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中国癌症杂志 2011年第3期21卷 161-166页

作者：耿梅费爱梅刘静静聂瑞敏王瑾糜坚青上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室肿瘤放化疗科上海200025 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物研究所上海200031 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室血液科上海200025

背景与目的:套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是一种难治性的恶性肿瘤,预后差。地西他滨对骨髓异常增生综合征及难治性急性髓性白血病的治疗临床上已达成共识,但是目前鲜有地西他滨对MCL作用的报道。本文探讨地西他滨抗MCL细胞... 详细信息

背景与目的:套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是一种难治性的恶性肿瘤,预后差。地西他滨对骨髓异常增生综合征及难治性急性髓性白血病的治疗临床上已达成共识,但是目前鲜有地西他滨对MCL作用的报道。本文探讨地西他滨抗MCL细胞的作用机制。方法:以MCL细胞株Jeko-1作为研究对象,采用MTT法检测地西他滨对细胞增殖的影响,Annexin V/PI双重染色法检测其对细胞凋亡的影响,采用DiOC6(3)染色/流式细胞术检测Jeko-1细胞线粒体跨膜电位的丢失,Western blot检测细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)及凋亡途径相关蛋白的表达,用亚硫酸氢盐测序(bisulfate sequencing PCR,BSP)技术检测地西他滨作用Jeko-1细胞前后PCDH8基因启动子CpG岛的甲基化水平变化。结果:地西他滨能有效抑制Jeko-1细胞的增殖并诱导其凋亡,凋亡率呈时间和剂量依赖性增加,并引起MCL细胞线粒体跨膜电位丢失,Cyclin D1蛋白表达水平降低,caspase 3、caspase 9表达水平增加。本研究另发现Jeko-1细胞中PCDH8基因启动子CpG岛的甲基化率为76.67%,经过0.5μmol/L低浓度的地西他滨处理72 h后,其甲基化率下降至48.33%。结论:地西他滨在对MCL细胞的作用中,高浓度时起到细胞毒作用,低浓度时则具有去甲基化作用,为今后的临床治疗提供了新的理论依据。

关键词：套细胞淋巴瘤地西他滨凋亡线粒体途径去甲基化

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3个遗传性抗凝血酶缺陷症家系的表型和基因型关系的研究

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中国输血杂志 2011年第5期24卷 362-367页

作者：欧阳琦丁秋兰许冠群张利伟戴菁陆晔玲王学锋奚晓东王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所基因组学国家重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科上海200025

目的探讨遗传性抗凝血酶缺陷症家系表型和和基因型的关系。方法对3个遗传性抗凝血酶缺陷症家系（家系1~3）作表型和基因型诊断：常规检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fg）、凝血酶时间（TT）以筛查... 详细信息

目的探讨遗传性抗凝血酶缺陷症家系表型和和基因型的关系。方法对3个遗传性抗凝血酶缺陷症家系（家系1~3）作表型和基因型诊断：常规检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fg）、凝血酶时间（TT）以筛查凝血功能,发色底物法检测蛋白C、蛋白S和抗凝血酶活性（PC∶A,PS∶A及AT∶A）,免疫比浊法检测抗凝血酶抗原（AT∶Ag）,Western blot检测血浆中抗凝血酶的分子量和含量;PCR扩增AT基因所有外显子及侧翼序列,DNA测序并进行基因分析。针对新基因突变,在100例正常人中检测相应突变以排除多态性,用TA克隆PCR产物测序鉴定杂合碱基缺失突变。结果 3名先证者均为反复发作的静脉血栓患者,凝血指标及PC∶A和PS∶A都正常,AT∶A分别为正常人（100%）的60%、52%和60%,AT∶Ag分别为16.9、14.1和11.4 mg/dl,Western blot显示3位先证者的血浆AT蛋白分子量正常（58 kD）而含量低于正常;基因分析发现3名先证者各携带1个杂合突变,分别为g.8263 C〉T（Leu340Phe）、g.5894-6 del TTC（Phe122del）和g.5898 T〉G（Phe123Cys）。3个家系中与先证者表型相似的成员,则携带有相同的AT基因突变;但除家系2先证者的父亲有静脉血栓外,家系1和3中含有相应AT基因突变的家庭成员均无血栓发生。结论 3名先证者遗传性抗凝血酶缺陷症分别由Leu340Phe、Phe122del和Phe123Cys突变所致,其中Leu340Phe和Phe123Cys突变为国际上首次报道。

关键词：抗凝血酶缺陷症,遗传性抗凝血酶 AT基因突变表型基因型静脉血栓

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凝血酶生成试验在遗传性凝血因子缺陷症患者出血评估中的价值

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中国实验诊断学 2011年第3期15卷 503-507页

作者：黄丹丹陆晔玲戴菁董雷鸣陈琼周佳维丁秋兰奚晓东王学锋王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科

目的探讨遗传性凝血因子V(FV)、X(FX)和XI(FXI)缺陷及FV和凝血因子VⅢ(FVⅢ)联合缺陷(F5F8D)患者的血浆凝血因子活性、凝血酶生成曲线各参数和临床出血症状之间的关系。方法采集遗传性FV(n=24)、FX(n=14)和FXI(n=18)缺陷及F5F8D(n=8)患... 详细信息

目的探讨遗传性凝血因子V(FV)、X(FX)和XI(FXI)缺陷及FV和凝血因子VⅢ(FVⅢ)联合缺陷(F5F8D)患者的血浆凝血因子活性、凝血酶生成曲线各参数和临床出血症状之间的关系。方法采集遗传性FV(n=24)、FX(n=14)和FXI(n=18)缺陷及F5F8D(n=8)患者及携带者的外周血进行常规出凝血检查及自动校正凝血酶曲线法凝血酶生成试验。结果凝血酶生成曲线的各项参数与FV促凝活性(FV:C)及FX促凝活性(FX:C)存在双曲线趋势关系。FV或FX缺陷患者血浆中缺陷因子的活性只要达到正常人的3%,凝血酶生成潜力和峰值就达到正常值的一半以上。FV:C≤6.9%或FX:C≤2.2%的患者具有出血症状,活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、延迟时间及达峰时间都有不同程度的延长。具有重度出血症状的3例患者的缺陷因子(FV或FX)活性均≤1.5%,APTT、PT、延迟时间和达峰时间都明显延长,且ETP=0。结论凝血酶生成试验的各项参数与凝血因子FV、FX活性及出血症状的发生及严重程度具有相关性,凝血酶生成试验结合APTT、PT及凝血因子活性可以作为评估遗传性凝血因子缺陷症患者出血倾向的有效手段。

关键词：凝血酶生成凝血因子V缺陷凝血因子X缺陷出血 ETP

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2例遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症分子发病机制研究

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中国输血杂志 2011年第5期24卷 367-371页

作者：邢志芳戴菁陆晔玲许冠群丁秋兰王学锋奚晓东王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科上海200025

目的探讨遗传性凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺陷症的分子发病机制。方法对2例遗传性FⅫ家系作临床表型检测及基因诊断:采用凝固法及ELISA法分别检测先证者及其家系成员血浆FⅫ促凝活性(FⅫ∶C)和抗原含量(FⅫ∶Ag);直接测序法作基因序列分析,针对... 详细信息

目的探讨遗传性凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺陷症的分子发病机制。方法对2例遗传性FⅫ家系作临床表型检测及基因诊断:采用凝固法及ELISA法分别检测先证者及其家系成员血浆FⅫ促凝活性(FⅫ∶C)和抗原含量(FⅫ∶Ag);直接测序法作基因序列分析,针对先证者的突变位点,检测其家系成员相应的基因突变;采用凝血酶生成试验,检测患者凝血功能的变化;在野生型pIRES2-EGFP/FⅫ表达质粒基础上,定点突变法构建突变型FⅫ表达质粒,以Polyfect转染试剂介导瞬时转染293T细胞,分别测定细胞裂解液及培养上清液中FⅫ∶Ag,测定上清液中FⅫ∶C。结果 2个遗传性FⅫ缺陷症家系的先证者的FⅫ:C分别为4.68%和12.08%,FⅫ∶Ag分别为4.6%和2.2%;先证者1的F12基因第13、14号外显子分别发现了(G8489A、Glu502Lys)和(C8833A、Tyr586Stop)2种复合杂合突变;先证者2的F12的第13号外显子发现(G8489A;Glu502Lys)纯合突变,其家系部分成员检测到相应的杂合突变。2名遗传性FⅫ缺陷症患者的凝血酶生成潜力与正常人比较无明显差异。瞬时转染结果显示,FⅫ突变蛋白E502K上清液中FⅫ∶C和FⅫ∶Ag分别为野生型的27.2%和14.4%;细胞裂解液中FⅫ∶Ag为野生型的36.7%。结论体外表达的实验进一步证实了突变蛋白E502K合成和分泌障碍导致FⅫ明显降低。先证者1由罹病F12基因(Glu502Lys;Tyr586Stop)双杂合突变所致;先证者2为G8489A纯合突变(Glu502Lys)所致遗传性FⅫ缺陷症;E502K和Y586Stop 2种突变均为国际首次报道。

关键词：凝血因子 FⅫ缺陷症,遗传性基因突变分子机制

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F9基因Arg327Ile新突变导致血友病B的分子发病机制研究

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中国输血杂志 2011年第5期24卷 372-376页

作者：周佳维戴菁郁婷婷陆晔玲丁秋兰王学锋王鸿利上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所临床输血科上海200025

目的探讨F9基因Arg327Ile(R327I)突变导致血友病B的分子发病机制研究。方法对1名血友病B患者作实验室和基因诊断,定点突变法构建F9基因R327I突变的表达质粒;瞬时转染HEK293细胞,一期法检测细胞上清液中凝血因子Ⅸ活性(FⅨ∶C),ELISA法... 详细信息

目的探讨F9基因Arg327Ile(R327I)突变导致血友病B的分子发病机制研究。方法对1名血友病B患者作实验室和基因诊断,定点突变法构建F9基因R327I突变的表达质粒;瞬时转染HEK293细胞,一期法检测细胞上清液中凝血因子Ⅸ活性(FⅨ∶C),ELISA法检测细胞上清液和裂解中FⅨ抗原(FⅨ∶Ag),Western blotting检测R327I突变蛋白的分子量及表达量;免疫荧光共定位染色法检测突变蛋白在内质网和高尔基体内分布。结果瞬时表达显示该患者突变细胞标本上清液中R327I突变型FⅨ∶C为野生型的4.49%,明显降低;细胞上清液和裂解液FⅨ∶Ag分别为野生型的31%和129%,为交叉反应物质减低型(CRMR)。Western blotting显示细胞上清液中R327I突变蛋白分子量与野生型相同,但含量比野生型明显降低;免疫荧光共定位染色显示R327I突变蛋白在内质网中分布较野生型多,而在高尔基体中较野生型少。结论 F9基因R327I突变影响蛋白质合成和分泌,突变蛋白较野生型表达量偏低,同时R327I突变蛋白存在凝血功能缺陷从而导致血友病B。

关键词：血友病B 凝血因子Ⅸ F9基因基因突变发病机制

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医学的导师,人生的楷模——王振义及其血液学研究

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自然杂志 2011年第6期33卷 368-370页

作者：闻朝君陈赛娟上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室硕士上海200025 中国工程院

2011年1月14日是上海血液学研究所全体成员难以忘怀的一个日子。这一天,我们敬爱的王振义老师喜获国家最高科学技术奖。看到王老师从胡锦涛总书记手中接过证书的一刹那,我们难抑心中的激动。

关键词：王振义急性早幼粒细胞白血病全反式维甲酸

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新型青蒿素衍生物SM1044诱导Kasumi-1细胞凋亡及机制的研究

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中国实验血液学杂志 2011年第3期19卷 607-611页

作者：刘静静费爱梅聂瑞敏王瑾李英王振义糜坚青上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科上海200025 中国科学院上海药物研究所上海201203

本研究探讨新型水溶性青蒿素衍生物SM1044对人急性髓系白血病M2b细胞株Kasumi-1的诱导凋亡作用及其机制。应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)还原法观察SM1044对细胞生长的抑制作用;Annexin-Ⅴ/PI双标记流式细胞术、PI单标记流式细胞术分别检测细... 详细信息

本研究探讨新型水溶性青蒿素衍生物SM1044对人急性髓系白血病M2b细胞株Kasumi-1的诱导凋亡作用及其机制。应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)还原法观察SM1044对细胞生长的抑制作用;Annexin-Ⅴ/PI双标记流式细胞术、PI单标记流式细胞术分别检测细胞凋亡和细胞周期;Western blot检测加药处理后Kasumi-1细胞凋亡相关蛋白Caspase 3、PARP以及融合蛋白AML1-ETO的变化。结果显示:青蒿素衍生物SM1044可抑制Kasumi-1细胞的增殖,其抑制作用呈时间和剂量依赖性;1μmol/L SM1044作用24小时,生长抑制率达到50%,48小时的IC50值为0.17±0.067μmol/L;SM1044通过Caspase依赖的途径诱导Kasumi-1细胞凋亡,细胞凋亡率随药物浓度的增加而增加。细胞周期测定显示,SM1044阻滞细胞周期于G0/G1期,5μmol/LSM1044作用24小时使G0/G1期细胞由(58.33±4.46)%上升为(71.75±2.24)%;Western blot测定显示SM1044促使凋亡相关蛋白cCaspase 3(cleaved Caspase 3)、cPARP(cleaved PARP)表达水平增加,同时融合蛋白AML1-ETO表达降低。结论 :SM1044可有效抑制Kasumi-1细胞增殖,诱导细胞凋亡,该过程与cCaspase 3、cPARP蛋白的表达上调有关。SM1044还能阻滞细胞周期,将Kasumi-1细胞阻滞在G0/G1期;同时SM1044能明显引起融合蛋白AML1-ETO的表达降低,可作为SM1044作用的胞内靶点。

关键词：青蒿素衍生物 SM1044 kasumi-1细胞 AML1-ETO融合蛋白细胞凋亡

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重组ACE2抑制人脐动脉平滑肌细胞前纤维蛋白-1表达及增殖

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基础医学与临床 2011年第12期31卷 1326-1329页

作者：于茜钟久昌金海燕沈伟利叶佳颖郭俊明周细武宁波大学医学院附属李惠利医院浙江宁波315040 上海交通大学医学院瑞金医院高血压研究所医学基因组学国家重点实验室上海市血管生物学重点实验室上海200025 上海交通大学医学院瑞金医院临床心理科上海200025

目的探讨重组血管紧张素转换酶2(ACE2)基因对血管平滑肌细胞前纤维蛋白-1(Profilin-1)表达及细胞增殖的影响。方法培养人脐动脉平滑肌细胞(HUASMC),用重组ACE2基因(rACE2)干预,进行血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激实验,分别用MTT法、实时定量PC... 详细信息

目的探讨重组血管紧张素转换酶2(ACE2)基因对血管平滑肌细胞前纤维蛋白-1(Profilin-1)表达及细胞增殖的影响。方法培养人脐动脉平滑肌细胞(HUASMC),用重组ACE2基因(rACE2)干预,进行血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激实验,分别用MTT法、实时定量PCR及Western blot检测HUASMC增殖与Profilin-1表达。结果与对照组相比,AngⅡ(100 nmol/L)刺激6 h后,HUASMC中Profilin-1表达明显增高(3.50±0.30 vs 1.00±0.10,P<0.05)。重组ACE2基因干预显著抑制上述增加(1.73±0.12 vs 3.50±0.30,P<0.05)。结论 ACE2基因过表达可明显逆转HUASMC中AngⅡ诱导的Profilin-1表达上调。

关键词：血管紧张素转换酶2 前纤维蛋白-1 高血压病血管紧张素Ⅱ 细胞增殖

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实时定量PCR检测骨髓移植转基因动物模型移植嵌合率

实时定量PCR检测骨髓移植转基因动物模型移植嵌合率

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第13届全国实验血液学会议

作者：施小凤黄建松周玉兰崔雄鹰刘萍陶岚岚奚晓东上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室

目的:用带有突变整合素β3基因和GFP基因的逆转录病毒MSCV MigR1感染小鼠造血干细胞并移植到野生型小鼠体内,建立血小板整合素β3转基因小鼠模型,从而在体内研究整合素β3对血小板功能的调控作用。造血干细胞移植效率的高低对该模型的... 详细信息

目的:用带有突变整合素β3基因和GFP基因的逆转录病毒MSCV MigR1感染小鼠造血干细胞并移植到野生型小鼠体内,建立血小板整合素β3转基因小鼠模型,从而在体内研究整合素β3对血小板功能的调控作用。造血干细胞移植效率的高低对该模型的建立至关重要,通过检测所带标记基因只能反映转基因效率但不能反映移植效率,而通过FISH及染色体形态学方法检测Y染色体来评估移植嵌合率,既昂贵又繁琐,且常需处死小鼠才能获得足够多的有核细胞。本研究拟建立一种简洁、迅速、经济、敏感、微量、特异的检测移植嵌合率的新方法。

关键词：实时定量骨髓移植 PCR 模型移植

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急性白血病发病的分子基础和分子分型

急性白血病发病的分子基础和分子分型

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第13届全国实验血液学会议

作者：陈赛娟颜晓菁沈杨糜坚青陈冰上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室

急性髓细胞白血病是一组临床表现及预后转归差异很大的疾病,尽管细胞遗传学是其独立的预后标志,但约有半数以上的急性髓细胞白血病缺乏特征性的染色体变化。上海血液学研究所以正常核型为主的AML-M5型白血病为例应用全外显子组捕获和第... 详细信息

急性髓细胞白血病是一组临床表现及预后转归差异很大的疾病,尽管细胞遗传学是其独立的预后标志,但约有半数以上的急性髓细胞白血病缺乏特征性的染色体变化。上海血液学研究所以正常核型为主的AML-M5型白血病为例应用全外显子组捕获和第二代测序技术进行全基因组基因突变检测,发现DNA甲基转移酶3A的编码基因--DNMT3A在AML-M5型白血病中突变率高达20.5%,其中累及第882位精氨酸密码子的突变频率达18.8%。进一步蛋白质结构生物学分析、酶活性

关键词：急性白血病分子分型分子基础

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