目的·以氯氮平-氟伏沙明合用为例,通过构建针对中国群体的生理药物代谢动力学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,预测氯氮平联合用药的药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)并对氯氮平进行剂量优化。方法·...
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目的·以氯氮平-氟伏沙明合用为例,通过构建针对中国群体的生理药物代谢动力学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,预测氯氮平联合用药的药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)并对氯氮平进行剂量优化。方法·通过文献及药理学相关数据库获取氯氮平及氟伏沙明的基本理化性质参数,药物吸收、分布、代谢及排泄(absorption,distribution,metabolism and excretion,ADME)相关参数及中国群体的生理解剖相关参数,利用PK-Sim®软件构建2种药物的PBPK模型。以平均百分比误差(mean percentage error,MPE)和平均绝对百分比误差(mean absolute percentage error,MAPE),或者预测药时曲线下面积(area under the curve,AUC)或峰浓度(peak concentration,Cmax)与实测AUC或Cmax的比值为判断指标,并通过真实世界血药浓度数据进行模型验证。在此基础上结合氟伏沙明对氯氮平的抑制作用参数构建氯氮平-氟伏沙明联合用药的PBPK模型,预测氯氮平的药物代谢动力学变化。以药时曲线下面积比值(area under the curve ratio,AUCR)或峰浓度比值(peak concentration ratio,CmaxR)的90%置信区间为评价指标判断是否存在临床显著的DDI(无效应边界为80%~125%)。根据PBPK模型量化氯氮平-氟伏沙明联合用药后氯氮平的药物代谢动力学变化,并制定氯氮平的剂量优化方案。结果·构建的氯氮平、氟伏沙明模型验证的MPE绝对值≤10%且MAPE<25%,说明预测的药时曲线是准确的。氯氮平-氟伏沙明合用的PBPK模型的AUC预测值与实测值的比值在1.25以内,可准确地预测药物代谢动力学参数。氯氮平-氟伏沙明联用模型的预测结果提示,氯氮平-氟伏沙明联合用药的AUCR和CmaxR的90%置信区间均不完全位于无效应边界内,说明两药合用会发生临床显著性的DDI。此外,PBPK模型的剂量优化结果提示:受试者联合服用氯氮平及氟伏沙明时,氯氮平的剂量减少至原本剂量的50%,可使氯氮平的暴露水平与单药治疗时保持一致。结论·研究建立的PBPK模型可以较好模拟联合用药对氯氮平药物代谢动力学的影响,对于预测药物可能的相互作用及剂量优化方案有参考意义。如果治疗过程中需要合用氯氮平和氟伏沙明,须警惕临床显著的DDI,并应优化氯氮平的剂量。
目的:探讨半夏白术天麻汤(BBTD)经典复方对缺血性脑卒中的作用机制研究。方法:选用90只245~280 g SD大鼠,参考Zea-longa改良的线栓法制备MCAO动物模型,通过TTC染色检测MCAO模型动物的脑梗死面积,采用WB方法检测缺血性脑组织的缺血半暗带...
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目的:探讨半夏白术天麻汤(BBTD)经典复方对缺血性脑卒中的作用机制研究。方法:选用90只245~280 g SD大鼠,参考Zea-longa改良的线栓法制备MCAO动物模型,通过TTC染色检测MCAO模型动物的脑梗死面积,采用WB方法检测缺血性脑组织的缺血半暗带中IL-6的蛋白表达水平,并用RT-PCR方法检测缺血性脑组织的缺血半暗带中IL-6的mRNA表达水平。结果:模型组脑梗死面积百分比与假手术组相比较脑梗死面积百分比增加,差异具有统计学意义(P<0.05);BBTD和尼莫地平药物处理组脑梗死面积百分比与模型组相比较,其脑梗死面积百分比均有不同程度的减少,差异具有统计学意义(P<0.05)。模型组炎症因子IL-6的蛋白表达水平与假手术组相比较明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05);BBTD和尼莫地平药物处理组炎症因子IL-6的蛋白表达水平与模型组相比较,其IL-6的蛋白表达水平均有不同程度的降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。模型组炎症因子IL-6的mRNA表达水平与假手术组相比较明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05);BBTD和尼莫地平药物处理组炎症因子IL-6的mRNA表达水平与模型组相比较,其IL-6的mRNA表达水平均有不同程度的降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:经典复方半夏白术天麻汤可以有效缓解脑卒中事件中的缺血性脑损伤,这可能与IL-6所介导的炎症反应有关。
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