检索结果-内蒙古大学图书馆

Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第3期33卷 201-215页

作者：陈都鱼毛毛张庆义胡睿周析巧邰北陆有群祁荣石河子大学药学院新疆植物药资源利用教育部重点实验室新疆石河子832003 北京大学医学部基础医学院药理学系北京100191 北京大学血管稳态与重构全国重点实验室卫健委血管医学重点实验室北京大学分子药物与新型给药系统北京市重点实验室天然药物及仿生药物全国重点实验室北京100191 克拉玛依市中心医院新疆克拉玛依834000

腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病,其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明,柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮,有抑制AAA的作用,但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑... 详细信息

腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病,其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明,柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮,有抑制AAA的作用,但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑制AAA的有效性。本研究开发了一种NGN纳米脂质体处方(NGN-NL),以增强NGN对弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA的抑制作用。首先,我们优化了NGN-NL的处方,发现磷脂和NGN的比例为9:1时为最佳处方。此外,我们观察到,与脂质体处方中的药物及辅料的物理混合物相比,NGN制备成脂质体后具有更强的抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化的作用。在同等剂量下,NGN-NL可比游离NGN展现出更强的抑制巨噬细胞M1极化的作用。此外,脂质体载体本身也呈现一定程度的抑制M1极化的特性,可协同增强NGN抑制巨噬细胞M1极化的效果。体内研究表明,以含有25mg/kg NGN剂量的NGN-NL对小鼠隔日进行腹腔注射,与游离NGN在使用两倍剂量(50mg/kg)下产生的AAA抑制效率相近。具体表现为:改善腹主动脉直径扩张、保持主动脉结构完整性、减缓弹性蛋白降解、减少巨噬细胞浸润和下调腹主动脉MMP-2和MCP-1的表达。但与NGN-NL相比,同等剂量(25mg/kg)的游离NGN并不能有效抑制AAA的发生和发展。综上所述,NGN-NL显著提高了NGN对小鼠AAA的抑制作用,展现出在其未来在AAA临床治疗中的应用潜力。

关键词：纳米脂质体柚皮素腹主动脉瘤炎症

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高尿酸血症模型的建立及降尿酸药物的研究进展

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中国病理生理杂志 2021年第7期37卷 1283-1294页

作者：吴芃王亮李海涛乔攀爽张奥周虹北京大学医学部基础医学院药理学系天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

高尿酸血症(hyperuricemia)指血清尿酸(uric acid)浓度男性高于416.4μmol/L(7.0 mg/dL),女性高于356.9μmol/L(6.0 mg/dL)[1]。高尿酸血症的发生可能是由于尿酸生成过多和(或)肾脏、肠道排泄减少导致血清尿酸浓度过度增加[2-4]。流行... 详细信息

高尿酸血症(hyperuricemia)指血清尿酸(uric acid)浓度男性高于416.4μmol/L(7.0 mg/dL),女性高于356.9μmol/L(6.0 mg/dL)[1]。高尿酸血症的发生可能是由于尿酸生成过多和(或)肾脏、肠道排泄减少导致血清尿酸浓度过度增加[2-4]。流行病学研究显示,高尿酸血症已成为一个严重的公共卫生问题,2017年的数据显示,我国高尿酸血症患病率为13.0%,其中男性为18.5%,女性为8.0%[5]。

关键词：高尿酸血症痛风嘌呤代谢降尿酸药物

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联用多步骤虚拟筛选方法发现具有新母核的GABAA受体正性变构调节剂

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物理化学学报 2024年第1期40卷 22-23页

作者：孔维恺忻廉靖靖彭超朱杰郑钰琳黄巍然张博文段桂芳马琳彭晓东马维宁朱素杰黄卓北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系北京100191 宁夏医科大学基础医学院宁夏750004 赫尔辛基大学分子医学研究所芬兰赫尔辛基002504 三驱科技(杭州)有限公司杭州310012 青岛大学附属医院转化医学研究所山东青岛266023 康迈迪森(北京)医药科技有限公司北京100094 中国医科大学附属盛京医院神经外科沈阳110022 北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191

GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和... 详细信息

GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选,我们得到了16个化合物,然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中,化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中,在10和50µmol∙L^(−1)浓度下,GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验,我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102,与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能,我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的运动活动有抑制作用,6 h后可恢复,说明GPR120是一种中度镇静剂。在戊巴比妥钠(PB)诱导的翻正反射消失实验中,与生理盐水组相比,GPR120(20 mg∙kg^(−1))可显著缩短开始LORR的时间并延长LORR的持续时间。综上所述,通过联用多种虚拟筛选方法,我们发现了GPR120是一种具有新型母核的中度强度镇静剂。

关键词：机器学习离子通道分子对接虚拟筛选 GABAA受体

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异源物代谢的表观遗传学变异影响抗癫痫药3,4-DCPB药物代谢动力学表型个体差异

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第1期32卷 1-16页

作者：逯颖媛张梅尹胜菊董晓娜张志远程海旭屠鹏飞窦桂芳车永胜徐争辉徐枫王宪吕闯楼雅卿章国良北京大学医学部基础医学院药理学系北京100191 北京军区总医院药剂科北京100700 北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 军事医学科学院放射医学研究所药物代谢动力学研究室北京100850 中国医学科学院生物医学技术研究所北京100050 博奥晶典生物技术股份有限公司北京102206 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系北京100191 美国阿克森特药物治疗股份有限公司药物代谢与药物代谢动力学(DMPK)实验室美国马萨诸塞(MA)02425

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代... 详细信息

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P4502D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C>T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路。

关键词：药物代谢动力学抗癫痫药氯桂丁胺个体差异 DNA甲基化 CYP2D6*10携带者表突变临床Ⅰ期剂量递增试验

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介导糖尿病肾病线粒体损伤的相关信号通路

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中国病理生理杂志 2020年第9期36卷 1696-1703页

作者：夏华钦王亮吴芃李海涛张奥周虹北京大学医学部基础医学院药理学系天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一组由于胰岛素的作用和(或)分泌缺欠而引起的以慢性高血糖和葡萄糖不耐受为主要特征的代谢性综合征。根据世界糖尿病联盟统计,2017年糖尿病的世界发病率(20~79岁)为8.8%,预计到2045年会达到9.9%。2017年... 详细信息

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一组由于胰岛素的作用和(或)分泌缺欠而引起的以慢性高血糖和葡萄糖不耐受为主要特征的代谢性综合征。根据世界糖尿病联盟统计,2017年糖尿病的世界发病率(20~79岁)为8.8%,预计到2045年会达到9.9%。2017年,中国大陆糖尿病患病率为10.9%,约有1.144亿糖尿病患者(20~79岁),位居世界第一,占世界糖尿病患者总数的1/4以上。

关键词：糖尿病肾病线粒体损伤信号通路

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Cocktail探针药物法评价保元汤对CYP450酶活性的影响

Cocktail探针药物法评价保元汤对CYP450酶活性的影响

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛暨刘昌孝人才奖颁奖大会

作者：逯颖媛郭晓宇王媛李岩姜勇章国良屠鹏飞北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京大学医学部基础医学院药理学系

目的:采用Cocktail探针药物法评价中药复方保元汤对大鼠体内七种CYP450亚型(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4)酶活性的影响。方法:建立灵敏可靠的超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定大鼠血浆中七种探针... 详细信息

目的:采用Cocktail探针药物法评价中药复方保元汤对大鼠体内七种CYP450亚型(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4)酶活性的影响。方法:建立灵敏可靠的超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定大鼠血浆中七种探针药物(非那西汀、安非他酮、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、美托洛尔、氯唑沙宗和睾酮)的血药浓度,使用DAS3.0计算药代动力学参数,通过对实验组和对照组各探针药物药代动力学参数的比较,评价保元汤对七种CYP450亚型体内代谢活性的影响。结果:七种探针药物在考察的浓度范围内呈良好的线性关系(r> 0.99),日内及日间精密度和准确度介于±14.9%之间,萃取回收率为83.2～106.1%。保元汤连续给药一周后,与空白对照组相比,保元汤高剂量组(7.3 g/kg)和低剂量组(1.46 g/kg)中氯唑沙宗和睾酮的AUC和Cmax显著升高,CL显著降低。高剂量组中非那西汀的AUC0-t显著降低,而甲苯磺丁脲和美托洛尔的AUC显著升高;高剂量组中安非他酮的AUC显著降低,而低剂量组中安非他酮的AUC显著升高;奥美拉唑主要药代参数与空白组比较无显著性差异。结论:保元汤对大鼠的CYP2E1和CYP3A4有抑制作用,对CYP1A2有明显诱导作用。而保元汤对CYP2C19活性无显著性影响。

关键词：保元汤 Cocktail探针药物法 CYP450 UPLC-MS/MS

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Cocktail探针药物法评价保元汤对CYP450酶活性的影响

Cocktail探针药物法评价保元汤对CYP450酶活性的影响

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛

作者：逯颖媛郭晓宇王媛李岩姜勇章国良屠鹏飞北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学医学部基础医学院药理学系北京100191

目的：采用Cocktail探针药物法评价中药复方保元汤对大鼠体内七种CYP450亚型(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 和CYP3A4)酶活性的影响.方法：建立灵敏可靠的超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定大鼠血浆中七种探... 详细信息

目的：采用Cocktail探针药物法评价中药复方保元汤对大鼠体内七种CYP450亚型(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 和CYP3A4)酶活性的影响.方法：建立灵敏可靠的超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)同时测定大鼠血浆中七种探针药物(非那西汀、安非他酮、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、美托洛尔、氯唑沙宗和睾酮)的血药浓度,使用DAS3.0计算药代动力学参数,通过对实验组和对照组各探针药物药代动力学参数的比较,评价保元汤对七种CYP450亚型体内代谢活性的影响.

关键词：保元汤 Cocktail探针药物法 CYP450 UPLC-MS/MS

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Vanadyl complexes work with cinnamaldehyde in promoting cell viability under the β-amyloid burden in SH-SY5Y neural cells

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2016年第10期25卷 754-763页

作者：李雪白力丹董雅琼常青武睿章京杨晓达北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室化学生物学系北京100191 北京大学医学部基础医学院病理学系北京100191 国家中医药管理局中药复方解毒重点研究室北京100027

The Alzheimer＇s disease （AD） is one of the common cognitive disorders in the elderly. AD shares some similar pathological characters with diabetes mellitus （DM）, suggesting potential application of anti-diabetic agents, such as vanadyl complexes, in therapeutic treatment of AD. In the present work, we studied the effects of vanadyl acetylacetonate （VO（acac）2） and cinnamaldehyde （CA） on an AD model based on SH-SY5Y neural cells. The experimental results showed that VO（acac）2 at sub-micromolar concentrations could improve the viability of neural cells with or without increased β-amyloid （Aβ） burden; and the combination of VO（acac）2 and CA showed an additive cell protection effects. Further investigation revealed that for SH-SY5Y neural cells, VO（acac）2 could activate PPART-AMPK signal transduction and inhibit GSK 3β, one of the major kinases for Tau hyperphosphorylation. Meanwhile, CA could correct the abnormal mitochondrial morphology due to Aβ-induced excessive mitochondrial fission, thus restoring/enhancing the mitochondrial function. In addition, both VO（acac）2 and CA decreased intracellular reactive oxygen species （ROS） level and inhibited formation of toxic Aβ oligomers. Overall, VO（acac）2 might work with CA in improving the neural cell viability under the Aβ burden, suggesting application of vanadium metallodrugs in AD treatment.

关键词： Alzheimer＇s disease β-Amyloid SH-SY5Y cells Vanadium Cinnamaldehyde

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高尿酸血症性肾病的发病机制及药物治疗

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生理学研究 2016年第1期4卷 1-9页

作者：孟晓璐李欣杨宝学周虹北京大学医学部基础医学院药理学系天然药物及仿生药物国家重点实验室北京青岛大学附属医院山东青岛

近年来大规模流行病学研究发现,高尿酸血症与高血压、心脑血管疾病、糖尿病、代谢综合征等疾病的发生和发展密切相关,已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病,也是肾脏疾病进展的独立危险因素。尿酸作为嘌呤代谢的终末产物,可以通过多种分... 详细信息

近年来大规模流行病学研究发现,高尿酸血症与高血压、心脑血管疾病、糖尿病、代谢综合征等疾病的发生和发展密切相关,已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病,也是肾脏疾病进展的独立危险因素。尿酸作为嘌呤代谢的终末产物,可以通过多种分子机制导致肾脏损伤,包括诱导炎症反应和肾脏间质纤维化,激活氧化应激,诱导肾小管上皮细胞向间质细胞转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)等。为了深入研究高尿酸血症性肾脏疾病的发病机制,寻找新的药物治疗靶点,本文对高尿酸血症性肾病发生发展的病理生理机制及其治疗药物的研究进展进行综述。

关键词：痛风高尿酸血症慢性肾脏疾病药物治疗

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Study of the interactions between compound S009 and the extracellular loops of CC chemokine receptor 4 by capillary zone electrophoresis

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2014年第3期23卷 186-189页

作者：杨璐帕子来提.亚库甫李美娜凌笑梅李中杰王应北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室药物分析教研室北京100191 北京大学人类疾病基因研究中心北京大学医学部基础医学院免疫学系北京100191

CC chemokine receptor 4（CCR4） is a G-protein-coupled receptor which plays a pivotal role in allergic inflammation. In the present study, three extracellular loops（EL1-3） of CCR4 were synthesized, and the interactions between the extracellular loops and compound S009 were investigated using capillary zone electrophoresis（CZE）. Both qualitative and quantitative characterizations of the compound-peptide binding were carried out. The experimental data indicated that compound S009 exhibited interactions with EL3, and a binding constant of（12.5±0.19）×10^4 M^-1 was determined using the Scatchard plot. Our study identified the specific domains of CCR4 that could be targeted by small molecules and provided insights for the discovery of novel CCR4 antagonists.

关键词： CCR4 CZE Compound S009 ML40 Extracellular loops

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