫苗,在小鼠中检测其免疫活... 详细信息

目的手足口病(HFMD)流行于5岁以下婴幼儿,由多种肠道病毒引发。由于该疾病具有多病原的特点,单纯针对某一种病原的疫苗具有很大的局限性,开发多价疫苗非常必要。本文制作了EV71、CA16和CA10病毒的三价VP1蛋白疫苗,在小鼠中检测其免疫活性和安全性,以证明多价蛋白疫苗的可行性。方法三价VP1蛋白疫苗免疫小鼠后,定期测定血清中特异性抗体情况、确定抗体的中和活性,检测特异性T细胞免疫反应和细胞因子的变化情况,并通过体内感染实验评价免疫母鼠对乳鼠的被动免疫保护效果。结果三价VP1蛋白疫苗免疫小鼠后,血清中能持续检测到特异性的IgG、IgM抗体,且免疫血清具有中和活性;除诱导病毒特异的体液免疫,三价VP1蛋白疫苗还活化了病毒特异的T细胞反应;三价VP1蛋白疫苗则只对乳鼠在感染EV71病毒时具有被动免疫保护作用。而在免疫过程中炎性细胞因子保持比较稳定的水平,表明疫苗具有良好的安全性。结论三价VP1蛋白疫苗对EV71、CA16和CA10病毒具有一定的免疫保护活性,可用于手足口多价疫苗的进一步开发。

关键词：蛋白疫苗肠道病毒免疫保护

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可溶性识别分子PTX3的研究进展

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中国比较医学杂志 2020年第1期30卷 115-121页

作者：彭婉君赵彬彬武婧陈鑫牛栋刘江宁北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫健委人类疾病比较医学重点实验室

PTX3(pentraxin 3,PTX3)是一种可溶性识别分子,在炎症因子和外源微生物刺激下由多种细胞快速产生,在细菌、真菌和病毒感染引发的天然免疫中发挥重要作用。研究发现,PTX3蛋白在炎症条件下可结合外源抗原,从而激活补体、启动吞噬等免疫效... 详细信息

PTX3(pentraxin 3,PTX3)是一种可溶性识别分子,在炎症因子和外源微生物刺激下由多种细胞快速产生,在细菌、真菌和病毒感染引发的天然免疫中发挥重要作用。研究发现,PTX3蛋白在炎症条件下可结合外源抗原,从而激活补体、启动吞噬等免疫效应;在癌症中PTX3通过与补体C1q(Complement component 1q)和H因子(Factor H,FH)相互作用,激活并调节补体级联,可作为外源性抑癌因子,抑制肿瘤相关炎症;在损伤组织中,PTX3与纤维蛋白结合又能发挥组织修复作用。因此,PTX3蛋白是抗感染反应、癌症进程和组织修复的关键成分。此外,PTX3还可作为多种人类疾病的生物标志物,为临床诊断提供新的依据。本文结合国内外对PTX3研究的进展情况,对其在不同生物学过程中的功能作用做详细介绍。

关键词： PTX3 天然免疫炎症癌症组织修复

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建立阿尔茨海默症人源肠道菌群动物模型

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中国实验动物学报 2021年第1期29卷 55-62页

作者：朱华刘小海李卓郭亚茜杜晓鹏苏磊李永宁秦川卫健委人类疾病比较医学重点实验室中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心北京100021 中国医学科学院北京协和医院北京100730

目的使用粪菌移植方法经口途径获得阿尔茨海默症人源肠道菌群(human flora-associated,HFA模型小鼠,并通过生物信息学、组织病理学等方法对模型进行评价。方法无菌雌性C57BL/6J小鼠28只,随机分为阿尔茨海默症模型(AD)组和对照(CON)组,... 详细信息

目的使用粪菌移植方法经口途径获得阿尔茨海默症人源肠道菌群(human flora-associated,HFA模型小鼠,并通过生物信息学、组织病理学等方法对模型进行评价。方法无菌雌性C57BL/6J小鼠28只,随机分为阿尔茨海默症模型(AD)组和对照(CON)组,分别经口途径接种阿尔茨海默症患者及健康志愿者的新鲜粪便悬液,在移植6、10周后每组安乐7只动物,取粪便进行16S r DNA检测;取脑组织和血液进行Aβ含量、细胞因子检测,脑组织进行组织病理学检查。结果CON组与AD组动物体重增长差异无显著性。α-多样性分析,在造模后两个时间点AD组Simpson指数升高(P<0.05,P<0.01),ACE(P<0.05)和Chao1(P<0.05),Shannon指数降低(P<0.05,P<0.01),与CON组比较差异有显著性。在科水平,AD组拟杆菌科丰度升高(P<0.01,P<0.05),毛螺菌科(P<0.001)、消化链球菌科(P<0.01)丰度降低;在属水平,AD组拟杆菌属丰度升高(P<0.01,P<0.05),梭菌属(P<0.01,P<0.05)、毛螺菌属(P<0.01,P<0.0001)、寄生菌属(P<0.01,P<0.001)丰度降低,与CON比较差异有显著性。β-多样性分析结果,AD组、CON组不同时间点肠型分布在相同区域,不同组别肠型分布在不同区间。2组动物的肠道菌群在微生物物种构成方面存在显著性差异(P<0.05)。AD组小鼠在建模10周时血液和脑中Aβ40含量升高(P<0.05,P<0.01),与CON组比较差异有显著性。与老年斑形成相关的细胞因子检测,IL-1β在建模6周时浓度降低(P<0.05);IL-10在建模6周时升高(P<0.01);TGF-β在建模10周时浓度降低(P<0.01),与CON组比较差异有统计学意义。组织病理学检查未见老年斑生成。结论本研究通过接种患者粪便悬液的方法建立了阿尔茨海默症人源菌群小鼠模型,模型小鼠肠道菌群的结构丰度、与老年斑生成相关细胞因子含量等指标的改变与阿尔茨海默症病人的临床表现类似。

关键词：阿尔茨海默症肠道菌群无菌小鼠菌群人源化动物

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无菌APPswe/PS1ΔE9双转基因小鼠模型建立及脑内斑块变化初步观察

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中国实验动物学报 2019年第4期27卷 521-526页

作者：朱华郭亚茜杜晓鹏李卓秦川卫健委人类疾病比较医学重点实验室中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心

目的使用剖宫产净化方法建立无菌APPswe/PS1ΔE9(PAP)双转基因小鼠模型并对动物脑内斑块沉积情况进行初步观察,为研究肠道菌群与阿尔茨海默症关系提供新的动物模型。方法选择阳性PAP雄性杂合子鼠与经产的C57野生型雌鼠1∶2进行交配。... 详细信息

目的使用剖宫产净化方法建立无菌APPswe/PS1ΔE9(PAP)双转基因小鼠模型并对动物脑内斑块沉积情况进行初步观察,为研究肠道菌群与阿尔茨海默症关系提供新的动物模型。方法选择阳性PAP雄性杂合子鼠与经产的C57野生型雌鼠1∶2进行交配。怀孕母鼠在超净工作台内行剖宫产手术,用无菌ICR小鼠代乳。术后每个月进行无菌状态检测;PCR方法检测剖宫产所得PAP仔鼠的基因型;免疫组化方法定量检测9月龄PAP小鼠脑内斑块变化情况。结果实施剖宫产手术12例,获仔鼠66只,剖宫产存活率及离乳存活率分别为95.45%(63/66)和95.24%(60/63),净化后按国标检测无菌状态均为合格。免疫组化结果显示9月龄无菌PAP小鼠海马内斑块较同月龄SPF级动物减少。结论通过剖宫产净化技术去除了PAP小鼠携带的菌群,9月龄无菌PAP小鼠脑内斑块减少。

关键词：转基因小鼠无菌动物剖宫产淀粉样斑块

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利用遗传多样性小鼠资源筛选CA16致病相关基因

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中国实验动物学报 2020年第2期28卷 180-186页

作者：彭婉君赵彬彬武婧陈鑫牛栋刘江宁北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫健委人类疾病比较医学重点实验室北京100021

目的柯萨奇病毒A16型(Coxsachievirus A16,CA16)是手足口病主要致病病原体之一,其致病机制尚未明确。本研究利用遗传多样性小鼠(Genetic Diversity Mice)筛选CA16致病相关基因,深入研究该病毒的致病机制。方法选取23个遗传多样性小鼠品... 详细信息

目的柯萨奇病毒A16型(Coxsachievirus A16,CA16)是手足口病主要致病病原体之一,其致病机制尚未明确。本研究利用遗传多样性小鼠(Genetic Diversity Mice)筛选CA16致病相关基因,深入研究该病毒的致病机制。方法选取23个遗传多样性小鼠品系为实验组,近交系C57BL/6小鼠为阴性对照组,均经腹腔感染107 Copies CA16病毒,取材血液和后肢骨骼肌样本,利用实时荧光定量PCR测定样本的病毒载量,之后利用The Gene Mine系统遗传学数据库分析感染数据,筛选获得CA16致病相关基因。结果依据感染小鼠血液和肌肉中病毒拷贝数均高于104 Copies/(μL/mg)的筛选标准,得到7个对CA16易感的遗传多样性小鼠品系,且这些小鼠的骨骼肌组织表现出显著的病理损伤;同时基于The Gene Mine专业数据库的相应数据分析,发现小鼠3号及4号染色体与CA16致病最为相关,并最终筛选到16个可能与CA16致病相关的基因。结论遗传多样性小鼠资源为CA16致病相关基因研究提供新思路。

关键词：柯萨奇病毒A16型遗传多样性小鼠致病相关基因

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基于高通量测序的不同年龄恒河猴肠道菌群结构差异分析

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中国实验动物学报 2019年第1期27卷 72-78页

作者：朱华肖冲尚海泉郭亚茜杜晓鹏秦川卫健委人类疾病比较医学重点实验室中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心北京100021

目的观察不同年龄恒河猴肠道菌群结构和丰度的变化。方法 50只恒河猴,分为成年(5～10岁)、老年(10岁以上)2组,其中成年组33只,老年组17只。采集动物的新鲜直肠粪便,提取DNA后使用Illumina高通量测序平台对样本中细菌16S rDNA-V3区进行测... 详细信息

目的观察不同年龄恒河猴肠道菌群结构和丰度的变化。方法 50只恒河猴,分为成年(5～10岁)、老年(10岁以上)2组,其中成年组33只,老年组17只。采集动物的新鲜直肠粪便,提取DNA后使用Illumina高通量测序平台对样本中细菌16S rDNA-V3区进行测序,定量分析肠道菌群的结构和丰度。结果老年组和成年组获得的优化序列数差异无显著性(P> 0.05)。α-多样性分析,老年组恒河猴肠道菌群的Chao1指数(P=0.0174)、Simpson指数(P=0.0258)、ACE指数(P=0.0121)与成年组比较降低,Shannon指数与成年组比较升高(P=0.0132)。老年组与成年组相比,在门水平,拟杆菌门(Bacteroidetes)相对丰度升高(P=0.0013),厚壁菌门(Firmicutes)、螺旋体门(Spirochaetes)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、粘胶球形菌门(Lentisphaerae)相对丰度降低(P=0.0283,P=0.0002,P=0.0482,P=0.0242)。在科水平,Prevotellaceae相对丰度升高(P=0.0001),Ruminococcaceae、Clostridiales、Spirochaetaceae、Christensenellaceae相对丰度降低(P=0.0039,P=0.0080,P=0.0002,P=0.0021)。在属水平,老年组unidentified_Prevotellaceae相对丰度升高(P=0.0001),乳杆菌属(Lactobacillus)、八迭球菌(Sarcina)、unidentified_Spirochaetaceae相对丰度降低(P=0.0114,P=0.0227,P=0.0028)。β-多样性分析,老年组肠道菌群与成年组分布在不同区域,差异有显著性(P=0.003)。LEfSe分析,在成年组,链球菌属(Streptococcus)、布赫纳氏菌属(buchnera)、乳杆菌属(lactobacillus)是具有统计学意义的生物标记物。结论恒河猴肠道菌群的结构随年龄增长而改变。丰度降低,多样性增高。

关键词：肠道菌群恒河猴高通量测序年龄

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基于LC-MS的冠心病人源菌群小鼠代谢组学研究

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中国实验动物学报 2020年第3期28卷 323-329页

作者：朱华郭亚茜杜晓鹏李卓苏磊秦川卫健委人类疾病比较医学重点实验室中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心北京100021

目的使用基于液态色谱-质谱联用法(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)的非靶向代谢组学技术研究冠心病人源菌群小鼠特征性代谢产物。方法 28只无菌雌性C57BL/6J小鼠分为对照组(CON)和模型组(CAD),分别接种健康志愿者和冠... 详细信息

目的使用基于液态色谱-质谱联用法(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)的非靶向代谢组学技术研究冠心病人源菌群小鼠特征性代谢产物。方法 28只无菌雌性C57BL/6J小鼠分为对照组(CON)和模型组(CAD),分别接种健康志愿者和冠心病患者的新鲜粪便悬液,移植后6周和10周每组安乐7只动物采集血浆,使用LC-MS技术对小鼠的血浆代谢物进行研究,运用PCA和PLS-DA统计学方法鉴别特征代谢物及相关代谢通路。结果最终通过标准品确认30个在2个时间点均存在的特征性差异代谢物。其中L-肉毒碱、苯丙酮酸、1-萘酚、2-萘酚在模型组显著升高。胆汁酸代谢通路、甘氨酸丝氨酸和苏氨酸代谢途径在建模6周、10周均下调。结论冠心病人源菌群小鼠出现与患者类似的代谢紊乱。

关键词：冠心病菌群人源化动物气相-液相色谱联用代谢组学

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遗传多样性小鼠资源及其遗传学特点

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中国实验动物学报 2021年第4期29卷 467-474页

作者：王欣佩张伶燕劳兰兰叶凡刘云鹏李丽秦川中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心卫健委人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心北京100021

目的建立从群体水平体现遗传多样性特点的新型小鼠资源,并初步探讨其遗传学特点。方法(1)多个亲本以重组杂交的方式分别建立携带有多亲本遗传信息的近交系和远交系小鼠;(2)通过全外显子测序,比较分析两个小鼠群体的遗传学特点;(3)通过... 详细信息

目的建立从群体水平体现遗传多样性特点的新型小鼠资源,并初步探讨其遗传学特点。方法(1)多个亲本以重组杂交的方式分别建立携带有多亲本遗传信息的近交系和远交系小鼠;(2)通过全外显子测序,比较分析两个小鼠群体的遗传学特点;(3)通过子代与亲本品系基因组序列的分析,绘制遗传多样性小鼠资源的染色体物理图谱,并统计亲本对子代小鼠的遗传贡献。结果(1)遗传多样性近交系小鼠具有遗传稳定、表型一致的特点,适用于简单快速的表型-基因型相关性分析工作;(2)相比近交系,遗传多样性远交系小鼠拥有更好的繁殖能力,以及更丰富的遗传变异。每个远交系小鼠都是独特的个体,适合更细粒度的微调控遗传学机制研究。这些远交系小鼠的染色体表现出更为马赛克化的特点;(3)原始亲本对子代品系的遗传贡献并非均一等分,存在遗传偏好。结论相比传统单一遗传背景的小鼠,通过多亲本建立的遗传多样性近交系和远交系小鼠资源在系统遗传学的研究中各具优势、互为补充,为复杂性状遗传学机制的研究提供了强有力的工具。

关键词：遗传多样性复杂性状全外显子组学近交系远交系

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LCMV-CL13慢性感染小鼠模型的建立及其BCR突变分析

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中国实验动物学报 2022年第2期30卷 177-184页

作者：李哲蔡方舟李丹陈倩苑一真王卫北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室卫健委人类疾病比较医学重点实验室北京100021

目的建立淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒LCMV-CL13慢性感染小鼠模型,分析其作为B细胞受体高频突变研究模型的可能性。方法C57BL/6N小鼠经尾静脉途径接种2×10^(6)PFU剂量LCMV-CL13病毒,感染后第10、20、30、40、50、60、70天采集样品,... 详细信息

目的建立淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒LCMV-CL13慢性感染小鼠模型,分析其作为B细胞受体高频突变研究模型的可能性。方法C57BL/6N小鼠经尾静脉途径接种2×10^(6)PFU剂量LCMV-CL13病毒,感染后第10、20、30、40、50、60、70天采集样品,通过qPCR检测组织病毒载量,流式检测分析外周血CD4^(+)T、CD8^(+)T、CD19^(+)B细胞及脾生发中心B细胞比例,免疫组库测序分析BCR V区基因丰度及突变率。结果在LCMV-CL13病毒感染小鼠体内检测到1×10^(6)copies/μL水平的病毒复制;在感染平台期,小鼠外周血CD4^(+)T细胞比例逐渐升高(13.15%±0.72%),CD8^(+)T细胞先降低(2.17%±0.40%)后逐渐恢复(6.65%±0.52%),CD19^(+)B细胞以及生发中心B细胞比例分别增加至(40.32%±0.46%)和(10.03%±0.60%);测序结果证明BCR重链V基因使用频率下降、突变率显著性升高(P<0.05)。结论成功建立LCMV-CL13慢性感染小鼠模型;此模型可用于BCR突变研究,为研究慢性病毒感染导致的B细胞高频突变奠定了基础。

关键词：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒高频突变生发中心B细胞 B细胞受体

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手足口病从感染到发病的分子机制

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中国比较医学杂志 2019年第1期29卷 101-106页

作者：陈鑫赵彬彬武婧彭婉君刘江宁北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京100021

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种常见的儿童传染病,在世界范围内爆发流行,严重危害儿童健康。HFMD由20多种肠道病毒引起,其中最主要的为肠道病毒71(enterovirus 71,EV71)型。大量的研究表明,手足口病取决于病毒、宿... 详细信息

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种常见的儿童传染病,在世界范围内爆发流行,严重危害儿童健康。HFMD由20多种肠道病毒引起,其中最主要的为肠道病毒71(enterovirus 71,EV71)型。大量的研究表明,手足口病取决于病毒、宿主和环境等因素的共同作用。病毒入侵后逃逸宿主天然免疫或获得性免疫反应的监视,引起各种病理反应。这不仅涉及病毒自身的感染特性,也与宿主相关基因,如受体基因、免疫反应基因有密切关系。最近几年,手足口病致病相关宿主基因的研究成为热点,但是这些基因多与地域、种族、人群密切相关,不同地域或者相同地域的不同人群的研究结论常常不尽一致。因此,寻找与HFMD密切关联,广泛适用的致病相关宿主基因很有必要。遗传多样性小鼠(genetic diversity mice)是模拟人群基因多样性、研究复杂性状或疾病的新型工具。本文对已报道的HFMD致病相关宿主基因的研究工作作综述,并对遗传多样性小鼠在HFMD研究的重要作用和意义作展望。

关键词：手足口病致病相关宿主基因遗传多样性小鼠

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