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临床肝胆病杂志 2022年第8期38卷 1726-1732页

作者：刘慧鲁凤民郭巨涛北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心北京100191 巴鲁克布隆伯格研究所美国宾夕法尼亚州18902

HBV感染是导致慢性肝炎的主要致病因素,若不及时、有效地规范治疗,将有进一步发展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病的风险。临床现有的两类抗病毒药物皆无法彻底抑制病毒复制和清除病毒转录模板,即感染肝细胞内长期存在的共价闭合环状DNA... 详细信息

HBV感染是导致慢性肝炎的主要致病因素,若不及时、有效地规范治疗,将有进一步发展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病的风险。临床现有的两类抗病毒药物皆无法彻底抑制病毒复制和清除病毒转录模板,即感染肝细胞内长期存在的共价闭合环状DNA(cccDNA),因而,慢性乙型肝炎患者需长期甚至终身服药。因此,研发新型抗HBV药物显得尤为重要。核心蛋白变构调节剂(CpAM)是一类新型抗HBV药物,其干扰HBV核衣壳装配过程,并对成熟核衣壳解聚、cccDNA形成和HBeAg的产生及分泌发挥抑制作用。因其广泛作用于病毒复制的多个环节,具备较大的应用潜力。本文主要阐述CpAM靶蛋白-核心蛋白的功能、CpAM分类、作用靶点及抗HBV机理、CpAM临床试验现状及进一步研发和应用前景。

关键词：乙型肝炎病毒核心蛋白变构调节剂临床试验

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慢性乙型肝炎启动治疗的ALT阈值应否修订?

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中华肝脏病杂志 2021年第9期29卷 878-881页

作者：庄辉北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病中心 100191

学术争鸣是推动学术发展的重要手段。为此,本刊特设“学术争鸣专栏”,为广大肝病专家和读者提供自由讨论学术问题的平台,提倡学术公正、公平、兼容并包,推动我国肝病临床诊治、科学研究和疾病防控的健康发展。慢性乙型肝炎启动治疗的丙... 详细信息

学术争鸣是推动学术发展的重要手段。为此,本刊特设“学术争鸣专栏”,为广大肝病专家和读者提供自由讨论学术问题的平台,提倡学术公正、公平、兼容并包,推动我国肝病临床诊治、科学研究和疾病防控的健康发展。慢性乙型肝炎启动治疗的丙氨酸转氨酶(ALT)阈值是目前肝病领域讨论的热点和难点问题。国内外现行慢性乙型肝炎诊治指南或指导意见建议的慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗的ALT阈值不尽相同,高者为ALT≥80 U/L,低者为ALT男性>30 U/L、女性>19 U/L。正确选择慢性乙型肝炎启动治疗的ALT阈值,可扩大慢性乙型肝炎治疗人群,减少失代偿期肝硬化,肝细胞癌.肝移植和肝病相关死亡的发生,有助于实现世界卫生组织提出的2030年消除乙型肝炎的伟大目标。为此,本刊特邀请庄辉教授撰写《慢性乙型肝炎启动治疗的ALT阈值应否修订?》一文,同时发表来自我国1,2、3级城市老中青专家对此问题的学术争鸣文章,后续几期还将陆续发表相关论文。敬请广大肝病专家和读者踊跃投稿,热烈欢迎2.3级城市从事慢性乙型肝炎临床诊治的一线中青年肝病医师来稿,文章格式不限,可长可短,一般为1000-1500字左右,毋需英文摘要。今后本刊还将组织对肝病领域的其他热点和难点问题开展学术讨论,敬请大家踊跃投稿。

关键词：慢性乙型肝炎乙型肝炎病毒丙氨酸转氨酶治疗

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慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期的新认识

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中华肝脏病杂志 2021年第3期29卷 284-288页

作者：段梦慧刘学恩庄辉北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病中心 100191

慢性乙型肝炎病毒感染“免疫耐受期”患者为HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA高水平、丙氨酸转氨酶正常、肝脏病理学无明显炎症坏死和纤维化。但近年来,一些研究发现,慢性HBV感染“免疫耐受期”患者存在HBV DNA整合,克隆性肝细胞扩增、HB... 详细信息

慢性乙型肝炎病毒感染“免疫耐受期”患者为HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA高水平、丙氨酸转氨酶正常、肝脏病理学无明显炎症坏死和纤维化。但近年来,一些研究发现,慢性HBV感染“免疫耐受期”患者存在HBV DNA整合,克隆性肝细胞扩增、HBV特异性T细胞免疫应答,以及肝损伤和疾病进展。因此,对“免疫耐受期”的概念提出挑战。现对慢性乙型肝炎病毒感染“免疫耐受期”的新认识,包括新的命名及其诊断、治疗和管理的新理念作了简要综述。

关键词：乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎肝细胞癌肝纤维化,免疫耐受

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HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药后HBsAg可阴转:停药-治愈策略或许正在来临

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中华医学杂志 2022年第40期102卷 3160-3166页

作者：鲁凤民于乐成高林姜倩倩陈香梅庄辉北京大学人民医院肝病研究所北京100044 解放军东部战区总医院感染科与肝病中心南京210002 山东大学第二医院感染/肝病科济南250033 北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191

核苷(酸)类似物(NAs)是最常用的慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗药物,但其很难使患者HBsAg消失。近年的一些研究发现,小部分HBeAg阴性CHB患者在NAs停药后可继发血清HBsAg阴转(即功能性治愈或临床治愈),并据此提出“停药-治愈”(stop-to-cu... 详细信息

核苷(酸)类似物(NAs)是最常用的慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗药物,但其很难使患者HBsAg消失。近年的一些研究发现,小部分HBeAg阴性CHB患者在NAs停药后可继发血清HBsAg阴转(即功能性治愈或临床治愈),并据此提出“停药-治愈”(stop-to-cure)策略。尽管机制尚未完全阐明,目前已知的停药后血清HBsAg阴转相关因素包括乙型肝炎病毒(HBV)基因型、NAs疗程长短、停药时的HBsAg和HBV RNA水平及人种差异等。本文特就HBeAg阴性CHB患者的最佳停药时机、预测停药复发的潜在标志物及停药-治愈的可能机制进行讨论,并对再治疗时机等提出建议。

关键词：肝炎表面抗原,乙型肝炎e抗原,乙型慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物停药停药治愈

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乙型肝炎病毒前基因组RNA选择性翻译聚合酶蛋白的机制

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中华肝脏病杂志 2021年第10期29卷 1035-1040页

作者：陆丹娟郑惠玲席婧媛张婷陈香梅鲁凤民北京大学医学部基础医学院病原生物学系暨感染病中心北京100191 北京大学人民医院北京大学肝病研究所100044

乙型肝炎病毒(HBV)是导致肝炎、肝硬化等肝脏疾病的重要病原体。HBV前基因组RNA(pgRNA)在其生命周期中发挥着重要作用,它既是翻译病毒核心蛋白和聚合酶蛋白(polymerase,P)的信使RNA,也是病毒进行逆转录的模板。作为HBV的重要结构蛋白,P... 详细信息

乙型肝炎病毒(HBV)是导致肝炎、肝硬化等肝脏疾病的重要病原体。HBV前基因组RNA(pgRNA)在其生命周期中发挥着重要作用,它既是翻译病毒核心蛋白和聚合酶蛋白(polymerase,P)的信使RNA,也是病毒进行逆转录的模板。作为HBV的重要结构蛋白,P蛋白和core蛋白的比例在HBV复制中受到严格调控。由于二者均由pgRNA翻译产生,且P蛋白的开放阅读框(ORF)位于核心蛋白ORF的下游,P蛋白的翻译如何启动是一个十分关键的科学问题。既往研究认为,P蛋白可能通过泄露扫描、翻译再起始等机制来启动翻译。本文通过文献阅读与推演,对HBV pgRNA选择性翻译P蛋白的机制进展进行综述,并尝试总结了起始P蛋白翻译的可能机制。

关键词：乙型肝炎病毒前基因组RNA 聚合酶蛋白选择性翻译

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AU结合因子1对肝细胞癌患者磷脂酰肌醇蛋白聚糖3水平的影响

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临床肝胆病杂志 2021年第5期37卷 1116-1120页

作者：张婷关贵文张婧鲁凤民陈香梅北京大学基础医学院病原生物学系北京大学感染病研究中心北京100191

目的探讨肝细胞癌(HCC)患者中AU结合因子1(AUF1)对磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)表达的影响及其机制。方法TCGA-HCC基因表达数据下载自美国Bead研究所基因数据分析中心,最终纳入371例不同病因的HCC组织及50例癌旁组织;LCI-HCC基因表达数据... 详细信息

目的探讨肝细胞癌(HCC)患者中AU结合因子1(AUF1)对磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)表达的影响及其机制。方法TCGA-HCC基因表达数据下载自美国Bead研究所基因数据分析中心,最终纳入371例不同病因的HCC组织及50例癌旁组织;LCI-HCC基因表达数据下载自GSE14520,最终纳入214例有随访信息的乙型肝炎相关HCC患者。35例HCC及配对癌旁样本选取自2009年—2013年在河南省肿瘤医院接受常规根治性手术的HCC患者。采用免疫组化检测GPC3和AUF1蛋白在HCC中的表达及相关性;在HCC细胞系中敲减或者过表达AUF1后,采用Western Blot和实时荧光定量PCR检测GPC3表达;利用RNA结合蛋白免疫沉淀实验和RNA稳定性检测研究AUF1调控GPC3表达的机制。计量资料两组间比较采用t检验,计数资料两组间比较采用χ2检验,Kaplan-Meier方法应用于术后患者的生存分析,并使用log-rank检验进行生存率的比较。结果在TCGA和LCI数据库中,肝癌组织GPC3的表达均显著高于癌旁组织(P值均<0.05);TCGA数据库中,GPC3高表达与肝癌患者的不良预后有关(P<0.05)。免疫组化结果显示,GPC3和AUF1蛋白均在肝癌组织中呈高表达,阳性表达率分别为77.1%(27/35)和74.3%(26/35)。体外实验结果表明,在肝癌细胞系HepG2和Huh-7中敲减AUF1明显降低了GPC3表达(P值均<0.05),而过表达AUF1则上调GPC3表达(P<0.05)。AUF1蛋白可与GPC3 mRNA结合,敲减AUF1导致GPC3 mRNA稳定性降低。结论AUF1是调控GPC3基因转录后修饰的重要调节因子,AUF1和GPC3蛋白的异常高表达可能参与肝癌的发生和发展。

关键词：癌,肝细胞 AU结合因子1 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3

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慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗?

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临床肝胆病杂志 2021年第2期37卷 272-277页

作者：庄辉北京大学基础医学院病原生物学系和感染病研究中心北京100191

国际主要指南对慢性HBV感染免疫耐受期的定义不完全一致,但几乎所有指南均不推荐对免疫耐受期慢性乙型肝炎患者启动治疗。本文讨论了关于对HBV感染免疫耐受期患者进行抗病毒治疗的最新证据,以预防其肝硬化和肝细胞癌的发生。

关键词：乙型肝炎病毒乙型肝炎,慢性免疫耐受治疗学

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慢性HBV感染者组织学免疫耐受状态无创诊断指标及相关模型的建立与评价

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临床肝胆病杂志 2024年第12期40卷 2392-2398页

作者：杜欣雨李嘉蒋贝赵坤宇胡月王凤梅鲁凤民郑州大学医学科学院精准医学中心郑州450052 天津市第二人民医院肝病科天津300192 天津市第二人民医院天津市肝病医学研究所天津300192 北京大学人民医院北京大学肝病研究所北京100044 天津市第一中心医院肝内科天津300192 北京大学基础医学院病原生物学系暨北京大学感染病研究中心北京100191

目的慢性HBV感染自然史多有组织学意义上的免疫耐受状态,免疫耐受状态一旦打破,需立即启动抗病毒治疗。通过对免疫介导的肝损伤与HBV病毒学指标进行相关性分析,精准定义肝组织学免疫耐受状态的患者。方法以2010年1月—2022年12月中国人... 详细信息

目的慢性HBV感染自然史多有组织学意义上的免疫耐受状态,免疫耐受状态一旦打破,需立即启动抗病毒治疗。通过对免疫介导的肝损伤与HBV病毒学指标进行相关性分析,精准定义肝组织学免疫耐受状态的患者。方法以2010年1月—2022年12月中国人民解放军总医院第五医学中心、天津市第二人民医院、上海瑞金医院和浙江省台州医院收集的HBe Ag阳性且HBV DNA>2×10^(6) IU/mL未经抗病毒治疗的577例慢性乙型肝炎患者为研究对象。通过肝组织活检确定肝损伤情况,检测血清ALT、AST水平及病毒学指标。分析现有各大指南无创指标特别是HBV DNA载量界值不同的情况下,肝组织免疫耐受状态患者所占比例。进一步尝试以与肝组织免疫病理损伤程度相关性消失时的血清HBV DNA为新的阈值,联合多因素指标建立组织学免疫耐受状态的诊断模型。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ^(2)检验。采用Spearman法进行相关性分析。采用二元Logistic回归分析建立多因素诊断模型,并应用受试者工作特征曲线下面积(AUC)明确各模型的诊断效能,AUC的比较采用Z检验。结果中国2022版、EASL 2017版、AASLD 2018版、APASL 2015版慢性乙型肝炎防治指南病毒学无创指标所鉴定出的免疫耐受状态患者中符合本研究定义(HBV DNA>2×10^(6) IU/m L)的组织学免疫耐受状态的比例分别为47.0%、38.5%、36.0%、44.6%,均未超过50%。当将血清HBV DNA阈值升至>2×10^(8) IU/m L时,尽管免疫介导的肝损伤与HBV DNA相关性消失(r=-0.029,P=0.704),此时肝组织免疫耐受状态患者所占比例也仅为52.0%。在血清HBV DNA>1×10^(8)的HBeAg阳性患者队列(n=251)中,显著肝损伤组(n=140)和无显著肝损伤组(n=111)HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT及AST水平比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05),进一步多因素二元Logistic回归分析结果显示,AST、HBV DNA、HBeAg是患者组织学免疫耐受状态的独立影响因素(P值均<0.05)。根据以上指标并结合临床,建立预测模型:logit(P)=1.424-0.028×AST,AUC为0.730,AST最佳临界值为30.5 U/L,敏感度和特异度分别为52.8%、84.1%。进一步使用浙江省台州医院接受肝穿刺活检的238例成人慢性HBV感染者作为验证队列,验证结果显示,本研究建立的模型预测效能优于AST/ALT、FIB-4、APRI(AUC分别为0.698、0.555、0.518、0.373,P值均<0.05)。结论在HBV DNA>2×10^(8) IU/mL的HBeAg阳性慢性HBV感染者中,AST>30.5 U/L时,提示组织学免疫耐受状态可能被“打破”。

关键词：乙型肝炎慢性免疫耐受诊断

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抗HCV治疗后HBV再激活的机制与临床意义研究进展

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中华肝脏病杂志 2022年第9期30卷 997-1001页

作者：曾婉嘉高林徐艺玮陈香梅王福生鲁凤民北京大学医学部基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191 北京大学三〇二临床医学院北京100039 解放军总医院第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心北京100039 北京大学人民医院肝病研究所北京100044

丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)合并感染患者在接受直接抗丙型肝炎病毒药物(DAAs)治疗后,可有效抑制HCV复制并实现丙型肝炎治愈,但存在HBV再激活风险,后者可导致严重肝损伤甚至暴发性肝炎的发生。现对HCV和HBV在肝细胞中的复制... 详细信息

丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)合并感染患者在接受直接抗丙型肝炎病毒药物(DAAs)治疗后,可有效抑制HCV复制并实现丙型肝炎治愈,但存在HBV再激活风险,后者可导致严重肝损伤甚至暴发性肝炎的发生。现对HCV和HBV在肝细胞中的复制特点以及激活天然免疫应答的差异进行了总结,探讨了DAAs治疗后发生HBV再激活的分子机制及其临床意义,并提出了相应的临床预防措施。

关键词：丙型肝炎病毒乙型肝炎病毒干扰素直接抗丙型肝炎病毒药物再激活

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血清高尔基体蛋白73对丙型肝炎肝硬化的诊断价值研究

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中华肝脏病杂志 2022年第8期30卷 879-884页

作者：王鹏飞刘树红钱相君翟相威文夏杰姚明解赵景民鲁凤民郑州大学公共卫生学院流行病学教研室郑州450001 解放军总医院第五医学中心病理诊断与研究中心北京100039 北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心北京100191 北京大学基础医学院人体解剖学与组织学胚胎学系北京100191

目的探究血清高尔基体蛋白73(GP73)及基于其构建的诊断模型对丙型肝炎肝硬化患者的诊断价值。方法回顾性收集2010年1月至2017年12月在解放军总医院第五医学中心就诊的271例慢性丙型肝炎病毒感染者为研究对象,其中肝炎患者126例,肝硬化患... 详细信息

目的探究血清高尔基体蛋白73(GP73)及基于其构建的诊断模型对丙型肝炎肝硬化患者的诊断价值。方法回顾性收集2010年1月至2017年12月在解放军总医院第五医学中心就诊的271例慢性丙型肝炎病毒感染者为研究对象,其中肝炎患者126例,肝硬化患者145例。患者均进行血清GP73检查和基于肝脏瞬时弹性成像的肝脏硬度测定(LSM),并收集血常规、肝功能、凝血功能等相关指标。采用受试者操作特征曲线(ROC)评估GP73对肝硬化的诊断效能,并与天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数(APRI)、FIB-4指数(FIB-4)及LSM的诊断价值进行比较,明确GP73的诊断价值后,通过logistic回归性分析建立基于血清学指标的代偿期丙型肝炎肝硬化诊断模型。结果GP73、LSM、FIB-4和APRI诊断代偿期丙型肝炎肝硬化的受试者操作特征曲线下面积(AUC)依次为0.923、0.839、0.836和0.800,以GP73的诊断效能最优(P<0.001)。LSM、GP73联用可将肝硬化的诊断灵敏度提高到97.24%。多因素logistic回归分析揭示GP73、年龄、血小板是肝硬化的独立预测因素,并据此建立了代偿期丙型肝炎肝硬化诊断模型(GAP):LogitP=1/[1+exp(6.145+0.013×血小板-0.059×年龄-0.059×GP73)],该模型诊断代偿期肝硬化的AUC为0.944,在最佳cut-off值0.56时的灵敏度和特异度分别为84.03%、92.06%,诊断效能也优于APRI、FIB-4、LSM以及GP73单用(P值均<0.05)。结论GP73是诊断丙型肝炎代偿期肝硬化的可靠的血清生物标志物,基于GP73、血小板计数及年龄构建的代偿期丙型肝炎肝硬化的GAP诊断模型可使诊断效能进一步改善,有助于代偿期丙型肝炎肝硬化患者的诊断。

关键词：丙型肝炎病毒高尔基体蛋白肝硬化

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