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基于蛋白质结构和动力学的别构分子理性设计研究——北京大学分子设计实验室近年研究进展

药学进展 2020年第8期44卷 564-572页

作者：刘培王立铭刘莹来鲁华北京大学化学与分子工程学院分子动态与稳态结构国家重点实验室北京分子科学国家研究中心北京大学定量生物学中心北京大学-清华生命科学联合中心

别构药物具有高选择性和抗耐药性的优势。相对于正构药物较为成熟的研究策略,目前别构调控分子的发现存在很大挑战。总结笔者实验室在别构调控研究领域取得的进展,包括别构位点的理论计算预测方法、别构调控分子理性设计的成功示例,并... 详细信息

别构药物具有高选择性和抗耐药性的优势。相对于正构药物较为成熟的研究策略,目前别构调控分子的发现存在很大挑战。总结笔者实验室在别构调控研究领域取得的进展,包括别构位点的理论计算预测方法、别构调控分子理性设计的成功示例,并讨论了别构药物研发领域面临的挑战以及新的发展动向。

关键词：基于结构的方法理性设计别构调控分子

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以G-四链体为靶标的抗肿瘤药物虚拟筛选、分子机理及生物活性研究

以G-四链体为靶标的抗肿瘤药物虚拟筛选、分子机理及生物活性研究

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第三届国际理论化学、分子模拟和生命科学研讨会暨第三届北京宏剑公司用户大会

作者：李骞李旭东向俊峰孙红霞张虹刘岩周秋菊唐亚林徐筱杰北京分子科学国家实验室分子动态与稳态结构国家重点实验室中国科学院化学研究所北京100080 北京大学化学与分子工程学院

真核生物染色体末端存在端粒结构,人体端粒DNA 由5'-TTAGGG-3'重复单元组成，在生理条件下可通过鸟嘌呤碱基间的Hoogsteen 氢键形成G-四链体。研究表明,正常体细胞中通常无端粒酶的表达,而85％以上的肿瘤细胞中端粒酶表达呈阳性... 详细信息

真核生物染色体末端存在端粒结构,人体端粒DNA 由5'-TTAGGG-3'重复单元组成，在生理条件下可通过鸟嘌呤碱基间的Hoogsteen 氢键形成G-四链体。研究表明,正常体细胞中通常无端粒酶的表达,而85％以上的肿瘤细胞中端粒酶表达呈阳性,这说明端粒酶与细胞的恶性转化及维持分裂增殖可能具有密切的关系。G-四链体结构能够有效抑制端粒酶的活性,由此,以G-四链体为靶点来寻求能够诱导、稳定或识别四链体结构的小分子是当前研究开发抗肿瘤药物的重要途径和热点研究领域之一。文献报道蒽醌类化合物能够通过稳定G-四链体结构从而抑制肿瘤细胞增值,本文根据已知分子结构与生物活性的38个1,4-二取代蒽醌类化合物的细胞活性数据,通过分子模拟技术,建立了以G-四链体为靶标的抗肿瘤药效团模型。模型中含有两个氢键受体,两个疏水中心和一个正电中心。此模型具有较好的相关性(训练集抗肿瘤细胞增值IC50 预测值与实验值线性相关系数为0.86)。我们应用此模型在中草药三维结构数据库中进行虚拟筛选(数据库中的每个分子最多有100个构象可供选择),在筛选结果中选择了15个化合物为研究对象,通过光谱/波谱学分析、端粒重复扩增实验和抗肿瘤细胞增殖实验进行了分子机理和生物活性研究,研究表明平面型分子主要作用在G-四链体顶部的平坦区域,而链状分子主要是镶嵌在G-四链体侧面的沟槽中,化合物能够显著稳定G-四链体结构,本研究工作基于生物靶分子的识别,发展了一种发现和设计抗肿瘤先导分子结构的方法:通过能识别和稳定G-四链体的分子及其衍生物的细胞活性数据,构建药效团模型,在化合物库中进行虚拟筛选,由分子对接初步确定结合模式,利用分子动力学模拟预测活性,再结合三维构效关系进一步提出分子结构的改造方案,从而可以获得高活性的抗肿瘤化合物的结构,为新型抗肿瘤药物的研发提供基础。

关键词： G-四链体分子模拟抗肿瘤药物虚拟筛选生物活性

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羰基加氢双金属催化剂的设计和实验研究

羰基加氢双金属催化剂的设计和实验研究

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第十五届全国催化学术会议

作者：郑仁垟朱月香陈经广北京分子科学国家实验室分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京 100871 Department of Chemical Engineering Center for Catalytic Science and Technology(CCST)University of DelawareNewarkDE19716(USA) 北京分子科学国家实验室分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京 100871 Department of Chemical EngineeringCenter for Catalytic Science and Technology(CCST)University of DelawareNewarkDE19716(USA)

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蛋白质功能嫁接研究

蛋白质功能嫁接研究

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第四届全国化学生物学学术会议暨国际化学与生物/医学交叉研讨会

作者：刘士勇刘森曹傲能来鲁华分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京大学理论生物学中心分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京大学理论生物学中心分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京大学理论生物学中心分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院北京大学理论生物学中心

蛋白质的功能是通过与其相应配体相互识别,相互作用而体现出来,这是研究蛋白质功能的核心问题。为了探讨蛋白的相互作用、它们的相互识别与结合,可以通过嫁接该蛋白的功能区到另一合适的骨架蛋白上来实现本身的生物化学功能,而且还有可... 详细信息

蛋白质的功能是通过与其相应配体相互识别,相互作用而体现出来,这是研究蛋白质功能的核心问题。为了探讨蛋白的相互作用、它们的相互识别与结合,可以通过嫁接该蛋白的功能区到另一合适的骨架蛋白上来实现本身的生物化学功能,而且还有可能通过嫁接获得具有多种功能的蛋白质并除去

关键词：骨架蛋白疏水核心

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D-3-磷酸甘油酸脱氢酶的新型别构调控分子

D-3-磷酸甘油酸脱氢酶的新型别构调控分子

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中国化学会第29届学术年会

作者：王倩戚逸飞尹宁来鲁华北京大学化学与分子工程学院分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学定量生物学中心

大肠杆菌中的D-3-磷酸甘油酸脱氢酶(PGDH)催化丝氨酸合成第一步[1],并能被丝氨酸所别构调控[2]。在此前的研究工作中,我们发展了二态Gō模型结合微扰的方法从理论上预先对蛋白的别构位点进行预测[3]。对大肠杆菌中的PGDH,我们总共预测... 详细信息

大肠杆菌中的D-3-磷酸甘油酸脱氢酶(PGDH)催化丝氨酸合成第一步[1],并能被丝氨酸所别构调控[2]。在此前的研究工作中,我们发展了二态Gō模型结合微扰的方法从理论上预先对蛋白的别构位点进行预测[3]。对大肠杆菌中的PGDH,我们总共预测到了两个潜在的别构位点,一个位于活性位点附近(位点I),一个位于别构位点附近(位点II)。在本次研究工作中[4],通过虚拟筛选结合实验验证的方法,我们发现了结合在位点I的别构激活剂和抑制剂。化合物1和2呈现出低浓度激活高浓度抑制的现象,体外酶活测定化合物1和2的IC50值分别为34.8和58.0μM,化合物2的AC50值为34.7 nM。竞争实验表明化合物1和2不与丝氨酸和底物结合位点相互作用,动力学研究表明化合物1和2是通过影响动力学参数Km,kcat和kcat/Km来影响酶活的。所发现的新型PGDH别构分子可用于大肠杆菌以及人体中的氨基酸合成途径调控。该方法所发现的别构位点为药物设计、代谢网络调控等研究提供了新的可能。

关键词： D-3-磷酸甘油酸脱氢酶大肠杆菌别构分子别构调控

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生物化学过程的单分子探测

生物化学过程的单分子探测

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生命的分子机器及其调控网络——2012年全国生物化学与分子生物学学术大会

作者：赵新生北京分子科学国家实验室分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院化学生物学系北京大学生物动态光学成像中心

单分子探测作为一种生物物理化学的研究方法可以实时追踪单个分子的运动和变化,或者分辨复杂体系中分子性质的分布,在生命科学研究中日益得到重视和应用。十多年前,我们实验室着手发展自己的单分子探测手段,开展了生物分子在活细胞中的... 详细信息

单分子探测作为一种生物物理化学的研究方法可以实时追踪单个分子的运动和变化,或者分辨复杂体系中分子性质的分布,在生命科学研究中日益得到重视和应用。十多年前,我们实验室着手发展自己的单分子探测手段,开展了生物分子在活细胞中的转运,小热休克蛋白的组装与解聚,DNA杂交,蛋白质折叠,细菌外膜蛋白质生成的质量控制,酶的催化等生物化学过程的单分子探测,取得

关键词：单分子探测生物化学过程 RNP

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生物化学过程的单分子探测

生物化学过程的单分子探测

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中国物理学会2011年秋季学术会议

作者：赵新生北京分子科学国家实验室分子动态与稳态结构国家重点实验室北京大学化学与分子工程学院化学生物学系北京大学生物动态光学成像中心北京 100871

单分子探测作为一种生物物理研究方法可以实时追踪单个分子的运动和变化,或者分辨复杂体系中分子性质的分布,在生命科学研究中日益得到重视和应用.十多年前,我们实验室着手发展自己的单分子探测手段,开展了生物分子在活细胞中的转运,小...

单分子探测作为一种生物物理研究方法可以实时追踪单个分子的运动和变化,或者分辨复杂体系中分子性质的分布,在生命科学研究中日益得到重视和应用.十多年前,我们实验室着手发展自己的单分子探测手段,开展了生物分子在活细胞中的转运,小热休克蛋白的组装与解聚,DNA 杂交,蛋白质折叠,细菌外膜蛋白质生成的质量控制,酶的催化等生物化学过程的单分子探测,取得一系列有意义的成果.

关键词：

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第七届全国化学生物学学术会议

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利用转录组数据推断癌细胞的代谢目标

利用转录组数据推断癌细胞的代谢目标

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中国化学会第30届学术年会-第二十五分会：化学信息学与化学计量学

作者：高帅师戴紫薇来鲁华北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心北京大学化学与分子工程学院分子动态与稳态结构国家重点实验室分子科学国家实验室

在癌细胞区别于正常细胞的诸多特征中,代谢异常是人们关注的重点。全基因组范围的代谢网络在很大程度上帮助我们理解这一系统水平上的复杂疾病。流平衡分析是最常见的代谢网络研究手段,其主要目的是求出在满足某一优化目标的情况下,系... 详细信息

在癌细胞区别于正常细胞的诸多特征中,代谢异常是人们关注的重点。全基因组范围的代谢网络在很大程度上帮助我们理解这一系统水平上的复杂疾病。流平衡分析是最常见的代谢网络研究手段,其主要目的是求出在满足某一优化目标的情况下,系统可能的流分布。癌细胞优化目标,也就是流平衡分析的目标函数,目前还没有公认的结论。通常说来,生物体要同时完成多个任务才能达到最适的进化状态,而一个给定的表型又无法在所有任务上达到最优,所有可能的表型处于帕累托前沿上,顶点代表其中一个任务完成最优的情况。帕累托任务推断算法可以通过高维生物学数据,找到描述这些数据的帕累托前沿,再通过进一步分析,推断顶点的具体含义。本文利用这一算法分析了乳腺癌细胞的代谢相关的转录组数据,发现癌细胞有四个代谢目标,分别是生长增殖、能量产生、迁移以及维持氧化还原电位平衡。后续,还将进一步对这些代谢目标进行定量验证。

关键词：代谢目标流平衡分析帕累托优化全基因组范围的代谢网络

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表面科学的研究现状和发展趋势

表面科学的研究现状和发展趋势

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第九届化学前沿学科青年学者研讨会

作者：吴凯北京大学化学与分子工程学院物理化学研究所和分子动态与稳态结构国家重点实验室

表面科学以研究表面各种现象为主要内容，大致包括：吸附、键合、反应、扩散、脱附、熔化、相转变、成核、生长、电荷传递、原子离子、电子和光子散射、硬度、润滑、摩擦等等。现代表面科学研究表明，表面的性质往往和体相有着巨大的差... 详细信息

表面科学以研究表面各种现象为主要内容，大致包括：吸附、键合、反应、扩散、脱附、熔化、相转变、成核、生长、电荷传递、原子离子、电子和光子散射、硬度、润滑、摩擦等等。现代表面科学研究表明，表面的性质往往和体相有着巨大的差异，根本原因在于表面原子原先在体相中的对称性和所处环境的突然被破坏。本文介绍了表面科学在材料物理与化学中的应用，分析了表面科学在液体体系以及天体物理化学中的应用，阐述了表面科学在生命科学中的应用。

关键词：表面科学表面原子液体体系天体物理化学

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