检索结果-内蒙古大学图书馆

临床肝胆病杂志 2023年第1期39卷 10-13页

作者：庄辉北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191

全球符合治疗标准的慢性乙型肝炎患者中,仅5%接受抗病毒治疗。现行指南治疗标准过严是慢性乙型肝炎患者治疗率低的原因之一。扩大现行指南确定的慢性乙型肝炎治疗标准将减轻疾病负担。普遍乙型肝炎疫苗免疫、普遍筛查及对所有HBV DNA阳... 详细信息

全球符合治疗标准的慢性乙型肝炎患者中,仅5%接受抗病毒治疗。现行指南治疗标准过严是慢性乙型肝炎患者治疗率低的原因之一。扩大现行指南确定的慢性乙型肝炎治疗标准将减轻疾病负担。普遍乙型肝炎疫苗免疫、普遍筛查及对所有HBV DNA阳性者治疗,将有助于达到世界卫生组织提出的2030年消除乙型肝炎目标。

关键词：慢性乙型肝炎乙型肝炎疫苗治疗学

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细胞核受体结合蛋白1通过促进乙肝病毒核心启动子活性增强病毒复制

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国际病毒学杂志 2024年第5期31卷 371-375页

作者：周召鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心 100191

目的探究假激酶细胞核受体蛋白1(nuclear receptor binding protein 1,NRBP1)对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)复制的作用及相关机制.方法构建NRBP1外源表达质粒和利用siRNA敲减NRBP1,在瞬转prcccDNA/pCMV-Cre重组质粒系统的慢性乙型肝炎病毒细胞模型中瞬时表达NRBP1或敲减NRBP1.利用实时荧光定量PCR实验和化学发光实验分别检测细胞上清中HBVDNA、HBeAg以及HBsAg的水平变化,反转录-实时荧光定量PCR法检测细胞内HBV RNA含量,western blot实验检测细胞内HBV核心蛋白含量.双荧光素酶报告基因实验检测NRBP1对核心启动子(core promoter,CP)活性的影响.结果外源表达NRBP1能够使细胞上清中的HBV DNA、HBeAg和HBsAg含量上升.同时外源表达NRBP1也能够使细胞内的core蛋白含量显著上升,使胞内各型HBV RNA含量显著上升.外源表达NRBP1能够显著激活HBV CP启动子活性,且能够显著激活CREB2和c-Jun转录因子的活性.结论 NRBP1促进HBV的转录和复制,可能与其能够上调HBV相关转录因子CREB2和c-Jun的活性有关.

关键词：乙型肝炎病毒细胞核受体蛋白1 病毒复制病毒转录

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慢性乙型肝炎患者长期核苷(酸)类似物治疗后仍然发生肝癌的原因探讨

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中华肝脏病杂志 2024年第11期32卷 1032-1036页

作者：刘新杜欣雨鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心北京100191 郑州大学医学科学院精准医学中心郑州450052 北京大学人民医院北京大学肝病研究所北京100044

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌的主要致病原因,也是全球重大的公共卫生问题。随着慢性感染病程的进展,HBV DNA不断整合进入宿主DNA,并带来对宿主基因的整合插入突变。携带有HBV DNA整合的肝细胞具有... 详细信息

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌的主要致病原因,也是全球重大的公共卫生问题。随着慢性感染病程的进展,HBV DNA不断整合进入宿主DNA,并带来对宿主基因的整合插入突变。携带有HBV DNA整合的肝细胞具有增殖优势,在反复的慢性炎性坏死和代偿性再生过程中往往能够形成克隆性扩增,使突变随时间积累并最终导致肝细胞的恶性转化。尽管目前应用最为广泛的核苷(酸)类似物(NAs)能够有效抑制病毒复制,延缓慢性乙型肝炎患者的疾病进展并显著减少了终末期肝病的发生,但依然有很多患者进展成肝癌,甚至在乙型肝炎表面抗原清除的临床治愈的患者中,长期的肝癌发生依然存在,提示在既往治疗策略下NAs降低肝癌发生风险的作用有限。究其原因,可能与启动抗病毒治疗的时机选择有关,此时患者已经有众多的携带整合的细胞增生集落的积累,而NAs对整合的HBV DNA片段及其病毒蛋白如乙型肝炎表面抗原的表达并无治疗作用。据此建议应尽早启动抗病毒治疗,追求临床治愈,以最终降低慢性HBV感染者的肝癌发生风险。

关键词：乙型肝炎病毒肝细胞癌核苷(酸)类似物 HBV DNA整合克隆性扩增

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人体核孔蛋白50的生物学特性及与病毒感染关系的研究进展

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中华微生物学和免疫学杂志 2023年第5期43卷 389-396页

作者：林展武向宽辉北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病研究中心北京100191

核孔蛋白50 (nucleoporin 50, Nup50)参与构成核孔复合体的核篮结构, 主要包括N结构域(连接importin α)、F结构域(连接importin β)和R结构域(连接Ran), 其中N结构域包括两个importin α结合片段。目前关于Nup50在入核转运中的作用机... 详细信息

核孔蛋白50 (nucleoporin 50, Nup50)参与构成核孔复合体的核篮结构, 主要包括N结构域(连接importin α)、F结构域(连接importin β)和R结构域(连接Ran), 其中N结构域包括两个importin α结合片段。目前关于Nup50在入核转运中的作用机制存在两种解释:"三相开关"模型和解聚回收模型。Nup50不仅参与物质运输, 还可调控基因组结构和基因表达。此外, Nup50参与病毒感染与复制过程, 临床研究表明, Nup50与乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒1的感染有关。目前关于Nup50与病毒感染的关系尚无深入研究, 本综述旨在通过总结Nup50生物学特性及其与病毒感染关系的研究进展, 为今后研究Nup50与病毒感染的关系提供线索和思路。

关键词： Nup50 入核转运基因表达调控病毒感染乙型肝炎病毒

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尽早启动抗病毒治疗降低慢性HBV感染者肝细胞癌发生风险

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临床肝胆病杂志 2023年第1期39卷 31-36页

作者：周召阿卜杜热西提·阿卜来提顾智强常靖刘新鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191 北京大学人民医院肝病研究所北京100044

慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要致病原因。从慢性HBV感染到HCC发生,多数患者会经过慢性肝炎-肝硬化-HCC等不同阶段。在这一漫长的过程中,HBV不断将自身DNA整合入宿主DNA,起到促癌的效果;而持续的肝脏炎症所致肝... 详细信息

慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要致病原因。从慢性HBV感染到HCC发生,多数患者会经过慢性肝炎-肝硬化-HCC等不同阶段。在这一漫长的过程中,HBV不断将自身DNA整合入宿主DNA,起到促癌的效果;而持续的肝脏炎症所致肝细胞的死亡与代偿性增殖更会带来突变的积累,并最终导致肝细胞的恶性转化。目前临床上广泛应用的抗HBV药物,即核苷(酸)类似物,通过抑制HBV复制来控制感染,可有效减缓疾病进程和终末期肝病发生,但由于目前抗HBV治疗启动较晚,治疗率较低,HBV相关HCC发生率仍呈上升趋势。如何改善现行的抗病毒治疗策略,以进一步降低包括HCC在内的HBV相关终末期肝病的发生风险,已成为临床关注的热点问题之一。因此,本文在回顾和总结既往支持扩大抗病毒治疗的研究和观点的基础上,建议应尽早启动抗病毒治疗,从而抑制病毒复制,减少整合事件发生,并最终降低慢性HBV感染者HCC发生风险。

关键词：乙型肝炎病毒癌,肝细胞核苷(酸)类似物治疗学

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大道至简——简约慢性乙型肝炎疾病进展自然史建议

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临床肝胆病杂志 2024年第9期40卷 1741-1745页

作者：刘新李嘉鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨北京大学感染病研究中心北京100191 天津市第二人民医院肝病科天津300192

慢性HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因,为社会造成巨大的卫生和经济负担。慢性乙型肝炎的疾病进展由病毒、宿主免疫及感染肝细胞的相互作用所共同驱动。慢性HBV感染自然史分期的意义在于理解疾病进程、评估疾病进... 详细信息

慢性HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因,为社会造成巨大的卫生和经济负担。慢性乙型肝炎的疾病进展由病毒、宿主免疫及感染肝细胞的相互作用所共同驱动。慢性HBV感染自然史分期的意义在于理解疾病进程、评估疾病进展阶段,指导抗病毒治疗时机及方案选择。或许是因为对是否有真正的免疫耐受期存在争议,我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》淡化了疾病状态与宿主免疫状态的对应关系,对慢性HBV感染自然史的更新描述采用了2017版欧洲肝病学会指南的4种疾病阶段:HBe Ag阳性慢性HBV感染、HBe Ag阳性慢性乙型肝炎、HBe Ag阴性慢性HBV感染和HBe Ag阴性慢性乙型肝炎。同时,新指南也未能完全解决“不确定期”的问题。随着临床上扩大抗病毒治疗策略渐成趋势,现有的自然史分期已难以适应临床需要,更新势在必行。本文从慢性HBV感染自然史的发现历程以及现有自然史分期存在的问题和建议等方面展开阐述,以期简化自然史分期,适应现有抗病毒治疗方案的临床实践,方便临床医生进行治疗决策。

关键词：乙型肝炎病毒感染免疫耐受

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反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎,相对确定的有限疗效与尚未明确的机制

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中华肝脏病杂志 2023年第2期31卷 192-197页

作者：李德瑶陆丹娟鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191 北京大学人民医院肝病研究所北京100044

近期报道的靶向乙型肝炎病毒(HBV)转录本保守区的反义寡核苷酸(ASO)药物I期和II期临床试验结果令人振奋。特别是在Bepirovirsen(GSK3228836)的IIb期临床试验报告中,大约9%~10%的低基线血清HBsAg(>100 IU/ml和<3000 IU/ml)患者在Be... 详细信息

近期报道的靶向乙型肝炎病毒(HBV)转录本保守区的反义寡核苷酸(ASO)药物I期和II期临床试验结果令人振奋。特别是在Bepirovirsen(GSK3228836)的IIb期临床试验报告中,大约9%~10%的低基线血清HBsAg(>100 IU/ml和<3000 IU/ml)患者在Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。而其他通过偶联N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物,如ALG-020572(Aligos)、RO7062931(Roche)和GSK3389404(GSK)等,都未能充分降低患者血清HBsAg的水平。在临床试验中使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失的Bepirovirsen(GSK3228836),用药后其在患者不同组织的分布分析结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织,最终进入肝细胞的则更少。此外,考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平较低,那该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本,而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等,最终通过刺激和激活宿主免疫,攻击被感染的肝细胞,使得大多数患者的血清HBsAg下降,甚至小部分基线HBsAg水平较低的患者达到HBsAg阴转。而报导的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。本文在系统阐述ASOs的发现与作用机制的基础上,讨论分析了ASOs在慢性乙型肝炎功能性治愈中的潜在价值及所面临的挑战。

关键词：慢性乙型肝炎反义寡核苷酸抗病毒治疗慢性乙型肝炎病毒感染功能性治愈

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全球儿童不明原因严重急性肝炎流行概况

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中华肝脏病杂志 2022年第5期30卷 466-469页

作者：李彤庄辉北京大学基础医学院病原生物学系和感染病研究中心北京100191

2022年4月英国首先报告该国不同地区监测到74例儿童严重急性肝炎,病因不是常见的甲型-戊型肝炎病毒感染。该病病因不明且重症率高,世界卫生组织正在密切监测报告,并警告可能会出现更多病例,至2022年5月1日全球20个国家共报告228例患儿... 详细信息

2022年4月英国首先报告该国不同地区监测到74例儿童严重急性肝炎,病因不是常见的甲型-戊型肝炎病毒感染。该病病因不明且重症率高,世界卫生组织正在密切监测报告,并警告可能会出现更多病例,至2022年5月1日全球20个国家共报告228例患儿。现简要介绍本次疫情的概况。

关键词：严重急性肝炎儿童病毒肝移植不明原因

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慢性HBV感染者病毒DNA水平与患者肝组织炎症损伤程度的相关性研究

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中华肝脏病杂志 2023年第9期31卷 954-960页

作者：邢同京赵坤宇李文涛王雷婕鲁凤民浙江省台州医院感染病科临海317000 北京大学人民医院北京大学肝病研究所北京100044 嘉兴市第一医院感染病科嘉兴314001 北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191

目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者疾病自然进程中病毒学标志物与宿主抗HBV免疫所致肝脏病理损伤的关系及动态变化。方法回顾性选取2016年1月到2022年6月于浙江省台州医院接受肝穿刺活检的238例成人慢性HBV感染者。收集患者的年龄、... 详细信息

目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者疾病自然进程中病毒学标志物与宿主抗HBV免疫所致肝脏病理损伤的关系及动态变化。方法回顾性选取2016年1月到2022年6月于浙江省台州医院接受肝穿刺活检的238例成人慢性HBV感染者。收集患者的年龄、性别、血小板、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白、HBV DNA、qHBsAg、HBeAg等一般临床资料,以及患者的肝组织炎症活动度和纤维化分级等肝脏病理诊断指标。按HBeAg状态对患者进行分组,并分别按不同肝脏炎症活动度、不同HBV DNA载量对患者行亚组分组,统计学分析比较各组的HBV病毒学标志物水平的组间差异,及其与患者肝脏炎症损伤指标如ALT、AST及肝组织炎症活动度间的相关性。结果HBeAg阳性患者中有中度及以上肝脏炎症活动度(G≥2)患者的病毒学标志物水平均显著低于轻(无)炎症活动度(G<2)者(HBV DNA:t=3.102,P=0.002;qHBsAg:Z=-4.859,P<0.001;HBeAg:Z=-4.386,P<0.001);而在HBeAg阴性患者中则呈现相反的趋势,G≥2亚组的HBV DNA水平、qHBsAg显著高于G<2亚组(HBV DNA:t=-5.269,P<0.001;qHBsAg:Z=-2.951,P=0.003)。对应地,HBV DNA水平、qHBsAg在HBeAg阳性患者中与肝脏炎症活动度及肝脏炎症损伤指标AST呈弱到中等强度的负相关(HBV DNA与炎症活动度:r=-0.300,P=0.001;qHBsAg与炎症活动度:r=-0.432,P<0.001;qHBsAg与AST:r=-0.233,P=0.008);而在HBeAg阴性患者中则与肝脏炎症活动度及ALT、AST呈弱到中等强度的正相关(HBV DNA与炎症活动度:r=0.439,P<0.001;HBV DNA与ALT:r=0.502,P<0.001;HBV DNA与AST:r=0.582,P<0.001),其中qHBsAg仅与患者的肝脏炎症活动度呈弱的正相关(r=0.285,P=0.003)。进一步对HBeAg阳性患者按HBV DNA是否>2×106 IU/ml进行亚组分析发现,HBV DNA>2×106 IU/ml亚组的患者其HBV病毒学标志物与肝脏炎症活动度及ALT、AST间呈弱到中等强度的负相关(HBV DNA与炎症活动度:r=-0.276,P=0.009;HBV DNA与AST:r=-0.262,P=0.014;qHBsAg与炎症活动度:r=-0.448,P<0.001;qHBsAg与ALT:r=-0.223,P=0.037;qHBsAg与AST:r=-0.455,P<0.001;HBeAg与炎症活动度:r=-0.433,P<0.001;HBeAg与ALT:r=-0.257,P=0.016;HBeAg与AST:r=-0.369,P<0.001);但上述"负相关"在HBeAg仍为阳性且HBV DNA≤2×106 IU/ml的患者中消失。不仅如此,HBV DNA与ALT、HBeAg与AST更分别呈中等强度的正相关(HBV DNA与ALT:r=0.305,P=0.0497;HBeAg与AST:r=0.321,P=0.038)。结论在慢性HBV感染的疾病进程中,在HBeAg阳性且HBV DNA>2×106 IU/ml时,患者的抗HBV免疫应答可通过清除感染肝细胞来有效地抑制HBV的复制,而当HBV DNA载量低于该界值时,患者的抗HBV免疫性应答更多地造成了肝组织炎症损伤。

关键词：慢性乙型肝炎自然疾病进程乙型肝炎e抗原乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸乙型肝炎表面抗原定量免疫病理损伤

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抗乙型肝炎新药临床试验终点及抗病毒疗效评判指标的选择

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中华肝脏病杂志 2022年第4期30卷 429-438页

作者：中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断协作组鲁凤民庄辉郭巨涛不详北京大学基础医学院病原生物学系暨北京大学感染病研究中心北京100191 北京大学人民医院肝病研究所北京100044 北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心北京100191 美国巴鲁克布隆伯格研究所多伊尔斯敦18902

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国慢性肝病的主要病因。现有的核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素均不直接作用于肝细胞核内的HBV共价闭合环状DNA(cccDNA),难以实现HBV的彻底清除和慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈。因此,亟需研发靶向HBV生命周... 详细信息

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国慢性肝病的主要病因。现有的核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素均不直接作用于肝细胞核内的HBV共价闭合环状DNA(cccDNA),难以实现HBV的彻底清除和慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈。因此,亟需研发靶向HBV生命周期各阶段及促进宿主抗HBV免疫的新型抗病毒药物。现汇总了目前处于临床试验不同阶段的抗HBV新药,并提出在临床试验中应根据在研药物的不同作用靶点与机制,确定最适的用于疗效评价和临床试验终点选择的病毒学和免疫学指标,从而有助于新药研发。此外,由于CHB疾病进程复杂,不同的在研药物可能有其最大获益的患者亚群,在临床试验中也应予以考虑。

关键词：慢性乙型肝炎治疗抗病毒药物临床试验血清学标志物

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