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AMPK激活通过负性调控C/EBPβ抑制小鼠心脏成纤维细胞TGFβ1表达

生理学报 2017年第2期69卷 123-128页

作者：肖晗朴成实陈瑞飞张幼怡北京大学第三医院血管医学研究所、卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室、分子心血管学教育部重点实验室、心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活具有抗纤维化的作用,但其具体机制仍不十分清楚。本研究拟在心脏成纤维细胞中,明确AMPK激活对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)引起的转化生长因子β1(transforming growt... 详细信息

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活具有抗纤维化的作用,但其具体机制仍不十分清楚。本研究拟在心脏成纤维细胞中,明确AMPK激活对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)引起的转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGFβ1)表达的作用及其具体机制。分离培养成年小鼠心脏成纤维细胞,酶联免疫吸附实验检测TGFβ1蛋白表达,免疫印迹实验检测AMPK活性和CCAAT/增强子结合蛋白β(CCAAT/enhancer-binding proteinβ,C/EBPβ)表达,双荧光素酶报告基因实验检测TGFβ1转录活性。结果显示,给予AMPK激活剂AICAR预处理可以抑制AngⅡ引起的TGFβ1产生增加,这一抑制作用可被AMPK抑制剂Compound C逆转。生物信息学分析显示在小鼠Tgfb1启动子区存在C/EBPβ转录因子可能的结合位点。双荧光素酶报告基因实验表明,对于转染Tgfb1启动子区序列质粒的小鼠胚胎成纤维细胞,AngⅡ可以增加TGFβ1转录活性;但是对于转染缺失C/EBPβ结合位点的Tgfb1启动子区序列质粒的细胞,AngⅡ则不能增加其转录活性,提示C/EBPβ介导了AngⅡ引起的TGFβ1转录表达。进一步免疫印迹实验显示,AICAR可以抑制AngⅡ引起的C/EBPβ增加。上述结果表明,AMPK激活可以抑制AngⅡ引起的TGFβ1表达增加,其作用机制是通过抑制转录因子C/EBPβ表达,进而抑制TGFβ1表达。该研究结果提示了AMPK抗纤维化作用的一个新机制。

关键词：腺苷酸活化蛋白激酶 C/EBPβ 心脏成纤维细胞转化生长因子β1

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RNA结合蛋白HuR通过其RNA识别模体调节hsa-let-7c表达（英文）

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生理学报 2018年第1期70卷 1-8页

作者：宋峣冯伟施国敏陈超张幼怡北京大学第三医院心内科血管医学研究所卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室教育部分子心血管学重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

微小RNA(microRNAs,miRNA)是一种短链的非编码RNA,它通过抑制RNA的翻译或促进RNA的降解调控多种细胞活动和机体的发育。机体主要通过转录和转录后两个层面对miRNA的表达进行调控,其中对miRNA转录水平的调控决定了miRNA表达的特异性,而... 详细信息

微小RNA(microRNAs,miRNA)是一种短链的非编码RNA,它通过抑制RNA的翻译或促进RNA的降解调控多种细胞活动和机体的发育。机体主要通过转录和转录后两个层面对miRNA的表达进行调控,其中对miRNA转录水平的调控决定了miRNA表达的特异性,而目前我们对其转录后调控的机制还知之甚少。本研究旨在证实RNA结合蛋白HuR是否通过与pri-miRNA中富含AU的序列相结合调节miRNA的表达。利用生物信息学方法对pri-miRNA中的AUUUA模体进行筛查,发现在hsa-let-7c下游富含AUUUA模体,而hsa-miR-21则不具备这一模体。通过转染HuR质粒到HEK293T细胞构建过表达模型,然后用Western blot和real-time PCR分别检测HuR蛋白和miRNAs表达水平。结果显示,过表达HuR能够促进成熟hsa-let-7c而非hsa-miR-21表达。而过表达缺失RNA识别模体3(RNA recognition motif,RRM3)的突变体HuR则不能促进hsa-let-7c的表达。以上结果提示RRM3是HuR介导成熟hsa-let-7c表达的关键序列,而HuR在调控miRNA生物合成中可能扮演了一种新的角色,即在转录后水平调节miRNA的表达。

关键词：微小RNA HuR let-7c 转录后调节

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斑点追踪技术评价中国优秀男子举重运动员心脏的改变

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北京大学学报（医学版） 2021年第5期53卷 832-837页

作者：王新宇崔哲和清源邓湘宁郭歌冯新恒冯杰莉北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫健委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191 北京大学第三医院放射科北京100191

目的:采用斑点追踪技术评价中国优秀举重运动员心脏结构功能的变化。方法:以中国男性优秀举重运动员(举重组n=16)和年龄匹配的健康男性(对照组n=16)为研究对象,进行经胸超声心动图检查,采用斑点追踪自动功能成像技术进行二维心肌应变测... 详细信息

目的:采用斑点追踪技术评价中国优秀举重运动员心脏结构功能的变化。方法:以中国男性优秀举重运动员(举重组n=16)和年龄匹配的健康男性(对照组n=16)为研究对象,进行经胸超声心动图检查,采用斑点追踪自动功能成像技术进行二维心肌应变测定。结果:举重组的室间隔厚度、左心室后壁厚度和左心室心肌质量指数均大于对照组[(9.3±1.3)mm vs.(8.0±0.4)mm,(9.2±0.8)mm vs.(8.0±0.8)mm,(77.8±12.8)g/m^(2)vs.(67.8±11.2)g/m^(2),均P<0.05]。举重组与对照组相比,左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左心室整体长轴应变值(left ventricular global longitudinal strain,LVGLS)差异无统计学意义,但反映左心室收缩功能的平均收缩期运动速度峰值Sm和反映左心室舒张功能的舒张早期运动速度峰值Em这两个指标,举重组均低于对照组(均P<0.05),进一步分析显示,举重组前间隔基底段及后间隔中段长轴应变绝对值均明显低于对照组[(-15.1±4.2)%vs.(-18.7±3.0)%,(-18.8±2.6)%vs.(-21.3±2.8)%,均P<0.05]。根据运动员在全国青年运动会上的最好成绩排名将本组运动员分成成绩优秀组与成绩良好组,两组相比,成绩优秀组的室间隔厚度更大[(10.2±1.1)mm vs.(8.5±1.0)mm,P<0.05],后间隔中段长轴应变绝对值更低[(-17.1±2.1)%vs.(-20.4±2.1)%,P<0.05]。结论:举重运动员中,成绩优秀者的室间隔增厚更明显,伴随心肌收缩功能减低,超声心动图的斑点追踪技术能早期识别优秀运动员心脏形态的改变,有可能为运动医学监督及优秀人才选拔提供依据。

关键词：超声心动图运动员心室身体耐力

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2019新型冠状病毒、血管紧张素转化酶2与心血管药物

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中华心血管病杂志 2020年第7期48卷 532-538页

作者：师浩哲马平郜凤英陈功烈王宇辉冼勋德董尔丹北京大学心血管研究所 100191 北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫生健康委员会心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室100191

2019年底,武汉出现了由新型冠状病毒(2019-nCoV)引发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。该疫情在短时间内迅速蔓延,严重威胁着公共卫生安全。目前,COVID-19尚无有效的治疗手段。血管紧张素转化酶2(ACE2)作为受体介导2019-nCoV进入细胞,是... 详细信息

2019年底,武汉出现了由新型冠状病毒(2019-nCoV)引发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。该疫情在短时间内迅速蔓延,严重威胁着公共卫生安全。目前,COVID-19尚无有效的治疗手段。血管紧张素转化酶2(ACE2)作为受体介导2019-nCoV进入细胞,是目前最有可能防治COVID-19的靶点之一。中老年人是COVID-19的易感人群,多伴有基础疾病,且大部分为心血管疾病,因此这部分人更容易发展为重症和危重症,造成严重的临床后果。ACE2是肾素-血管紧张素系统重要的组成部分,以此系统为靶点的ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂等药物,是目前临床治疗高血压、心肌重构和心力衰竭等心血管疾病的最主要的药物之一。本文系统地介绍了COVID-19以及肾素-血管紧张素系统相关药物及其临床应用,并且分析了肾素-血管紧张素系统相关药物在COVID-19防治中的价值,以及并发心血管疾病的COVID-19患者用药方面需要注意的问题。

关键词：新型冠状病毒肺炎血管紧张素转化酶2 心血管疾病肾素-血管紧张素-醛固酮系统

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强直性肌营养不良6例心脏表现及文献复习

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中国循环杂志 2022年第7期37卷 726-730页

作者：徐玲王方芳冯新恒张媛唐熠达北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京市100191

目的:强直性肌营养不良是一类罕见的由核苷酸序列不稳定扩增导致的常染色体显性遗传性疾病。本文旨在就强直性肌营养不良患者的心脏受累情况进行分析,以提高对该类疾病临床表现的认知和标准化的诊断思路。方法:本研究收集了北京大学第... 详细信息

目的:强直性肌营养不良是一类罕见的由核苷酸序列不稳定扩增导致的常染色体显性遗传性疾病。本文旨在就强直性肌营养不良患者的心脏受累情况进行分析,以提高对该类疾病临床表现的认知和标准化的诊断思路。方法:本研究收集了北京大学第三医院2012年1月至2019年1月诊断的6例强直性肌营养不良患者。通过临床相关检查包括心电图及24小时动态心电图、超声心动图、肌酸激酶的检测、肌电图检查、肌肉活检病理检查(常规染色、免疫组化染色、电镜检查等)了解患者心脏受累情况。结果:临床表现及心脏基础疾病:6例患者中4例首发症状表现为进行性四肢无力;1例既往有高血压、陈旧性心肌梗死、阵发性心房颤动病史;2例存在间断心悸伴头晕。电生理检查提示,4例患者合并心律失常或传导阻滞。心脏结构方面:除1例患者外余均未见心脏结构明显异常;心脏功能方面:5例患者左心室收缩功能均正常,但3例患者存在舒张功能减退。6例患者均予改善代谢、营养肌肉等对症支持治疗后离院。结论:强直性肌营养不良患者易合并心脏受累,主要表现为心律失常及传导系统阻滞。应加强对此类患者的健康宣教,定期进行全面的心脏筛查,及早发现心脏异常,预防猝死的发生。

关键词：强直性肌营养不良心律失常传导系统阻滞室性心动过速

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β-肾上腺素受体介导成纤维细胞旁分泌IL-6促进心脏miR-21表达

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中国病理生理杂志 2019年第2期35卷 193-199页

作者：于海奕宋峣马晓伟冯伟高炜张幼怡北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

目的:探讨β-肾上腺素受体(β-adrenergic receptor,β-AR)激动剂异丙基肾上腺素(isoproterenol,ISO)促进心脏微小RNA-21(miR-21)表达的调控机制。方法:采用酶消化法分离原代乳小鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞,分别给予ISO(10μmol/L)处理... 详细信息

目的:探讨β-肾上腺素受体(β-adrenergic receptor,β-AR)激动剂异丙基肾上腺素(isoproterenol,ISO)促进心脏微小RNA-21(miR-21)表达的调控机制。方法:采用酶消化法分离原代乳小鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞,分别给予ISO(10μmol/L)处理1、6、12、24和48 h,采用real-time PCR法检测细胞miR-21表达水平,采用Western blot法检测细胞p-STAT3和STAT3的蛋白水平,采用ELISA法检测细胞上清中白细胞介素6 (IL-6)的浓度。给予细胞转染含miR-21启动子区萤光素酶报告基因质粒p GL3-21PPR,采用萤光素酶报告基因实验检测条件培养液对miR-21的转录活性的影响。结果:以ISO作用于心脏成纤维细胞产生的培养液上清作为条件培养液,其可使心肌细胞miR-21的表达量随ISO作用于成纤维细胞时间的延长而逐渐增高(P <0.05);该条件培养液可引起心肌细胞miR-21的转录活性显著增加,其中ISO作用24 h和48 h的培养液分别使其转录活性增加94.9%和77.1%(P <0.01);ISO作用成纤维细胞形成的条件培养液中IL-6浓度显著增加,通过旁分泌作用于心肌细胞,引起转录因子STAT3活性增强,促进了miR-21的转录和表达。结论:激动β-AR可介导成纤维细胞合成和表达IL-6,旁分泌作用于心肌细胞,通过IL-6/STAT3途径,上调心脏miR-21表达水平,参与心脏重构。

关键词： β-肾上腺素受体微小RNA-21 心肌细胞心脏成纤维细胞旁分泌

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14-3-3/HIP-55复合体增强HIP-55蛋白稳定性

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北京大学学报（医学版） 2015年第6期47卷 893-897页

作者：田爱炬李子健北京大学第三医院心内科血管医学研究所卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

目的:用双分子荧光互补及免疫共沉淀技术验证HIP-55与14-3-3在HEK293细胞中存在相互作用,并进一步研究其生物学意义。方法:利用GATEWAY系统构建PDEST-N-Venus-HIP-55WT(野生型),PDEST-N-VenusHIP-55AA(突变体S269A/T291A),PDEST-GST-HIP-55WT及PDEST-C-Venus-14-3-3τ重组质粒,利用双分子荧光互补及免疫共沉淀技术检测两者的相互作用,同时应用14-3-3蛋白相互作用抑制肽R18和HIP-55蛋白突变体(HIP-55AA突变体S269A/T291A不能与14-3-3相互作用)作为工具研究两者结合后对嘌呤霉素诱导的HIP-55蛋白表达的影响。结果:外源转入的Venus-HIP-55WT、Venus-HIP-55AA及Venus-14-3-3蛋白能够在HEK293细胞中表达;双分子荧光互补实验结果表明HIP-55与14-3-3存在相互作用,HIP-55蛋白的S269/T291位点介导HIP-55与14-3-3的相互作用;免疫共沉淀技术表明内源性HIP-55与14-3-3存在相互作用;进一步研究发现HIP-55与14-3-3复合体增强HIP-55蛋白的稳定性,保护HIP-55不被降解。结论:14-3-3与HIP-55存在相互作用,14-3-3/HIP-55复合体可以促进HIP-55蛋白的稳定性。

关键词： HIP-55蛋白,人 14-3-3蛋白质类蛋白质相互作用

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肾上腺素受体介导ROS产生的分子机制

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中国病理生理杂志 2021年第3期37卷 532-537页

作者：陈显达张幼怡肖晗北京大学第三医院心内科、血管医学研究所国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

交感肾上腺素系统过度激活是高血压、冠心病、房颤和心衰等多种心血管疾病发生发展的重要病理因素。近年来,越来越多的研究发现,交感应激常导致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)产生增加。在生理情况下,ROS在调节心脏发育、心肌... 详细信息

交感肾上腺素系统过度激活是高血压、冠心病、房颤和心衰等多种心血管疾病发生发展的重要病理因素。近年来,越来越多的研究发现,交感应激常导致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)产生增加。在生理情况下,ROS在调节心脏发育、心肌细胞成熟、钙离子流、兴奋-收缩偶联和血管张力方面发挥重要作用[1]。而在病理情况下,ROS生成或代谢失控,引起ROS水平升高,进而导致DNA、蛋白质和脂类发生氧化损伤,线粒体通透性转换孔激活,线粒体功能障碍,乃至细胞死亡[2]。因此,过多ROS的产生是心肌肥厚、心脏缺血再灌注损伤和糖尿病心肌病等病理性心脏重构和心力衰竭进展的关键因素之一[3-6]。

关键词：交感应激肾上腺素受体活性氧簇心血管疾病

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异丙肾上腺素诱导FVB/N小鼠心脏肥大模型的建立

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北京大学学报（医学版） 2014年第6期46卷 906-910页

作者：杨承志田爱炬孟增慧吴济民张幼怡郭丽君李子健北京大学第三医院心内科血管医学研究所卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

目的:探索异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO,非选择性β-肾上腺素受体激动剂)诱导FVB/N小鼠心脏重塑的实验条件。方法:经皮下注射和埋泵控释两种途径给予FVB/N小鼠ISO诱导心脏肥大和纤维化,将每种给药途径的FVB/N小鼠随机分为ISO组和对照... 详细信息

目的:探索异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO,非选择性β-肾上腺素受体激动剂)诱导FVB/N小鼠心脏重塑的实验条件。方法:经皮下注射和埋泵控释两种途径给予FVB/N小鼠ISO诱导心脏肥大和纤维化,将每种给药途径的FVB/N小鼠随机分为ISO组和对照组。皮下注射给药途径:ISO组皮下注射ISO 14 d,对照组注射生理盐水;皮下埋泵给药途径:ISO组皮下埋泵控释给予ISO 14 d,对照组做假手术。两种给药途径ISO剂量均为30 mg/(kg·d)。采用心脏重量与胫骨长度比值(心胫比)、小动物超声心动图检测小鼠心室壁厚度等指标衡量心脏肥大程度。使用苦味酸-天狼猩红染色方法检测胶原沉积面积。结果:ISO皮下注射不能诱导FVB/N小鼠明显的心脏肥大和纤维化,且实验终点前有50%小鼠死亡。ISO皮下埋泵控释给药诱导FVB/N小鼠出现显著的心脏肥大,ISO组小鼠心胫比显著高于对照组[(10.60±0.40)mg/mm vs.(7.93±0.19)mg/mm,P<0.001],ISO组小鼠的左心室舒张末期后壁厚度显著高于对照组[(0.87±0.03)mm vs.(0.68±0.06)mm,P=0.0116],但ISO不能引起明显的心脏纤维化,小鼠全部存活。结论:ISO 30 mg/(kg·d)皮下埋微量泵2周可成功诱导FVB/N小鼠心脏肥大模型。

关键词：心脏肥大纤维化异丙肾上腺素模型动物小鼠

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自主神经系统调控心脏炎症反应的研究进展

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生理学报 2019年第2期71卷 225-234页

作者：冯晔囡肖晗张幼怡北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

心脏受自主神经系统的交感神经和副交感神经的双重支配,两者相互平衡,维持并调节心脏能量代谢、心率及血压。多种心脏病理状态均存在自主神经系统的失衡,表现为增强的交感神经活性及受抑制的副交感神经活性。越来越多的证据表明,过度激... 详细信息

心脏受自主神经系统的交感神经和副交感神经的双重支配,两者相互平衡,维持并调节心脏能量代谢、心率及血压。多种心脏病理状态均存在自主神经系统的失衡,表现为增强的交感神经活性及受抑制的副交感神经活性。越来越多的证据表明,过度激活的交感神经会引起心脏炎症反应。适度的炎症反应有助于心脏清除损伤组织并启动修复,而过度的炎症反应则可造成心脏损伤。近年来由于对α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR)介导的胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway, CAP)的认识,副交感神经在心脏中的抗炎作用也受到更多的关注。本文旨在总结交感神经和副交感神经对心脏炎症反应的作用及其机制,为临床干预心脏炎症反应提供新思路。

关键词：自主神经系统交感神经副交感神经心脏炎症反应

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