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中国中药杂志 2017年第19期42卷 3661-3665页

作者：钱薏韩清华刘丹屠鹏飞曾克武梁鸿北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学医药卫生分析中心蛋白质组学实验室北京100191

合欢皮作为常用中药,临床常用于治疗失眠、焦虑、肿瘤等。现代药理中针对合欢皮总皂苷(TSAJ)抗肿瘤活性多有报道,但由于单体成分分离困难,药理机制难以开展。该研究采用MTT法和Hoechst 33258染色法,确认了TSAJ对肝癌细胞的生长抑制作用... 详细信息

合欢皮作为常用中药,临床常用于治疗失眠、焦虑、肿瘤等。现代药理中针对合欢皮总皂苷(TSAJ)抗肿瘤活性多有报道,但由于单体成分分离困难,药理机制难以开展。该研究采用MTT法和Hoechst 33258染色法,确认了TSAJ对肝癌细胞的生长抑制作用,构建了表面修饰有TSAJ的固相亲合微球,利用该固相微球特异性地从人肝癌细胞裂解液中富集靶点蛋白,再利用高分辨质谱对富集到的靶点蛋白进行鉴定。采用Matabo Analyst 3.0处理数据,筛选并确定了Exportin-2,Beta-actin-like protein 2,Myosin-9,Protein transport protein Sec61 subunit beta,Cytochrome c oxidase copper chaperone等5个靶点蛋白。这些蛋白分别具有调控细胞凋亡及细胞生长、分化、运动等功能,提示TSAJ的抗肿瘤机制可能与诱导细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成有关。综上所述,该研究利用TSAJ修饰的固相亲和微球,特异性富集并鉴定了TSAJ的靶点蛋白,从靶点源头上解释了TSAJ抗肿瘤作用机制,同时也为中药复杂体系的分子药理机制研究提供了一种全新的思路。

关键词：合欢总皂苷抗肿瘤靶点鉴定信号通路作用机制

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基于分子亲和色谱技术的肉苁蓉低分子糖巨噬细胞激活作用靶点群鉴定与机制分析

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中国中药杂志 2017年第19期42卷 3666-3671页

作者：王丽超刘丹姜勇屠鹏飞曾克武北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室江苏南京210009 北京大学医药卫生分析中心蛋白质组学实验室北京100191

探究肉苁蓉低分子糖(LMSC)对RAW264.7小鼠巨噬细胞的激活作用靶点蛋白群及相关作用机制。该研究首先通过测定巨噬细胞吞噬活性以及NO释放量来评价LMSC对RAW264.7巨噬细胞的激活作用。实验结果显示,LMSC在0.25~2g·L-1给药浓度可显... 详细信息

探究肉苁蓉低分子糖(LMSC)对RAW264.7小鼠巨噬细胞的激活作用靶点蛋白群及相关作用机制。该研究首先通过测定巨噬细胞吞噬活性以及NO释放量来评价LMSC对RAW264.7巨噬细胞的激活作用。实验结果显示,LMSC在0.25~2g·L-1给药浓度可显著提高RAW264.7细胞的吞噬活性及NO的释放量,提示具有巨噬细胞激活作用。通过构建LMSC键合的环氧活化琼脂糖固相微球作为亲和介质,捕获RAW264.7细胞裂解液中特异性结合靶标蛋白;对高分辨质谱鉴定获得的LMSC靶标蛋白群进行信号通路富集分析,探讨LMSC巨噬细胞激活作用相关机制。实验共获得Eef2等24个LMSC靶点蛋白,分别涉及Fcγ受体依赖的吞噬、TNF-αNF-κB信号通路、糖酵解/糖原异生以及柠檬酸(TCA)循环和呼吸电子运输过程等10条巨噬细胞激活相关信号通路。以上结果提示LMSC通过作用于多个靶点进而调节细胞吞噬、NF-κB信号通路以及糖代谢途径最终实现对RAW264.7巨噬细胞激活作用。

关键词：肉苁蓉低分子糖巨噬细胞激活分子亲和色谱靶点识别作用机制分析

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中药活性分子直接作用靶点的识别与确证研究

中药活性分子直接作用靶点的识别与确证研究

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中国化学会第十届全国化学生物学学术会议

作者：廖理曦宋小敏王丽超吕海宁陈金凤刘丹富戈赵明波姜勇曾克武屠鹏飞天然药物与仿生药物国家重点实验室北京大学北京100191中国天然药物与仿生药物国家重点实验室北京大学北京100191中国天然药物国家重点实验室中国药科大学南京210009中国北京大学医药卫生分析中心蛋白质组学实验室北京大学医学部北京100191中国

苏木酮A(SA)是从传统中药苏木中分离得到的一个天然抗炎活性小分子,抗神经炎症效果明确,但是其作用靶点和机理尚不清楚.在本研究中,我们将SA 改造成一个活性分子探针,进而从神经小胶质细胞中“钩钓”到其抗炎靶点蛋白为IMPDH2.表面等离... 详细信息

苏木酮A(SA)是从传统中药苏木中分离得到的一个天然抗炎活性小分子,抗神经炎症效果明确,但是其作用靶点和机理尚不清楚.在本研究中,我们将SA 改造成一个活性分子探针,进而从神经小胶质细胞中“钩钓”到其抗炎靶点蛋白为IMPDH2.表面等离子共振(SPR)分析发现SA 与靶点蛋白IMPDH2 具有较强的结合能力(KD=3.9nM),且在靶点蛋白IMPDH2 敲低的小胶质细胞株上,SA 的抗炎作用明显减弱.

关键词：天然活性分子探针苏木神经炎症靶点鉴定炎症信号通路

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中药活性分子直接作用靶点的识别与确证研究

中药活性分子直接作用靶点的识别与确证研究

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第十届全国化学生物学学术会议

作者：廖理曦宋小敏王丽超吕海宁陈金凤刘丹富戈赵明波姜勇曾克武屠鹏飞天然药物与仿生药物国家重点实验室北京大学天然药物国家重点实验室中国药科大学北京大学医药卫生分析中心蛋白质组学实验室北京大学医学部

苏木酮A(SA)是从传统中药苏木中分离得到的一个天然抗炎活性小分子,抗神经炎症效果明确,但是其作用靶点和机理尚不清楚。在本研究中,我们将SA改造成一个活性分子探针,进而从神经小胶质细胞中"钩钓"到其抗炎靶点蛋白为IMPDH2... 详细信息

苏木酮A(SA)是从传统中药苏木中分离得到的一个天然抗炎活性小分子,抗神经炎症效果明确,但是其作用靶点和机理尚不清楚。在本研究中,我们将SA改造成一个活性分子探针,进而从神经小胶质细胞中"钩钓"到其抗炎靶点蛋白为IMPDH2。表面等离子共振(SPR)分析发现SA与靶点蛋白IMPDH2具有较强的结合能力(KD=3.9nM),且在靶点蛋白IMPDH2敲低的小胶质细胞株上,SA的抗炎作用明显减弱。机制研究发现,SA可以直接共价修饰靶点蛋白IMPDH2非催化结构域上的140位半胱氨酸,即SA上的α/β不饱和羰基结构可与IMPDH2的140位半胱氨酸巯基发生迈克尔加成反应,进而引起IMPDH2蛋白变构,诱发IMPDH2催化结构域的位阻增高,底物催化活性减弱。进一步研究还发现,SA通过特异性抑制IMPDH2,进而阻断其下游的TRAF6/NF-?B和p38 MAPK炎症信号通路的激活,实现抗神经炎症作用。体内抗炎实验发现,相对于传统的IMPDH2抑制剂——霉酚酸,SA的抗神经炎症效果更优,且对BALB/c小鼠的副作用更少。综上,本研究发现天然活性分子SA通过靶向结合IMPDH2并共价修饰其140位的半胱氨酸,进而直接抑制IMPDH2活性,最终发挥抗神经炎症作用。该研究不仅揭示了天然活性分子SA的抗炎靶点及作用机理,同时也发现了一个全新的IMPDH2蛋白变构抑制位点,为今后靶向IMPDH2的抗炎及免疫调节药物研发提供了全新的思路。

关键词：天然活性分子探针苏木神经炎症靶点鉴定炎症信号通路

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A practical method to trace intracellular and transcellular transport pathways of gold nanoparticles via oral administration

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2016年第10期25卷 737-746页

作者：刘德春杨丹何冰代文兵张华王学清袁兰张强唐星沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学医学部医药卫生分析中心北京100191

Oral nanoparticles play an important role in improving the bioavailability of poorly water-soluble drug. It is necessary to investigate the interaction of nanoparticles with intestinal epithelial cells. In general, nano-carriers labeled with fluorescent probes are always chosen. However, fluorescent dye via physical loading may leak in complex biological environment and lose its function to trace the transport behavior ofnanoparticles. Fluorescent probes chemically coupled on the nanoparticles may alter the properties of nanoparticles. Therefore, a facile and exact detection method is required to trace intracellular and transcellular pathways of oral nano-medicines. In our study, gold nanoparticles were selected as nano-carriers owing to their unique characteristics of light scattering. The feasibility of gold nanoparticle detection through reflected light signal was tested in different situations, including gold nanoparticle solution, cell and animal level As a result, high resolution image of gold nanoparticles could be detected through reflection mode by confocal laser scanning microscope （CLSM） when excited at a wavelength of 633 nm. The reflected light signal of gold nanoparticles could be clearly shown in different intestinal epithelial cells no matter when they were in fixed or in living state, and the intracellular trafficking and distribution of gold nanoparticles were clearly shown in three-dimensional image. Meanwhile, this method was also applied to rat small intestine in vivo. In conclusion, we believed that this technique was a convenient and precise way to explore the transport behavior of gold nanoparticles via oral administration without fluorescent dye.

关键词： Gold nanoparticles Reflected light signal CLSM Oral administration Intracellular and transcellular pathways In vivo

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七叶皂苷HK-2细胞毒性的氧化应激机制

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中国药理学与毒理学杂志 2010年第6期24卷 471-475页

作者：张鑫袁兰杨秀伟焦士勇王旗北京大学公共卫生学院毒理系北京100191 北京大学医药卫生分析中心北京100191 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

目的进一步研究七叶皂苷肾细胞毒性的氧化应激机制及谷胱甘肽(GSH)对七叶皂苷毒性的保护作用。方法以人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)为模型,荧光探针法检测七叶皂苷钠(SA)0,10,15,20和25μmol·L-1处理2h后细胞内活性氧(ROS)含量变化;... 详细信息

目的进一步研究七叶皂苷肾细胞毒性的氧化应激机制及谷胱甘肽(GSH)对七叶皂苷毒性的保护作用。方法以人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)为模型,荧光探针法检测七叶皂苷钠(SA)0,10,15,20和25μmol·L-1处理2h后细胞内活性氧(ROS)含量变化;分别用N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)1,5和10mmol·L-1,丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)0.5和2.5mmol·L-1预处理HK-2细胞4h,然后加入SA20μmol·L-1作用24h,DTNB法测定预处理后及加入SA后细胞内GSH的含量;MTT法测定经NAC5mmol·L-1或BSO2.5mmol·L-1预处理及未经预处理的HK-2细胞与SA10,15,20,25,30和40μmol·L-1作用24h后的细胞存活率,并计算IC50值。结果 SA15,20和25μmol·L-1作用2h后,HK-2细胞内ROS含量显著高于正常对照组(P<0.01)。与正常对照组1×106个细胞内的GSH含量(5.1±1.2)nmol相比,BSO2.5mmol·L-1及NAC10mmol·L-1预处理后1×106个细胞内的GSH含量2.8±0.8和(2.7±2.3)nmol均显著降低(P<0.05),其他预处理组GSH含量无显著变化。除NAC10mmol·L-1外,各预处理组与SA20μmol·L-1作用24h后GSH含量显著降低(P<0.01)。与未经预处理的SA20,25和30μmol·L-1细胞存活率〔(83±5)%,(69±5)%和(54±6)%〕相比,经BSO2.5mmol·L-1预处理后,对应的细胞存活率显著降低,分别为〔(69±6)%,(40±13)%和(25±15)%〕(P<0.05),NAC预处理对细胞存活率无显著影响;未经预处理及NAC和BSO预处理的SA的IC50分别为31.3±1.7,23.6±2.7和(34.2±1.5)μmol·L-1。结论七叶皂苷通过氧化应激途径发挥肾细胞毒性,细胞内谷胱甘肽可对其氧化损伤起到保护作用。

关键词：七叶皂苷 HK-2细胞氧化应激活性氧谷胱甘肽

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Enhancement of fluorescence of terbium and transferrin-bound diterbium by HEPES

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2009年第3期18卷 218-224页

作者：杜萍袁兰吴后男徐克宁杨晓改北京大学药学院化学生物学系北京100191 北京大学医药卫生分析中心北京100191 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

Terbium （Tb） has been extensively used as a fluorescence probe for the identification of calcium-binding sites in proteins and for fluorometric analysis of organic ligands. In the current study, we reported that HEPES, a commonly used pH buffer reagent, significantly enhanced the characteristic emission of Tb at 585 nm. The maximum emission of Tb at 490 nm and 549 um were also enhanced by HEPES to a less extent. Thus, cautions should be taken when quantitative analysis is performed based on the fluorescence emission of Tb at 549 nm, since the emission may vary due to the buffer reagents. Additionally, the fluorescence intensity at 585 um was proportional to the concentration of both HEPES and terbium ions, which might be utilized to develop new fluorometric analytical methods.

关键词： Tb^3＋ HEPES Fluorescence Tb2Tf ApoTf

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一种能预测多肽和多肽类似物的质谱碎片质量的程序

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质谱学报 2008年第6期29卷 327-331页

作者：朱传钧胡长风崔育新北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学医药卫生分析中心北京100191

根据已知算法编写了一种预测多肽和多肽类似物质谱碎片质量的程序。采用C++语言编写,具有良好的移植性,可与EXCEL等表格处理软件联用。它不但可处理天然多肽,也可以处理含有由用户定义的非天然氨基酸残基的多肽类似物。对多个多肽类似... 详细信息

根据已知算法编写了一种预测多肽和多肽类似物质谱碎片质量的程序。采用C++语言编写,具有良好的移植性,可与EXCEL等表格处理软件联用。它不但可处理天然多肽,也可以处理含有由用户定义的非天然氨基酸残基的多肽类似物。对多个多肽类似物的质谱碎片质量进行了预测,与实测结果比较后证明预测全部成功,说明本程序的结果有效、可靠。使用该程序对多肽和多肽类似物的质谱碎片质量进行预测,可以大幅简化该类化合物质谱解析过程。

关键词：多肽质谱预测程序

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Preliminary in vitro biological evaluation of novel O^6-benzylguanine derivative-precursors of PET tracers for the DNA repair protein AGT

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2008年第1期17卷 70-74页

作者：贺巍巍刘昭飞刘丹贾兵王凡崔育新北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100083 北京大学医学同位素研究中心北京100083 北京大学医药卫生分析中心北京100083

A series of O6-benzylguanine （O6-BG） derivatives was synthesized, and their in vitro AGT （O^6-Alkylguanine DNA alkyltransferase） inhibitory ability was evaluated by MTT method to investigate the possibility to be promising precursors of PET tracers. O^6--BG and its derivatives, HMBG, MOBG, MOMBG, BABP and PEG, were synthesized from guanine respectively. The AGT inhibitory ability of the compounds were tested by evaluating their effects on increasing sensitivity of HeLa cancer cells to 1,3-bis （2-chloroethyl）-l-nitrosourea （BCNU） with MTT method. Their order of AGT inhibitory activities follows HMBG ≥ O^6-BG ≥ MOBG ≥ MOMBG, whereas the BABP and PEG showed no AGT inhibition activity. HMBG, MOBG and MOMBG would be promising as precursor candidates of PET tracers for tumor imaging.

关键词： O6-Benzylguanine derivatives O6-Alkylguanine DNA alkyltransferase MTT Positron emission tomography

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金线莲挥发油化学成分的研究

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天然产物研究与开发 2006年第1期18卷 65-68页

作者：韩美华杨秀伟靳彦平北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京大学医药卫生分析中心北京100083 海南洋浦嘉华生物工程有限公司海口570203

采用水蒸气蒸馏法提取花叶开唇兰挥发油,用GC毛细管柱进行分析,归一化法测定其相对含量,并用GC-MS法鉴定化学成分。检出182个成分,鉴定出73个化合物,占挥发油总量的92.64%,主要成分为:正十六烷酸(25.22%)、(Z,Z)-9,12-十八碳二烯酸甲酯(... 详细信息

采用水蒸气蒸馏法提取花叶开唇兰挥发油,用GC毛细管柱进行分析,归一化法测定其相对含量,并用GC-MS法鉴定化学成分。检出182个成分,鉴定出73个化合物,占挥发油总量的92.64%,主要成分为:正十六烷酸(25.22%)、(Z,Z)-9,12-十八碳二烯酸甲酯(6.47%)、11,14,17-二十碳三烯酸甲酯(4.42%)、(Z,Z)-9,12-十八碳二烯酸(15.35%)和(Z,Z,Z)-9,12,15-十八碳三烯酸甲酯(13.64%)。

关键词：花叶开唇兰金线莲挥发油 GC-MS分析

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