检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药学杂志 2019年第21期54卷 1752-1757页

作者：郑秀钗徐美琦刘曼钟婷郝艳丽张爽李展韬李卓越段晓川冯振汉王景茹李惠王光雪廖嫒张华刘碧林张烜北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191 北京大学医学部药学院药剂学系北京100191 石河子大学药学院新疆植物药资源利用教育部重点实验室新疆石河子832000 重庆化工职业学院制药工程学院重庆401228

目的制备共轭亚油酸-紫杉醇自组装纳米粒(conjugated linoleic acid-paclitaxel conjugate self-assembled nanoparticles,CLA-PTX NPs)。方法本实验采用纳米沉淀法制备,通过动态光散射、核磁共振氢谱、拉曼光谱、傅里叶变换红外光谱及... 详细信息

目的制备共轭亚油酸-紫杉醇自组装纳米粒(conjugated linoleic acid-paclitaxel conjugate self-assembled nanoparticles,CLA-PTX NPs)。方法本实验采用纳米沉淀法制备,通过动态光散射、核磁共振氢谱、拉曼光谱、傅里叶变换红外光谱及氮元素分布分析等方法对所制备的CLA-PTX NPs的表面和内部基团进行表征,确定CLA-PTX NPs的表面基团和内部基团,为阐述其自组装机制提供依据。结果PTX中C-1位和C-7位的羟基、C-4位和C-10位的乙酰基位于CLA-PTX NPs的表面,CLA碳链、PTX中C-2位和C-3'位的苯环及C-3'位的酰胺键位于CLA-PTX NPs的内部。据此推测CLA-PTX的自组装方式是非极性的CLA碳链因疏水作用而自发向内聚集,PTX中亲水的含氧基团羟基、羰基等在纳米粒表面从而形成纳米粒。结论CLAPTX NPs表面基团的确定也为其可能的表面修饰提供参考和依据。更为重要的是,本实验还为其他自组装纳米粒结构的表征提供了相关可行的方法。

关键词：共轭亚油酸-紫杉醇自组装纳米粒结构核磁共振氢谱拉曼光谱氮元素分布分析

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Preparation,characterization and pharmacokinetics of 10-hydroxycamptothecin nanosuspension

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2017年第8期26卷 574-581页

作者：张毅詹颖庞宁刘瑜洁程士轩李骥杜祎甜齐宪荣北京大学医学部药学院药剂学系北京100191 北京大学医学部分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

10-Hydroxycamptothecin （HCPT） is a broad-spectrum anticancer drug, while its low solubility and instability severely limit its application. In this study, HCPT nanosuspension （HCPT-NSP）, also known as nanocrystal, was prepared by micro-precipitation combined with high-pressure homogenization method. This nanosuspension was characterized by size, shape, zeta potential, drug loading efficiency and in vitro drug release behavior. Preferred formulation and process showed that particle size was （129.8±13.9） nm, PDI was 0.20±0.07, and drug loading efficiency was 36.5%±9.5%. Moreover, HCPT nanocrystal concentration reached （1.35±0.2） mg/mL in HCPT-NSP, which was more than 1000-fold higher than that of HCPT. Transmission electron microscopy （TEM） results showed that the nanosuspension was short rod in shape. X-ray powder diffraction （XRD）, thermogravimetric analysis （TGA）, derivative thermogravimetric analysis （DTA） and differential scanning calorimetry （DSC） further elaborated the crystal state of the HCPT. The drug concentration-time curve of HCPT-NSP in rats was in accordance with the three-compartment model, showing prolonged half-life. Taken together, our data suggested that HCPT-NSP was a promising drug delivery system.

关键词： 10-Hydroxycamptothecin Nanosuspension Nanocrystal High-pressure homogenization Pharmacokinetics

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去势抵抗性前列腺癌患者生存率基于模型的meta分析

去势抵抗性前列腺癌患者生存率基于模型的meta分析

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2018年中国药理学会定量药理学专业委员会学术年会

作者：陈文君李良卢炜周田彦北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室

前列腺癌是威胁男性健康最常见的恶性肿瘤之一。大多数患者起初都对去势或联合雄激素阻断治疗有效,但经过一段时间的持续雄激素剥夺治疗后,几乎所有患者都将逐渐出现耐药现象,逐渐进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prost... 详细信息

前列腺癌是威胁男性健康最常见的恶性肿瘤之一。大多数患者起初都对去势或联合雄激素阻断治疗有效,但经过一段时间的持续雄激素剥夺治疗后,几乎所有患者都将逐渐出现耐药现象,逐渐进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）。本研究旨在通过检索治疗CRPC的四种药物（多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙和恩杂鲁胺）的临床研究以及真实世界的报道数据,建立数据库,利用基于模型的meta分析（model based meta-analysis,MBMA）建立生存率模型,并考察影响生存率的相关因素。截止到2018年8月,通过PubMed数据库共检索到文献3741篇,最终共纳入163个研究,包含22726名患者。生存率随时间的变化可由Weibull模型(S（t）=e)较好的拟合。在建立基础模型后,我们采用逐步协变量法（正向p<0.01,逆向p<0.001）考察了患者年龄、治疗历史,患者进入试验时的ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group）评分、Gleason评分、前列腺特异抗原（prostate specific antigen,PSA）水平、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平,转移部位等对模型参数的影响。最终模型共纳入4个协变量,其中对参数λ有显著影响的有患者入组前接受过化疗的比例（PPCT）、PSA水平和患者接受过新型靶向类药物治疗的比例（PNART）,三者之间无明显的相关关系,而治疗药物的类型对参数γ有显著影响。模型拟合优度诊断图、可视化检验以及bootstrap结果表明模型拟合效果和稳定性良好。基于模型的模拟结果显示PPCT和PNART对生存率的影响较大,而BLPSA和治疗药物的类型对生存率的影响较小。本研究基于接受四种药物治疗的CRPC患者的大量数据建立了生存率模型,该模型可为治疗CRPC新药的药效学评价提供参考。

关键词：去势抵抗性前列腺癌生存率基于模型

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临床前乳腺癌肺转移的疾病进展模型

临床前乳腺癌肺转移的疾病进展模型

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2018年中国药理学会定量药理学专业委员会学术年会

作者：杨亮付毓孔大明姚庆宇冯瑶瑶卢炜周田彦北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室

癌症患者死亡的主要因素往往不是原位肿瘤引起的代谢负担,而是癌症的转移和复发。目前,在定量药理学领域,癌症疾病进展模型常以肿瘤体积作为药效指标,描述原位肿瘤随时间生长过程,而癌症转移过程较少被提及。本研究将鼠源高转移性乳腺... 详细信息

癌症患者死亡的主要因素往往不是原位肿瘤引起的代谢负担,而是癌症的转移和复发。目前,在定量药理学领域,癌症疾病进展模型常以肿瘤体积作为药效指标,描述原位肿瘤随时间生长过程,而癌症转移过程较少被提及。本研究将鼠源高转移性乳腺癌细胞系4T1细胞注射于BALB/c雌性小鼠乳腺脂肪垫,建立乳腺癌肺转移动物模型,并测量了肺转移进展期间不同时间肺部转移灶的体积和数量。基于上述数据,建立了乳腺癌的肺转移疾病进展模型。相对于其他癌症转移模型,本数学模型形式较为简单,具有解析解,符合von foerster方程。本模型可以从三个方面描述4T1乳腺癌细胞系形成的肺转移的情况:1)转移灶数量随时间的增长过程;2)转移灶总体积随时间的增长过程;3)转移灶的数量-体积分布。该模型通过得到一些具有生理意义的模型参数(如转移速率指数α,时间指数B)反映癌症转移生理过程的某些特性。结果显示4T1肺部转移灶的发生时间是原位接种后的第11天,较原位肿瘤生长具有较长的时间延迟,且占到了整个生存期的1/3。转移速率指数α远大于2/3,说明乳腺癌的肺转移可能与原位肿瘤表面积不成正比,肿瘤细胞扩散入循环系统的位点可能处于肿瘤的核心部位而非肿瘤表面。转移灶数量增长模型的时间指数B较转移灶总体积增长模型的时间指数B小,提示在转移发生的后期,转移灶彼此间相互融合,造成转移灶数量减小,但单个转移灶的体积变大。总之,本研究所建肿瘤转移进展模型的模型参数较少,模型稳定性好,整体拟合效果良好,为临床前抗癌转移药物的PK/PD模型建立提供了可选的疾病进展模型。

关键词：乳腺癌肺转移疾病进展乳腺癌细胞系临床前

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Characterization of amphiphilic dendrimer modified PEG-PLA nanoparticles prepared by a double emulsion-solvent evaporation method

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2017年第7期26卷 521-527页

作者：李欣庞宁李骥齐宪荣北京大学医学部药学院药剂学系分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

Drug delivery by nanocarriers requires characterizations of suitable particle size, high drug loading and safety. In this work, we prepared an amphiphilic dendrimer modified PEG-PLA mixed nanoparticles（NPs） by a double emulsion-solvent evaporation（DESE） method. The particle size and drug encapsulation efficacy（EE） were compared to evaluate and optimize the preparation parameters. The mixed NPs had average size ranging from（102±1） nm to（137±5） nm, and the zeta potential turned to positive with incorporation of the amphiphilic dendrimer. The NPs showed different EE of docetaxel（DTX） and paclitaxel（PTX） with higher affinity to more lipophilic PTX. The blank mixed NPs showed little cytotoxicity, and the DTX-loaded NPs could effectively facilitate the antiproliferation activity on PC-3 cells. The NPs could be used as an effective drug delivery system, and its anti-tumor effect is worthy of further study.

关键词： PEG-PLA nanoparticles Docetaxel Paclitaxel Double emulsion-solvent evaporation method Amphiphilic dendrimer

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Determination of dabigatran in dog plasma by LC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study of dabigatran etexilate nanosuspension

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2017年第8期26卷 589-594页

作者：从双晨张媛媛雷冏茜宋茂远张文茜彭光华殷梦雅李佳佳王佳星李馨儒北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

In this study, a sensitive and rapid LC-MS/MS method was developed and validated to determine dabigatran in plasma of beagle dogs after oral administration of dabigatran etexilate nanosuspension （DABE-NS）. The analytes （dabigatran） and sertraline hydrochloride （internal standard, IS） were separated on a Kromasil C18 column using gradient elution consisting of methanol and formate buffer at a flow rate of 0.4 mL/min in 20 min. Detection and quantitation were carded out by multiple reaction monitoring following the transitions： m/z 472.17→289.07 and 305.98→275.00 for dabigatran and IS at positive ion mode, respectively. The calibration curves were linear from 1.0 to 500.0 ng/mL for dabigatran with r = 0.9995. The accuracy of each analyte ranged from 94.8% to 107.1%, and the precision was within 6%. Besides, this method was successfully applied in the investigation of the pharmacokinetic profile of dabigatran in beagle dogs after oral administration of DABE-NS. The maximum concentration and the areas under curves of dabigatran for DABE-NS were significantly higher than those of control formulation, indicating improved oral absorption.

关键词： Dabigatran Dabigatran etexilate LC-MS/MS Nanosuspension Pharmacokinetics

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Preparation and in vitro characterization of paclitaxel-loaded pH-responsive polymeric micelles based on poly(2-ethyl-2-oxazoline)-vitamin E succinate

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2017年第8期26卷 582-588页

作者：屈小又邹洋靳尧周远航王子琪何楚瑜邓运强李馨儒周艳霞刘艳北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

To ensure the delivery of antitumor drugs to tumor site and quick release in tumor cells, we designed and prepared pH-sensitive polymeric micelles by combining cationic ring-opening polymerization of 2-ethyl-2-oxazoline （EOz） with vitamin E succinate （VES）, and then encapsulating paclitaxel （PTX） into the micelles self-assembled by poly（2-ethyl-2-oxazoline）-vitamin E succinate （PEOz-VES）. The structure of the synthesized PEOz-VES was confirmed by ^1H NMR spectrum, and the molecular weight measured by GPC was 1212 g/mol. The pKa of PEOz-VES with a low critical micelle concentration of （5.84±0.02） mg/L was determined to be 6.01. The PTX-loaded PEOz-VES polymeric micelles prepared by film hydration method were characterized to have a nanoscaled size of about 30 nm in diameter, a positive Zeta potential of 4.86 mV and uniform spherical morphology by TEM observation. The drug loading content and encapsulation efficiency were （2.63±0.16）% and （84.1±3.38）%, respectively. The in vitro release behavior of PTX from PEOz-VES micelles in PBS displayed pH-dependent pattern and was gradually accelerated with decrease of pH value, implying that the micelles could distinguish endo/lysosomal pH and tumor extracellular pH from physiological pH by accelerating drug release. Therefore, the designed PEOz-VES micelles might have significant promise for anti-cancer drug delivery.

关键词： Polymeric micelles pH-Responsibility Poly（2-ethyl-2-oxazoline） Paclitaxel In vitro release

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A highly sensitive LC-MS/MS method for the determination of 21-hydroxy deflazacort in nude mice plasma and its application to a pharmacokinetic study

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2017年第6期26卷 404-412页

作者：姚庆宇李健姚烨陈镕陈文君苏红杨亮薛钧升卢炜周田彦北京大学医学部药学院药剂学系北京100191 北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

In the current study, we established and validated a simple and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometric method for the determination of 21-hydroxy deflazacort in nude mice plasma, and such a method was applied to a pharmacokinetic study. Using betamethasone as the internal standard, the plasma samples were pre-treated by precipitation with acetonitrile and then analyzed on a reversed-phase C18 column （50 mm×2 mm, 5 μm） with a mobile phase consisting of acetonitrile and 4.0 mM ammonium formate （pH was adjusted to 3.5 with formic acid （40：60, v/v））. The analyte was detected by a triple quadrupole tandem mass spectrometer using electrospray, and multiple reaction monitoring was employed to select 21-hydroxy deflazacort at m/z 400.2/124.0 and betamethasone at m/z 393.3/147.0 in the positive ion mode. The calibration curves were linear （r〉0.99） over the range of 0.5~,00 ng/mL. The intra- and inter-day precisions and accuracies were 4.5%-10.1% and -1.7%-10.7% respectively. This method was successfully applied to a preclinical administered with a single oral dose of 4 mg/kg deflazacort, and its pharmacokinetic study of deflazacort on female nude mice pharmacokinetics was characterized by a two-compartment model with first-order absorption.

关键词： Deflazacort 21-Hydorxy deflazacort LC-MS/MS Nude mice Pharmacokinetics

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地塞米松治疗胰腺癌的临床前PK/PD模型化研究

地塞米松治疗胰腺癌的临床前PK/PD模型化研究

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2018年中国药理学会定量药理学专业委员会学术年会

作者：姚烨姚庆宇卢炜田秀云郝纯毅周田彦北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京大学肿瘤医院肝胆胰外二科

糖皮质激素类药物地塞米松（dexamethasone,DEX）已被证实在血液肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中发挥抗肿瘤药效,但其在胰腺癌中的作用尚属未知。药物动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）模型应用数学和... 详细信息

糖皮质激素类药物地塞米松（dexamethasone,DEX）已被证实在血液肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中发挥抗肿瘤药效,但其在胰腺癌中的作用尚属未知。药物动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）模型应用数学和统计学方法建立和预测某治疗方案下药物效应的时间过程,在药物研发的临床前和临床阶段中均具有重要应用价值。本研究旨在建立DEX治疗胰腺癌的临床前PK/PD模型,定量描述与预测DEX肿瘤抑制作用与血药浓度的时间关系。分别在NOD/SCID小鼠和BALB/c裸鼠中建立人源异种移植瘤（patientderived xenograft,PDX）模型和两种细胞（PANC-1和SW1990）移植瘤模型,测量肿瘤体积随时间的变化;DEX在两种动物中的PK行为分别符合一室和二室模型。PDX模型中肿瘤自然生长符合Simeoni模型,而采用Koch模型拟合两种细胞移植瘤模型中对照组肿瘤生长曲线;I模型良好描述了不同剂量（0.5、2、4 mg/kg/day i.g.）下DEX对PDX肿瘤生长的抑制作用,而DEX 2 mg/kg/day和4 mg/kg/day分别对PANC-1和SW1990移植瘤生长表现出线性抑制。仿真结果显示,在相应实验周期和剂量下,DEX药效-时间曲线下面积（area under the effect-time curve,AUEC）在PDX模型中最大,表明其累积药效最强,而另两种模型中AUEC相似;在PDX模型中,DEX给药频率越高（总剂量相同）,其对肿瘤生长的抑制作用越强。本研究所建立的PK/PD模型定量描述了DEX在不同胰腺癌移植瘤模型中的抗肿瘤药效及其差异,并根据模型仿真预测了PDX模型中不同给药剂量和给药间隔下的肿瘤生长情况,对DEX给药方案进行了优化,为未来DEX在胰腺癌临床治疗中的给药方案设计提供了参考。

关键词：胰腺癌地塞米松抗肿瘤药效 PK/PD模型

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地夫可特在三种临床前胰腺癌移植瘤模型中的抗肿瘤药效及PK/PD模型化研究

地夫可特在三种临床前胰腺癌移植瘤模型中的抗肿瘤药效及PK/PD模...

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2018年中国药理学会定量药理学专业委员会学术年会

作者：姚庆宇姚烨薛钧升陈文君卢炜田秀云郝纯毅周田彦北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京大学肿瘤医院肝胆胰外二科

胰腺癌是一种死亡率极高的恶性肿瘤,而其治疗手段有限。糖皮质激素类药物被证实在乳腺癌和肺癌中能够通过影响雌激素代谢进而发挥抗肿瘤药效,而雌激素受体在胰腺癌中也有表达。本研究的目的在于探究糖皮质激素类药物地夫可特(Deflazacor... 详细信息

胰腺癌是一种死亡率极高的恶性肿瘤,而其治疗手段有限。糖皮质激素类药物被证实在乳腺癌和肺癌中能够通过影响雌激素代谢进而发挥抗肿瘤药效,而雌激素受体在胰腺癌中也有表达。本研究的目的在于探究糖皮质激素类药物地夫可特(Deflazacort,DFZ)在不同临床前移植瘤模型中是否能够发挥抗肿瘤药效,考察其调节雌激素的作用机制,并通过PK/PD模型化方法定量描述其血药浓度与抗肿瘤药效的动态关系。采用胰腺癌细胞SW1990接种至BALB/c裸鼠构建SW1990移植瘤模型,并采用两例来自临床患者的肿瘤组织接种于NOD/SCID小鼠构建人源异种移植瘤(Patient-derived xenograft,PDX)模型,给药考察DFZ的抗肿瘤药效和安全性。结果发现DFZ在两例PDX模型中药效均优于SW1990模型。PDX模型中DFZ给药组动物体循环内和肿瘤内的雌激素水平显著降低,肿瘤内雌激素硫酸转移酶(Estrogen sulfotransferase,EST)表达显著升高,而SW1990模型中未观察到上述生物标志物的变化,且其他雌激素代谢相关酶(芳香化酶、硫酸酯酶)并无显著变化。建立了测定DFZ的活性代谢产物21羟基-地夫可特的HPLC-MS/MS方法,并将其应用于考察BALB/c裸鼠和NOD/SCID小鼠的药物动力学性质。PK模型采用一级吸收二室模型进行描述,肿瘤自然生长采用Simeoni模型拟合,DFZ药效以线性方式作用于肿瘤自然生长过程。PK/PD模型参数结果显示EST高表达的PDX移植瘤模型中DFZ的药效更好。本研究证明了DFZ在胰腺癌移植瘤模型中能够发挥抗肿瘤药效,EST高表达可作为DFZ发挥更好药效的重要指征,能够为未来精准治疗的应用提供参考。

关键词：地夫可特抗肿瘤药移植瘤模型 PK/PD 胰腺癌临床前模型化研究

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