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遗传 2019年第5期41卷 413-421页

作者：刘玄石李巍国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院遗传与出生缺陷防治中心北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京100045

早产(preterm birth, PTB)指胎儿在完成37周妊娠前出生,是新生儿死亡的主要原因,与多种新生儿疾病和成年发生的慢性病相关。据双生子和家系研究报道,遗传因素约占早产风险的15%～35%,然而早产的分子流行病学机制目前尚不明确。本研究通... 详细信息

早产(preterm birth, PTB)指胎儿在完成37周妊娠前出生,是新生儿死亡的主要原因,与多种新生儿疾病和成年发生的慢性病相关。据双生子和家系研究报道,遗传因素约占早产风险的15%～35%,然而早产的分子流行病学机制目前尚不明确。本研究通过挖掘文献数据库和疾病数据库中与早产相关的文献,并结合两重过滤的方法,筛选出355个与早产相关基因。富集分析发现早产相关基因主要分子功能包括:受体配体活性、细胞因子受体结合、细胞因子活性和生长因子活性等;主要通路包括KEGG中富集的糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、Chagas病和IL-17信号通路和TNF信号通路等,以及Reactome中富集的多个与免疫相关的通路。早产相关基因与基因组其他基因相比较,转录本数量有差异(α=0.1, P=0.06),但在GC含量和基因长度上没有明显差异。本研究结果提示早产基因大多集中在免疫相关通路,具备与免疫过程密切相关的分子功能,为早产的遗传机制研究提供了重要资源。

关键词：早产数据挖掘富集分析基因特征转录本数量

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基于全血基因表达谱的脑组织基因表达量预测模型的建立

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首都医科大学学报 2019年第5期40卷 731-737页

作者：徐文剑李巍国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院遗传与出生缺陷防治中心北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室儿科重大疾病研究教育部重点实验室

目的基因表达分析是阐释生物学表型和辅助疾病诊断的有力工具,脑组织的基因表达实验样品采集工作难度大、风险高、成本高,亟需一种能规避脑组织取样的表达谱检测替代方案。方法以基因型-组织表达数据库(genotype-tissue expression,GTEx... 详细信息

目的基因表达分析是阐释生物学表型和辅助疾病诊断的有力工具,脑组织的基因表达实验样品采集工作难度大、风险高、成本高,亟需一种能规避脑组织取样的表达谱检测替代方案。方法以基因型-组织表达数据库(genotype-tissue expression,GTEx)中的脑组织样本配对的全血基因表达谱为输入特征数据,以13个脑组织的基因表达量分别为目标数据,挖掘全血基因表达量与脑组织中任一基因表达量数值的多对多关联关系,进而构建一个基于全血基因表达谱的未取样脑组织中基因表达量的回归预测模型。结果针对每个基因分别提取包含15个最相关的全血基因表达量特征构成低维度的新特征数据集,构建了13个脑组织所有基因表达量线性回归预测模型。预测模型平均绝对误差为0.406~0.542,均方根误差为0.558~0.941。结论本研究提出了一种基于全血基因表达量数据的脑组织基因表达量预测模型,证明仅用全血表达谱数据能比较准确地预测出未取样脑组织基因表达量,有望在转录组研究中规避脑组织样本的手术取样,为脑组织相关疾病的基因表达谱研究提供一种备选工具。

关键词：脑组织全血基因表达预测模型特征选择

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5α-还原酶缺乏症86例SRD5A2基因检测结果与临床表型分析

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中华儿科杂志 2019年第2期57卷 131-135页

作者：宋艳宁范丽君赵岫巩纯秀国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室 100045

目的分析5α-还原酶缺乏症的分子遗传学和临床表型特点。方法回顾性分析从2007年至2017年在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌与遗传代谢中心就诊的86例5α-还原酶缺乏症患儿SRD5A2基因变异结果和临床表型(外生殖器表型以Prader分级)... 详细信息

目的分析5α-还原酶缺乏症的分子遗传学和临床表型特点。方法回顾性分析从2007年至2017年在首都医科大学附属北京儿童医院内分泌与遗传代谢中心就诊的86例5α-还原酶缺乏症患儿SRD5A2基因变异结果和临床表型(外生殖器表型以Prader分级)特点,并通过文献比较不同地区患儿的变异差异。结果86例患儿中共有15例SRD5A2基因纯合变异(17%),71例复合杂合变异(83%)。本组共172个等位基因的变异,主要位于外显子1和外显子4上,其中外显子1变异频率为23.8%(41/172),外显子4变异频率为55.8%(96/172)。86例患儿中共检测出19种SRD5A2基因变异类型,其中5种为新发变异(p.A228F,p.E57D,p.V124D,p.A117D,p.E197K);65例患儿有p.R227Q位点蛋白的变异(76%),31例患儿有p.Q6^*蛋白变异(36%),其他少见类型如p.R246W,p.R103^*等。常见蛋白变异位点的频率在我国南北方患儿比较差异无统计学意义(P>0.05)。SRD5A2基因p.R227Q蛋白变异临床表型Prader 3~4级约占82%,Prader 0~1级仅占2%;p.Q6^*变异临床表型Prader3级占50%;p.R246Q变异临床表型主要为Prader 3级,表现为男性化不全(小阴茎合并尿道下裂);p.G203S变异临床表型Prader 2级20%,Prader 4~5级73%;各变异类型对应的各临床表型例数间差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论86例患儿中共发现了19种SRD5A2基因的变异类型(含5种新发变异),76%含p.R227Q变异。不同变异会有不同的临床表型,同一变异所产生的临床表型也各不相同。各变异频率在南北方间无明显差别。

关键词：基因型表型 5α-还原酶 SRD5A2基因

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基于XGBoost对肺鳞癌和肺腺癌的分类预测

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首都医科大学学报 2019年第6期40卷 889-893页

作者：冷菲李巍国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院遗传与出生缺陷防治中心北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室儿科重大疾病研究教育部重点实验室

目的对肺癌亚型肺鳞状细胞癌(肺鳞癌)和肺腺癌进行预测并找出分子标记。方法通过研究两种不同癌症亚型中mRNA表达量,选取有差异有统计学意义的mRNA,利用极限梯度增强(extreme gradient boosting,XGBoost)算法构建模型,预测亚型分类,并... 详细信息

目的对肺癌亚型肺鳞状细胞癌(肺鳞癌)和肺腺癌进行预测并找出分子标记。方法通过研究两种不同癌症亚型中mRNA表达量,选取有差异有统计学意义的mRNA,利用极限梯度增强(extreme gradient boosting,XGBoost)算法构建模型,预测亚型分类,并比较其与逻辑回归分类模型和支持向量机分类模型的预测性能。结果基于XBGoost模型的预测准确率为96.55%,曲线下面积为99.04%,优于逻辑回归分类模型和支持向量机分类模型。同时,找到11个基因作为两种亚型的分子标记。结论肺癌两种亚型的在分子层面存在明显差异特征,将辅助临床医生进行疾病亚型预测。

关键词：转录组肺鳞癌肺腺癌机器学习疾病预测

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Rubinstein-Taybi综合征诊疗新进展

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中华实用儿科临床杂志 2021年第22期36卷 1746-1750页

作者：张贝贝巩纯秀国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌与遗传代谢科北京100045 北京市出生缺陷遗传学重点实验室北京100045

Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)是一种罕见的涉及多器官和系统异常的先天性神经发育迟缓综合征,其主要临床表现包括粗扁的大拇指/大脚趾、特征性面部表现、生长发育落后及智力发育迟缓,此外还表现为眼部异常、听力丧失、反复的呼吸道感... 详细信息

Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)是一种罕见的涉及多器官和系统异常的先天性神经发育迟缓综合征,其主要临床表现包括粗扁的大拇指/大脚趾、特征性面部表现、生长发育落后及智力发育迟缓,此外还表现为眼部异常、听力丧失、反复的呼吸道感染和呼吸困难、胃肠道障碍、泌尿生殖系统异常及严重便秘等。该疾病分为由致病原因是CREBBP基因变异导致的RSTS1(OMIM#180849)和EP300基因变异导致的RSTS2(OMIM#613684),且多见于新发的截短性变异。至今尚无明确的诊断标准,主要基于临床和遗传学结果综合分析。其治疗主要采取对症治疗和个体化治疗,早期的干预有助于患儿预后,改善生活质量。现对该病进行综合性介绍,有助于临床对该病的了解和认知。

关键词： Rubinstein-Taybi综合征智力发育迟缓特异性面部表现诊断

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TRPV4基因相关疾病的遗传学诊断与管理

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临床儿科杂志 2023年第2期41卷 86-91页

作者：胡旭昀郝婵娟国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室北京100045

TRPV4基因相关疾病是一类具有相同致病基因但表型高度异质的疾病。根据其症状可分为两组不同的疾病:神经肌肉病和骨骼发育不良。在分子病因明确之前,TRPV4基因相关疾病常被临床归类为多个相互独立的疾病。因此,基因检测对TRPV4基因相关... 详细信息

TRPV4基因相关疾病是一类具有相同致病基因但表型高度异质的疾病。根据其症状可分为两组不同的疾病:神经肌肉病和骨骼发育不良。在分子病因明确之前,TRPV4基因相关疾病常被临床归类为多个相互独立的疾病。因此,基因检测对TRPV4基因相关疾病的诊断和管理具有重要意义。文章介绍了TRPV4基因特点、相关疾病的种类和特征、遗传学检测、基因型-表型关联性以及诊断后的管理,为TRPV4基因相关疾病的诊断和治疗提供思路。

关键词： TRPV4基因相关疾病神经肌肉病骨骼发育不良基因诊断基因型-表型关联性

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Silver-Russell综合征临床特征及最新指南解读

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中华医学杂志 2019年第48期99卷 3836-3840页

作者：张贝贝巩纯秀首都医科大学附属北京儿童医院内分泌与遗传代谢科北京市出生缺陷遗传学重点实验室国家儿童医学中心北京100045

Silver-Russell综合征(SRS)是一种罕见的多系统障碍的先天性疾病,临床表现多样化,主要表现为宫内及出生后生长受限、身体不对称、三角脸、相对巨颅等。该病主要由11p15-ICR1区甲基化异常和7号染色体母源单亲二倍体引起,少部分患者与其... 详细信息

Silver-Russell综合征(SRS)是一种罕见的多系统障碍的先天性疾病,临床表现多样化,主要表现为宫内及出生后生长受限、身体不对称、三角脸、相对巨颅等。该病主要由11p15-ICR1区甲基化异常和7号染色体母源单亲二倍体引起,少部分患者与其他染色体或基因异常有关,仍有部分患者病因未明。症状在婴幼儿期或儿童早期较典型,易诊断,但随着年龄增加,诊断的难度亦增加,需结合既往病史。该病与其他疾病的表现重叠性大,需鉴别诊断。目前采用的是对症治疗,不同基因型患儿,生长激素(GH)治疗的改善结果有一定的差异性。

关键词： Silver-Russell综合征小于胎龄儿

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一例马凡综合征家系患者的临床表现及遗传学分析

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中国循环杂志 2023年第2期38卷 189-194页

作者：孔志华郭俊王月丽李小燕张晓萍陈丽咸宁市中心医院超声医学科湖北省437100 国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究室、儿科重大疾病研究教育部重点实验室、出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心北京市心肺血管疾病研究所心血管重塑相关疾病教育部重点实验室北京市心肺血管疾病研究所小儿心脏中心

目的:通过对1例超声心动图表现为主动脉夹层、二尖瓣前叶脱垂并有主动脉夹层家族史的马凡综合征患者进行基因检测,明确其可能的致病变异基因,为临床诊断及遗传咨询提供理论依据。方法:对先证者行全外显子测序,利用生物信息学方法分析遗... 详细信息

目的:通过对1例超声心动图表现为主动脉夹层、二尖瓣前叶脱垂并有主动脉夹层家族史的马凡综合征患者进行基因检测,明确其可能的致病变异基因,为临床诊断及遗传咨询提供理论依据。方法:对先证者行全外显子测序,利用生物信息学方法分析遗传性主动脉瘤相关基因,依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南鉴定候选致病突变;收集患者家系成员共计11人样本,利用Sanger测序对患者及家系成员的候选致病位点进行检测。结果:高通量测序结果提示患者携带原纤维蛋白1基因(FBN1)(NM_000138.5)c.7412delC杂合变异,位于60号外显子,Sanger测序结果表明该变异在家系内与疾病共分离。该位点为移码突变;依据ACMG指南,该变异为致病性变异[致病变异分类非常强(PVS1)+中等证据2(PM2)+辅助证据1(PP1)]。结论:该马凡综合征家系的致病原因为FBN1基因的c.7412delC突变,本研究为该家系的分子诊断、分子分型及后续遗传咨询及治疗选择提供了理论依据,丰富了中国马凡综合征患者FBN1基因的变异谱。

关键词：马凡综合征 FBN1基因临床表现全外显子测序

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儿童原发性远端肾小管酸中毒19例临床、基因及预后分析

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中国实用儿科杂志 2024年第5期39卷 359-366页

作者：王峤曹冰燕赵允巩纯秀首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科儿科重大疾病研究教育部重点实验室出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室北京100045 石家庄市第二医院儿科河北石家庄050057

目的总结儿童原发性远端肾小管酸中毒(distal renal tubular acidosis,dRTA)患儿的临床以及治疗转归,分析不同基因表型患儿表观差异,以提高对儿童dRTA认识。方法对2011年4月至2022年11月首都医科大学附属北京儿童医院诊断为dRTA并有基... 详细信息

目的总结儿童原发性远端肾小管酸中毒(distal renal tubular acidosis,dRTA)患儿的临床以及治疗转归,分析不同基因表型患儿表观差异,以提高对儿童dRTA认识。方法对2011年4月至2022年11月首都医科大学附属北京儿童医院诊断为dRTA并有基因确诊的原发性dRTA患儿共19例进行临床及实验室数据收集,总结患儿的临床特点,并进行基因型和表型的关联研究以及临床及生化转归因素分析。结果19例患儿,男8例,女11例,发病年龄10 d至4岁,末次随访年龄8月龄至17岁1月龄。临床以生长迟缓多见,身高或体重低于-2SD占78.94%,100%存在低钾血症、高氯性代谢性酸中毒、碱性尿、尿钙增高以及肾髓质钙质沉着。19例患儿共发现来自3个基因SCL4A1、ATP6V0A4和ATP6V1B1的20个变异,共有9个未报道的变异。SLC4A1常染色体隐性遗传(AR)、SLC4A1常染色体显性遗传(AD)、ATP6V0A4和ATP6VB1遗传患儿比例分别为31.58%、15.79%、36.84%和15.79%。基因型表型分析,SLC4A1 AR及SLC4A1 AD患儿发病年龄明显高于ATP6V0A4及ATP6VB1变异患儿(P=0.029);SLC4A1 AR患儿实际碳酸氢根水平明显低于其他组(P=0.01);合并骨骼异常:SLC4A1 AD患儿66.67%,而SLC4A1 AR患儿100%,ATP6V1B1患儿33.33%,ATP6V0A4患儿0,4组存在差异具有统计学意义(P<0.001);3例患儿存在感音神经性耳聋(1例ATP6V0A4,2例ATP6V1B1),ATP6V0A4基因变异患儿合并感音神经性耳聋比例明显低于国外报道。经枸橼酸制剂规律治疗后,68.42%患儿身高、体重均达-2SD以上,与治疗时间显著正相关(相关系数0.627),与基因型无明显关系。治疗后血钾均维持正常,71.43%患儿治疗后血实际碳酸氢根维持正常。仅1例患儿治疗8年后eGFR低于90 mL/(min·1.73m^(2))。治疗结局无明显基因型间差异。SLC4A1 c.2102G>A(p.G701D)等位基因频率83.33%,是SLC4A1 AR患儿中热点变异,研究中携带该变异患儿均来自中国南部地区。ATP6V0A4基因c.580C>T(p.R194X)变异位基因频率28.57%,考虑为中国人群热点变异,该变异患儿均来自我国华北地区。结论原发性dRTA不同基因型表型不同,SLC4A1变异患儿发病年龄晚、骨骼受累多,SLC4A1常染色体隐性患儿酸中毒程度较重。经恰当的治疗后,各基因型患儿病情均可获得改善,儿童期预后良好未见终点事件。该研究发现9个未报道变异,丰富了人类基因突变数据库,ATP6V0A4基因c.580C>T(p.R194X)变异和SLC4A1 c.2102G>A(p.G701D)符合中国人群热点变异,且存在热点地域差异。在目前随访年龄和当前治疗下未见终末事件。

关键词：原发性远端肾小管酸中毒基因佝偻病生长迟缓

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基于胎盘基因表达谱研究孕期烟草暴露对孕妇和胎儿的影响

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中华全科医学 2022年第8期20卷 1346-1349,1383页

作者：刘玄石郝婵娟徐立新李巍国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院遗传与出生缺陷防治中心北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京100045 首都医科大学宣武医院神经外科北京100054

目的扩展孕期烟草暴露对孕妇和胎儿造成影响的分子机制的认识。方法首先系统检索NCBI GEO和EBI ArrayExpress数据库,挑选符合条件的吸烟和不吸烟2组孕妇胎盘组织的基因表达谱数据集。然后整合并校正了数据集间的差异,采用差异表达、功... 详细信息

目的扩展孕期烟草暴露对孕妇和胎儿造成影响的分子机制的认识。方法首先系统检索NCBI GEO和EBI ArrayExpress数据库,挑选符合条件的吸烟和不吸烟2组孕妇胎盘组织的基因表达谱数据集。然后整合并校正了数据集间的差异,采用差异表达、功能注释、富集分析、回归分析等多种生物信息方法和模型研究烟草暴露对孕妇和胎儿的影响。结果通过合并后的表达谱数据找到476条差异表达的基因(FDR<0.5,|log_(2)FC|>0.3),其中上调的基因317条,下调的基因159条。随后通过KEGG、GO以及Reactome、MSigDb对显著差异表达的基因进行功能注释和富集分析,发现这些基因主要出现在细胞外结构组织(P=1.10×10^(-28))、细胞外基质组织(P=3.44×10^(-25))以及间充质发育(P=2.60×10^(-13))等通路上。进一步针对烟草暴露标志物研究,采用回归分析发现CDCA7L基因在校正了母亲年龄等混杂因素后,与母亲血清中的可的宁含量最相关(FDR=0.046)。结论通过系统研究,探讨了孕妇和胎儿在烟草暴露环境中可能受到影响的通路,烟草暴露影响胎盘功能和胎儿生长的机制,对后续深入的分子机制研究提出思路。

关键词：孕期表达谱烟草暴露胎盘差异表达富集分析回归分析

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