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中华肝脏病杂志 2019年第4期27卷 267-273页

作者：王林卢玮高玉华曹曦裴斐刘学恩庄辉北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病中心 100191 北京大学医学部基础医学院病理学系 100191

目的用四氯化碳(CCl4)诱导大鼠肝纤维化模型,探索安络化纤丸对肝组织中基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)表达的影响。方法36只Wistar雄性大鼠随机分为对照组、模型组和治疗组,模型组和治疗组大鼠腹腔注射40%CCl4(2ml/kg),对... 详细信息

目的用四氯化碳(CCl4)诱导大鼠肝纤维化模型,探索安络化纤丸对肝组织中基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)表达的影响。方法36只Wistar雄性大鼠随机分为对照组、模型组和治疗组,模型组和治疗组大鼠腹腔注射40%CCl4(2ml/kg),对照组大鼠腹腔注射等渗盐水,每周2次,共6周。建模的同时,治疗组大鼠灌胃安络化纤丸溶液(浓度为0.15g/ml,9.9ml/kg),其他两组大鼠灌胃等渗盐水,每天1次,共6周。第3和第6周末检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。第6周末时采集肝组织,用于病理组织学评价和MMP-2/13、TIMP-1/2的mRNA和蛋白表达水平检测。据资料不同分别用采用单因素方差分析、LSD法、非参数检验中的Kruskal-WallisH检验、Mann-WhitneyU检验进行统计学分析。结果与模型组相比,安络化纤丸显著减轻了治疗组大鼠肝损伤,表现为大鼠一般状态、肝脏和脾脏形态、肝脏和脾脏指数、ALT和AST水平的改善。肝组织病理学诊断表明,治疗组大鼠肝纤维化程度较模型组显著改善(2.75±0.75比3.55±0.69,P=0.015)。治疗组大鼠肝组织中MMP-13的mRNA和蛋白相对表达水平显著高于模型组(mRNA:10.50±7.64比4.40±2.97,P=0.029;蛋白:1.15±0.09比0.78±0.21,P=0.016),而MMP-2和TIMP-1/2的mRNA和蛋白相对表达水平显著低于模型组(mRNA:4.55±3.29比7.83±4.19,P=0.048;1.66±0.73比3.69±2.78,P=0.023;2.25±1.16比3.41±1.51,P=0.049;蛋白:0.44±0.11比0.65±0.05,P=0.03;0.69±0.06比1.07±0.21,P=0.016;0.46±0.09比0.81±0.13,P=0.003)。结论安络化纤丸发挥抗肝纤维化作用主要通过改善肝功能、抑制肝星状细胞的激活、增强MMP-13的表达、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表达等实现。

关键词：肝纤维化四氯化碳安络化纤丸基质金属蛋白酶金属蛋白酶组织抑制物

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隐匿性乙型肝炎病毒感染再认识

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中华预防医学杂志 2019年第5期53卷 445-449页

作者：鲁凤民廖昊刘永振窦晓光北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心 100191 中国医科大学附属盛京医院感染科沈阳110021

乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国重大的公共卫生问题,我国曾经是HBV感染高流行区,而且存在一定比例的HBV易感染人群和既往感染,单项抗-HBc阳性人群,特别是在40岁以上人群中比例较高,其中一些人可能为HBV隐匿性感染者(OBI)。OBI临床诊断较困... 详细信息

乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国重大的公共卫生问题,我国曾经是HBV感染高流行区,而且存在一定比例的HBV易感染人群和既往感染,单项抗-HBc阳性人群,特别是在40岁以上人群中比例较高,其中一些人可能为HBV隐匿性感染者(OBI)。OBI临床诊断较困难,但这种隐匿感染却可使疾病慢性进展,最终导致肝硬化,甚至肝细胞癌的发生。在免疫机能下降或进行免疫抑制治疗时可能导致OBI患者HBV的复燃。而且,OBI患者是潜在的HBV传染源,可通过输血、器官移植和母婴密切接触等方式进行传播。针对这一现状,我们对OBI的发生机制、流行趋势和定义的演变进行探讨,并提出我们对OBI定义的理解以及检测方法的改进,希望对OBI人群的诊疗及管理和HBV的防控有所益处。

关键词：乙型肝炎病毒隐匿性感染病毒复制整合

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血清N-糖组诊断模型在丙型肝炎患者肝纤维化评价中的应用

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中华肝脏病杂志 2020年第12期28卷 1023-1029页

作者：曹曦张莹南月敏谈宗男陈萃英商庆华刘学恩庄辉北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病中心 100191 河北医科大学第三医院中西医结合肝病科石家庄050000 江苏先思达生物科技有限公司南京210000 解放军第八十八医院肝病中心泰安271000

目的研究丙型肝炎不同分期肝纤维化患者血清中N-聚糖丰度变化,依此建立丙型肝炎肝纤维化诊断N-糖组模型并评估其临床应用价值。方法纳入169例丙型肝炎肝纤维化患者资料,采用基于DNA测序仪的荧光标记糖电泳技术,检测和分析患者血清中9种N... 详细信息

目的研究丙型肝炎不同分期肝纤维化患者血清中N-聚糖丰度变化,依此建立丙型肝炎肝纤维化诊断N-糖组模型并评估其临床应用价值。方法纳入169例丙型肝炎肝纤维化患者资料,采用基于DNA测序仪的荧光标记糖电泳技术,检测和分析患者血清中9种N-聚糖。基于肝纤维化各期N-聚糖相对含量变化,应用二元Logistics回归方法建立诊断模型,采用受试者操作特征曲线等评价其诊断效力,并与其他肝纤维化诊断模型比较。结果N-糖组诊断模型(模型B和模型C)在区分纤维化S1~S2与S3~S4和S1~S3与S4受试者操作特征曲线下面积最大(受试者操作特征曲线下面积=0.776,0.827),高于GlycoFibroTest(受试者操作特征曲线下面积=0.760,0.807)、GlycoCirrhoTest(受试者操作特征曲线下面积=0.722,0.787)、天冬氨酸转氨酶与血小板的比值指数(受试者操作特征曲线下面积=0.755,0.751)、肝纤维化4项指数(受试者操作特征曲线下面积=0.730,0.774)和S指数(受试者操作特征曲线下面积=0.707,0.744),但模型A(受试者操作特征曲线下面积=0.752)在区分纤维化S1与S2~S4时诊断效力仅低于天冬氨酸转氨酶与血小板的比值指数(受试者操作特征曲线下面积=0.807)。当N-糖组模型与天冬氨酸转氨酶与血小板的比值指数联合诊断各期肝纤维化时,受试者工作特征曲线下面积(模型A、模型B和模型C)为0.839、0.825和0.837,提高了诊断效力。结论血清N-糖组模型诊断丙型肝炎肝纤维化具有潜在临床应用价值。

关键词：肝炎,丙型,慢性肝硬化诊断模型 N-糖组学

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钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白低表达对炎症活跃慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗应答的影响

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中华传染病杂志 2020年第8期38卷 495-500页

作者：杨丹丽闫颖钱相君王璐刘树红赵景民鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心 100191 解放军总医院第五医学中心病理与肝病科北京100039

目的探究增殖肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)表达下调与慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者抗病毒治疗应答的关系。方法纳入2011年1月至2015年3月入住北京市解... 详细信息

目的探究增殖肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)表达下调与慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者抗病毒治疗应答的关系。方法纳入2011年1月至2015年3月入住北京市解放军总医院第五医学中心的68例乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)阳性的CHB患者,收集患者基本信息和实验室检查结果;以基线(抗病毒治疗前)的炎症活动度(G)为依据将患者分为≤G2组及>G2组,每组选取12例患者的肝脏穿刺组织标本,进行NTCP和Ki67的免疫荧光染色,计算Ki67阳性细胞比例,并对NTCP的染色进行评分。收集2014年3月至2017年3月入住解放军总医院第五医学中心有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染并诊断为肝脏局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia,FNH)的5例患者的结节切除组织及其配对的肝脏非FNH组织,免疫组织化学染色检测各组织标本中Ki67、NTCP和乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的表达,并计算染色阳性细胞比例或对染色强度进行评分。统计学分析采用Mann-Whitney U检验、χ2检验和Spearman相关性分析。结果肝脏FNH组织中Ki67阳性细胞比例[6.75%(6.20%,8.16%)]高于配对的肝脏非FNH组织[0.75%(0.66%,1.20%)],而对应的NTCP及HBsAg的免疫组织化学染色评分分别为3.00(1.00,3.00)和2.00(1.00,2.00),分别低于配对的肝脏非FNH组织[分别为8.00(8.00,9.00)和8.00(6.00,8.00)],差异均有统计学意义(Z=-2.611、-2.424、-2.635,P=0.009、0.015、0.008)。>G2组患者37例,≤G2组患者31例。抗病毒治疗6个月后,>G2组患者血清HBV DNA、HBeAg的下降幅度分别为(0.71±0.14)lg IU/mL和(0.92±0.13)lg IU/mL,分别大于≤G2组的(0.54±0.30)lg IU/mL和(0.49±0.65)lg IU/mL,差异均有统计学意义(Z=-3.048、-2.666,P=0.002、0.008)。>G2组肝组织中Ki67阳性细胞比例[4.34%(1.84%,8.77%)]高于≤G2组[0.34%(0,0.80%)],而NTCP的免疫组织化学染色评分[1.00(0,3.25)]低于≤G2组[6.00(4.00,8.00)],差异均有统计学意义(Z=-3.640、-3.012,P<0.01,P=0.003)。Spearman相关性分析显示,NTCP免疫组织化学染色评分与Ki67阳性细胞比例呈负相关(r=-0.512,P=0.01)。结论炎症活动度更高的CHB患者往往伴有更为活跃的肝细胞增殖和更低的细胞膜NTCP表达,不利于HBV再感染。这可能有利于这部分患者获得更好的抗病毒治疗效果。

关键词：钠离子牛磺胆酸共转运蛋白肝细胞增殖抗病毒治疗

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核苷(酸)类似物治疗下产生的HBV病毒颗粒不具有感染性

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临床肝胆病杂志 2020年第4期36卷 797-797页

作者：张婧北京大学基础医学院病原生物学系暨北京大学感染病研究中心

【据《Hepatology》2020年2月报道】题:核苷(酸)类似物治疗下产生的HBV病毒颗粒不具有感染性(作者Liu Y等)核苷(酸)类似物(NAs)被广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的临床治疗。NAs通过与dNTP竞争结合,一旦掺入将抑制HBV P蛋白的逆转录酶和DNA... 详细信息

【据《Hepatology》2020年2月报道】题:核苷(酸)类似物治疗下产生的HBV病毒颗粒不具有感染性(作者Liu Y等)核苷(酸)类似物(NAs)被广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的临床治疗。NAs通过与dNTP竞争结合,一旦掺入将抑制HBV P蛋白的逆转录酶和DNA聚合酶活性,不可逆地终止子代病毒HBV DNA新链的延伸、合成,产生基因组截短的HBV子代病毒。NAs治疗下产生的子代病毒是否可以在肝细胞中建立感染,目前尚未见报道。

关键词：核苷(酸)类似物子代病毒 HBV病毒逆转录酶 DNA聚合酶感染性肝细胞竞争结合

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隐匿性乙型肝炎病毒感染及相关输血安全问题的研究进展

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中华传染病杂志 2020年第6期38卷 385-388页

作者：邹军王杰王露楠鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心 100191 北京医院国家老年医学中心国家卫生健康委临床检验中心 100730

对献血者进行乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)筛查,特别是HBV核酸检测,使得隐匿性乙型肝炎病毒感染(occult hepatitis B virus infection,OBI)供血者引起的HBV感染较以往已显著减少,但其风险仍然存在。现就OBI认识的发展与更新、OB... 详细信息

对献血者进行乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)筛查,特别是HBV核酸检测,使得隐匿性乙型肝炎病毒感染(occult hepatitis B virus infection,OBI)供血者引起的HBV感染较以往已显著减少,但其风险仍然存在。现就OBI认识的发展与更新、OBI的发生机制和实验室诊断方法,以及输血筛查HBV DNA技术的发展与不足进行综述。此外,基于我国实施乙型肝炎疫苗新生儿普遍接种近30年和广泛开展的慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状,展望未来输血安全筛查应做的一些改进。

关键词：肝炎病毒,乙型隐匿性感染输血后感染

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实事求是是科学工作者的美德——兼复赵英仁、陈耀龙教授的回复

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肝脏 2020年第2期25卷 115-116页

作者：李彤崔富强周乙华向宽辉庄辉北京大学基础医学院病原生物学系和感染病研究中心 100191 北京大学基础医学院公共卫生学院 100191 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科

2019年7月,《中华传染病杂志》第37卷第7期发表了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》[1](以下简称《指南》)。近期,周乙华等发表了《对的商榷》[2]一文(以下简称《商榷》)。同期,《指南》主要作者发表了《对一文的回复》[... 详细信息

2019年7月,《中华传染病杂志》第37卷第7期发表了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》[1](以下简称《指南》)。近期,周乙华等发表了《对<中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)>的商榷》[2]一文(以下简称《商榷》)。同期,《指南》主要作者发表了《对<对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的商榷>一文的回复》[3](以下简称《回复》)。

关键词：母婴传播乙型肝炎病毒防治指南回复《指南》科学工作者

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新型血清指标在乙型肝炎创新药物研发中的应用

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中华肝脏病杂志 2020年第8期28卷 649-653页

作者：鲁凤民王杰陈香梅张欣欣张文宏徐小元贾继东任红北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心 100191 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染疾病科 200025 复旦大学附属华山医院感染科上海200040 北京大学第一医院感染疾病科 100034 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心/肝硬化转化医学北京市重点实验室/国家消化系统疾病临床医学研究中心 100050 重庆医科大学附属第二医院/重庆医科大学病毒性肝炎研究所 400010

慢性乙型肝炎(CHB)严重威胁国人健康。病毒学指标在患者抗病毒治疗、新药研发中意义重大。然而,传统的血清病毒学指标如HBV DNA和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在评估抗病毒治疗效果和准确反映患者共价闭合环状DNA(cccDNA)的转录活性方面存... 详细信息

慢性乙型肝炎(CHB)严重威胁国人健康。病毒学指标在患者抗病毒治疗、新药研发中意义重大。然而,传统的血清病毒学指标如HBV DNA和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在评估抗病毒治疗效果和准确反映患者共价闭合环状DNA(cccDNA)的转录活性方面存在一定的局限。近年来HBV RNA、乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)及核心抗体定量(qAnti-HBc)等新病毒学指标在准确反映cccDNA转录活性、判定患者治疗效果以及预测停药后复发风险等方面的作用越来越受到关注。现简要介绍在CHB患者抗病毒治疗的各阶段新、旧指标的应用情况,并结合新型病毒学新指标在药物疗效评价中的应用,阐述其在抗病毒新药研发中可能发挥的作用。

关键词：肝炎病毒,乙型低病毒载量隐匿性HBV感染抗病毒药物病毒学指标

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对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的商榷

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肝脏 2020年第1期25卷 2-4页

作者：周乙华李彤庄辉南京大学医学院附属鼓楼医院感染科江苏210008 北京大学基础医学院病原生物学系和感染病研究中心

长期以来,我们学术界雾气重重,表面上一团和气,缺乏正常的学术批评和学术争鸣的氛围。本期庄辉院士带头对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》提出了若干商榷意见,指南主要作者赵英仁教授等同时作了回应。这为学术回归本源... 详细信息

长期以来,我们学术界雾气重重,表面上一团和气,缺乏正常的学术批评和学术争鸣的氛围。本期庄辉院士带头对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》提出了若干商榷意见,指南主要作者赵英仁教授等同时作了回应。这为学术回归本源,开展正常学术争鸣做了一个很好的开头。我们中华肝脏病杂志、中华传染病杂志、临床肝胆病杂志和《肝脏》杂志同时联合刊出了商榷意见和对商榷意见的回应,我们提倡正常的学术批评和学术争鸣,摆事实和证据,讲道理友好讨论,对事不对人,这是推动学术发展的一大动力。希望以此开一个好头,学术界这股清风越吹越强。就《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》还可以进一步发表争鸣学术见解,我们四本期刊也会交流汇总择用,与大家一起共同推动学术发展。

关键词：学术批评讲道理商榷意见中华传染病杂志学术争鸣乙型肝炎病毒学术见解母婴传播

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对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的商榷

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中华传染病杂志 2020年第1期38卷 49-50页

作者：周乙华李彤庄辉南京大学医学院附属鼓楼医院感染科 210008 北京大学基础医学院病原生物学系和感染病研究中心 100191

中华医学会感染病学分会和GRADE中国中心近期发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(以下简称《指南》).《指南》存在参考文献引用不当,对预防乙型肝炎病毒母婴传播的部分关键策略缺乏推荐意见,以及部分推荐意见证据不... 详细信息

中华医学会感染病学分会和GRADE中国中心近期发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(以下简称《指南》).《指南》存在参考文献引用不当,对预防乙型肝炎病毒母婴传播的部分关键策略缺乏推荐意见,以及部分推荐意见证据不足或缺乏证据等问题.本着学术争鸣原则,现对《指南》提出一些管见,愿与作者和读者商榷.

关键词：肝炎病毒乙型肝炎疫苗抗病毒药母婴传播阻断乙型肝炎免疫球蛋白

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