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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：潘源虎朱洪鹏谢书宇陶燕飞陈冬梅黄玲利刘振利袁宗辉农业部兽药残留检测重点实验室/国家兽药残留基准实验室(HZAU)华中农业大学动物医学院

兽药的安全评价的最重要的的目的之一就是为了保障人的食品安全,包括系统开展兽药的毒理学、代谢动力学和残留消除研究,确定人日允许摄入量（ADI）,残留标示物和靶组织,进而制订出最高残留限量（MRL）和休药期,从而对兽药进行最好的风... 详细信息

兽药的安全评价的最重要的的目的之一就是为了保障人的食品安全,包括系统开展兽药的毒理学、代谢动力学和残留消除研究,确定人日允许摄入量（ADI）,残留标示物和靶组织,进而制订出最高残留限量（MRL）和休药期,从而对兽药进行最好的风险管理。FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会（JECFA）对于MRL的制订方法,推荐采用放射标记药物在靶动物的代谢研究来确定靶组织和标示残留物,进行药物在靶动物的总残留消除试验确定总残留物与标示残留物的比率,制订出科学合理的MRL值。本文将从放射性示踪技术在兽药在动物体内的ADME及残留消除研究方面的运用来阐述该技术在兽药的安全评价中的重要性。研究药物在体内的吸收时采用放射性标记药物,借助液闪计数器可以直接测定给药后不同时间点生物样品中的放射性浓度,计算得到药物吸收速率、达峰时间和生物利用度等参数。全面研究药物在体内的代谢,可以阐明兽药在动物体内的代谢途径,预测药物的药效及其潜在的毒性作用。但是药物在体内往往代谢生成多种代谢产物,而放射性示踪技术则可以明确区分与药物相关的代谢物,随着高效液相与放射性检测和质谱联用,能够实现对兽药相关的代谢物同时进行定性和定量分析,而且可以方便地比较药物在不同种属的代谢情况。对于药物排泄研究,即使不知道代谢物具体信息,利用放射性特点通过分别测定粪便、尿液和胆汁样品的总放射量,从而获得物料平衡的准确信息。如对阿维菌素同系物MAB1a的研究采用和C双标记方法研究其鸡体内代谢。连续口服给药7d（1mg/kg bw/d）,收集每天的鸡蛋和粪便,分离鸡蛋的蛋白和蛋黄,停药后20h宰杀鸡,收集肝脏、肾脏、心脏、肌肉、脂肪、卵巢、肌胃、消化道和内容物、尸体等检测。在粪便和消化道及其内容物中回收到总给药放射性的70%,组织和鸡蛋中回收了6%。分离和鉴定了两个代谢产物及其8个结合物,占组织和鸡蛋的总放射性的8～70%,并证明了MAB1a在禽类和哺乳动物体内生物转化不同。放射性示踪技术在兽药的安全评价中最具特色可能就是在残留消除研究中的应用。通过对不同的靶动物使用放射性标记的药物,在不同的时间点检测不同组织中的放射性水平,确定残留靶组织,并对靶组织中的各个代谢产物先定性（确定其结构）、后定量（确定其含量）,从而确定靶组织的主要代谢产物（含量>10%）和其结构,然后在主要代谢产物中,将那些与总残留呈稳定比例关系又能在体外稳定存在的一种或几种代谢产物拟定为残留标示物。如研究罗硝唑在火鸡和猪体内的残留消除,给火鸡和猪服用C标记的罗硝唑,到休药期第10天的时候残留量分别为鸡肉0.26 mg/kg,肾脏0.14mg/kg和肝脏0.05mg/kg。休药期42天时,罗硝唑在猪体内残留量分别为肌肉130μg/kg,肝脏、肾脏和脂肪大约50-60μg/kg。由于在猪和火鸡的残留消除实验中肌肉在休药期后药物的残留量最高,最终确定罗硝唑在火鸡和猪中的残留靶组织均为肌肉。又如对头孢噻呋残留标示物的确定,利用C标记的头孢噻呋动物体内进行残留研究。在肾脏中,主要的存在物是去呋喃甲酰基头孢噻呋半胱氨酸二硫化物;在肝脏中,主要的代谢物是去呋喃甲酰基头孢噻呋和3,3'-去呋喃甲酰基头孢噻呋二硫二聚物,最终确定了残留标示物是去呋喃甲酰基头孢噻呋。低能量的4C和H是药物ADME研究中最常用的放射性核素。由于具有标记位点稳定的优点,C作为最常用的放射性核素通常标记在分子的骨架结构上,缺点是C的来源较少且价格高。而H标记具有合成方便,氚源相对容易而且检测灵敏度高的优点,也常做为示踪剂,但是存在可能会与易与环境中的氢发生交换,稳定性不如C,一般要求氚水交换比例小于5%。作者所在实验室近几年陆续开展了喹噁啉类兽药喹赛多,喹烯酮和喹乙醇在实验动物和猪鸡鱼的放射性示踪研究,阐明了这些药物在动物体内的代谢差异及分布和残留消除规律,为制定这类药物残留限量和休药期进行探索性工作。随着国家对食品安全的日益重视,为了进一步加强兽药的食品安全性评价,放射性同位素示踪技术在兽药的新药研发及一些兽药的再评价中的地位应该得到重视,与国外的法规和指南接轨。

关键词：兽药安全评价放射性示踪代谢残留消除

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T-2毒素激活一条细胞保护通路:JNK1-STAT3信号交联转导及功能研究

T-2毒素激活一条细胞保护通路:JNK1-STAT3信号交联转导及功能研究

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湖北省细胞生物学学会2015年会员代表大会暨学术研讨会

作者：吴庆华王旭万丹李娟袁宗辉长江大学生命科学学院荆州434025湖北华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU) 武汉430070湖北华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU) 武汉430070湖北

[目的]T-2毒素由镰刀菌(Fusarium)产生,是单端孢霉烯族毒素类中毒性最强的毒素.通过污染饲料,Y-2毒素对动物和动物性食品消费者健康造成危害.T2毒素可与核糖体结合或破坏线粒体功能来抑制细胞的蛋白质和核酸的合成,并通过激活MAPK信号... 详细信息

[目的]T-2毒素由镰刀菌(Fusarium)产生,是单端孢霉烯族毒素类中毒性最强的毒素.通过污染饲料,Y-2毒素对动物和动物性食品消费者健康造成危害.T2毒素可与核糖体结合或破坏线粒体功能来抑制细胞的蛋白质和核酸的合成,并通过激活MAPK信号转导通路,导致炎性细胞因子的表达,诱导细胞凋亡和坏死.近期研究发现,JAK/STAT信号通路是单端孢霉烯族毒素的下游毒性靶点,但JNK/MAPK和JAK/STAT信号通路之间是否存在某种交联传导关系,还未曾报导.

关键词： T-2毒素 MAPK JAK/STAT 凋亡细胞保护通路

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兽用喹噁啉类毒理学研究进展

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中国农学通报 2015年第17期31卷 16-21页

作者：王旭程古月周秋格刘嘉婧郝海红戴梦红刘振利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部食品兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉)华中农业大学兽药研究所武汉430070 华中农业大学动物医学院武汉430070

喹噁啉-1,4-二-N-氧化物类抗菌促生长化合物广泛用于畜禽生产和疾病防治,主要包括喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮和乙酰甲喹。因其毒副作用,卡巴氧和喹乙醇已被禁止或限制使用,中国相继批准了乙酰甲喹和喹烯酮的使用,并正在开发较为安... 详细信息

喹噁啉-1,4-二-N-氧化物类抗菌促生长化合物广泛用于畜禽生产和疾病防治,主要包括喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮和乙酰甲喹。因其毒副作用,卡巴氧和喹乙醇已被禁止或限制使用,中国相继批准了乙酰甲喹和喹烯酮的使用,并正在开发较为安全的喹赛多等同类产品。文章对喹噁啉类抗菌促生长化合物的毒性作用做一综述,主要包括短、长期毒性、遗传毒性和光敏毒性,为评价其安全性,指导其合理使用,避免其危害提供参考。

关键词：喹噁啉喹乙醇乙酰甲喹喹烯酮喹赛多毒理

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喹烯酮对肾上腺毒性的基因组研究

喹烯酮对肾上腺毒性的基因组研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：王旭白毅杰程古月郝海红刘振利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部食品安全评价重点开放实验室华中农业大学动物医学院

喹烯酮是人工合成、含有喹噁啉-l,4-二氧化物基本结构的化学合成抗菌药物,在提高饲料转化率、促进动物生长方面具有相当好的活性。高剂量喹烯酮对肾上腺具有损伤作用。为阐述喹烯酮对肾上腺的毒性机制,以人肾上腺皮质癌细胞NCI-H295R细... 详细信息

喹烯酮是人工合成、含有喹噁啉-l,4-二氧化物基本结构的化学合成抗菌药物,在提高饲料转化率、促进动物生长方面具有相当好的活性。高剂量喹烯酮对肾上腺具有损伤作用。为阐述喹烯酮对肾上腺的毒性机制,以人肾上腺皮质癌细胞NCI-H295R细胞系为细胞模型进行基因组学研究。结果显示,10μM喹烯酮处理组与空白组相比有349个差异表达基因,其中上调基因有210个(名称和功能己知的基因有150个),下调基因有139个(己知基因有98个);20μM喹烯酮处理组与空白组相比有4583个差异表达基因,上调的有2835个(名称和功能已知的基因有1931个),下调的有1748个(已知基因有1095个)。将这些差异基因按生物学进程分为6类:与细胞内物质和能量合成代谢相关、与转运相关、与细胞应激相关、与信号转导相关、与细胞发育过程相关及与转录调控相关。分析相关基因功能,与无机离子、氨基酸、神经递质、糖类、嘌呤和脂肪酸等物质转运相关的基因的表达量发生改变,提示喹烯酮干扰了细胞内正常的生命活动。参与类固醇激素合成和代谢的基因表达量也发生了改变,特别是与胆固醇合成相关的一些基因的表达量均上调,而负责将胆固醇外排出细胞的脂质转运体也发生上调表达;同时,胆固醇合成原料乙酰辅酶A提供者-脂肪酸在一种高度上调表达的SREBF1的作用下合成甘油三酯的进程加剧,三者协同作用影响醛固酮合成原料-胆固醇的浓度;控制类固醇激素合成方向的基因CYP17A1表达量上调,导致醛固酮合成受阻;另外调控CYP11B2转录的一种重要转录因子NR4A2的表达量下调,抑制其转录;同时与氧化应激相关的一些基因表达量下调,提示QCT可能通过抑制Nrf2/Keap1/ARE通路的下游基因NQO1、HMOX1、G6PD和SRXN1等的表达,加剧药物造成的氧化应激现象,进而造成ROS的大量蓄积,引起肾上腺皮质细胞毒性。综上所述,本研究首次运用基因组技术发现ABCG1、SREBF1等与调控胆固醇浓度的相关基因及CYP1 7A1、NR4A2、G6PD等与醛固酮合成相关基因是喹烯酮下调醛固酮合成和分泌的重要分子靶点。

关键词：喹烯酮 H295R细胞毒性醛固酮基因组肾上腺

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莱克多巴胺在猪可食性组织中残留的定量确证方法研究

莱克多巴胺在猪可食性组织中残留的定量确证方法研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：陶燕飞朱方伟陈冬梅谢书宇王旭潘元虎刘振利袁宗辉国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部食品安全评价重点开放实验室华中农业大学

莱克多巴胺作为克仑特罗的主要替代品在很多国家使用情况不同,我国以及欧盟等都将其列为违禁药物,而美国以及加拿大等则允许其作为促生长剂使用。因为各国之间贸易往来而莱克多巴胺使用的差异存在贸易争端。目前,对于莱克多巴胺在猪中... 详细信息

莱克多巴胺作为克仑特罗的主要替代品在很多国家使用情况不同,我国以及欧盟等都将其列为违禁药物,而美国以及加拿大等则允许其作为促生长剂使用。因为各国之间贸易往来而莱克多巴胺使用的差异存在贸易争端。目前,对于莱克多巴胺在猪中残留消除规律的评估也被再次提及。本研究在建立β-受体兴奋剂类药物多残留定量确证方法的同时,对莱克多巴胺在猪可食性组织中的定量确证方法进行单独研究,目的是为研究莱克多巴胺在猪中的残留消除规律提供手段,并可作为检测工具监测其在畜牧生产中是否有滥用的现象,保障食品安全。各组织样品经过酶解、提取和净化,高效液相色谱-串联质谱ESI正离子和负离子模式同时进行检测,采用C色谱柱（150mm×2.1nm,粒径5μm,或相当者）,流动相为0.1%甲酸+5mmol/L乙酸铵溶液+甲醇（%）,喷雾电压为4000V,离子传输管温度为330℃,鞘气压力为40arb,辅助气压力为6arb。实验结果表明该方法测定可食性组织中的莱克多巴胺残留量准确可靠,各组织中,莱克多巴胺检测限为0.25μg/kg,定量限为0.5μg/kg,在猪各组织中分别添加莱克多巴胺0.5μg/kg、1μg/kg和2μg/kg获得平均回收率为96.4%8.9%,变异系数≤2.6%。该法分析时间短,有机试剂用量少,前处理简单,回收率高,可用于猪各组织中莱克多巴胺残留定量测定。

关键词：莱克多巴胺可食性组织残留检测固相萃取液相色谱串联质

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生物可降解纳米靶向细胞内传递抗菌药物的研究进展

生物可降解纳米靶向细胞内传递抗菌药物的研究进展

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：谢书宇潘源虎程冬梅陶燕飞刘振利袁宗辉华中农业大学动物科学技术动物医学院国家兽药残留基准实验室

胞内感染性疾病是危害动物和人类健康与生命的全球性顽疾之一,例如布氏杆菌病、结核病、李斯特杆菌病等。胞内菌可通过多种巧妙机制逃避宿主的杀灭作用,在不损伤宿主细胞的前提下持续繁殖和不断传播,从而导致持续、严重和潜在的感染。... 详细信息

胞内感染性疾病是危害动物和人类健康与生命的全球性顽疾之一,例如布氏杆菌病、结核病、李斯特杆菌病等。胞内菌可通过多种巧妙机制逃避宿主的杀灭作用,在不损伤宿主细胞的前提下持续繁殖和不断传播,从而导致持续、严重和潜在的感染。高效治疗胞内感染的前提是敏感抗菌药物在细菌寄居的细胞和部位具有足够的浓度和抗菌活性,但大多数抗菌药物不易穿透细胞膜且在细胞内极易被排除或失活。如恩诺沙星等氟喹诺酮类等抗菌药物虽然能有效进入细胞内但易被吞噬细胞膜表面的有机阴离子载体迅速外排导致细胞内浓度随着细胞外液浓度的下降迅速减少。研究报道蓄积在肺巨噬细胞和多型核白细胞中80%和90%的恩诺沙星在10min内就被排除到细胞培养基中,在外周血白细胞内也随着血浆药物浓度的下降快速消除。又如氨基糖苷类和β-内酰胺类极性太强、不易进入细胞,在溶酶体极易失活。大环内脂类在溶酶体和相关囊泡失活,外排速度快、滞留能力弱、药效持续时间短。另外抗菌药物常规制剂进入机体后呈自由的分布,半衰期短、消除快,在感染细胞内不能维持有效的治疗浓度,需长时间大量用药才能消除沙门氏菌的携带状态。长时间高剂量用药会增加药物的毒副作用、动物应激、养殖成本、药物残留和环境污染。因此,胞内感染疾病的临床治疗面临诸多瓶颈,亟需开发新的治疗策略。生物可降解纳米因其表面效应、量子尺寸效应、小尺寸效应等独特的优点已经成为靶向细胞内传递抗菌药物的一种有效载体。为了发展、丰富和完善生物可降解纳米靶向细胞内传递抗菌药物的理论和研发策略,本文分为四个章节详细论述了纳米靶向细胞内传递抗菌药物的研究进展以及面临的问题和挑战。本论文将有助于兽医药理工作者系统掌握生物可降解纳米靶向细胞内传递抗菌药物的理论、挑战和机遇,从而开发更加有效的生物可降解纳米传递系统,用于畜禽胞内感染疾病的治疗。

关键词：靶向细胞抗菌药物生物可降解

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兽用抗菌药耐药性与公众安全

兽用抗菌药耐药性与公众安全

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第二届浙江省农产品质量安全学会年会

作者：袁宗辉国家兽药残留基准实验室(HZAU) 华中农业大学国家兽药安全评价实验室农业部兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉) 华中农业大学兽药研究所

＜正＞～～

关键词：抗菌药耐药性公众安全

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举例教学方法在动物毒理学课堂教学中的应用与体会

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科技创新导报 2015年第1期12卷 210-210,212页

作者：王旭程古月谢书宇潘源虎国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室华中农业大学湖北武汉430070

在动物毒理学的课堂教学中恰当地举例能增强学生的兴趣,提高教学质量。该文介绍了几种在教学中常用的举例方式:举兽医临床中毒病例,启发学生临床思维;举兽药食品安全事例,培养学生职业道德和社会责任感;以通俗易懂的哲学术语和思维阐述... 详细信息

在动物毒理学的课堂教学中恰当地举例能增强学生的兴趣,提高教学质量。该文介绍了几种在教学中常用的举例方式:举兽医临床中毒病例,启发学生临床思维;举兽药食品安全事例,培养学生职业道德和社会责任感;以通俗易懂的哲学术语和思维阐述毒理学概念,帮助学生理解。举例式教学能帮助学生整合各种知识,更全面、深刻地学习和掌握动物毒理学知识,为将来职业道路奠定坚实的基础。

关键词：动物毒理学举例法课堂教学教学方法

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猪黄嘌呤氧化还原酶还原代谢喹赛多的机理研究

猪黄嘌呤氧化还原酶还原代谢喹赛多的机理研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：程古月陈持纲郝海红戴梦红王旭黄玲利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)农业部食品兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉)

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种存在于细胞浆的含钼蛋白,催化内源性的嘌呤和外源化合物的代谢。前期研究表明猪肝细胞中的XOR可以催化喹噁啉1,4-二-N-氧化物（QdNOs）的N-O基团的还原。为了探索该催化过程的分子机理,本研究克隆了猪XOR... 详细信息

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种存在于细胞浆的含钼蛋白,催化内源性的嘌呤和外源化合物的代谢。前期研究表明猪肝细胞中的XOR可以催化喹噁啉1,4-二-N-氧化物（QdNOs）的N-O基团的还原。为了探索该催化过程的分子机理,本研究克隆了猪XOR的cDNA并在杆状病毒-Sf9昆虫细胞中进行表达。以牛XOR的晶体结构为模板（氨基酸序列同源性为91%）,利用同源建模技术构建了猪XOR的三维结构。通过分子对接技术,筛选出猪XOR还原喹赛多的关键氨基酸残基。通过定点诱变技术和酶动力学分析,探究关键氨基酸残基的功能。结果显示Gly47、Asn352、Ser360、Arg427、Asp430、Asp431、Ser1227和Lys1230与喹赛多的距离小于4A。与野生型猪XOR相比,G47A、S360P、D431A、S1227A和K1230A在喹赛多还原代谢中的酶动力学参数发生改变,其变化趋势与黄嘌呤的氧化代谢一致,说明这些氨基酸影响了黄嘌呤的供电子过程,从而影响了喹赛多最后接受电子完成N-O基团的还原过程。与此不同的是,位于424-434环的R427E和D430H在喹赛多还原过程中分别展现较低的K值和较低的V值,表明Arg427可能与底物结合有关,Asp43可能与电子传递有关。本研究首次揭示了猪XOR还原代谢喹赛多的催化机制,为今后研究XOR还原外源二氮氧化物中的结构功能关系提供新思路。

关键词：黄嘌呤氧化还原酶喹赛多同源建模分子对接

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β-内酰胺类抗生素残留受体分析法的研究进展

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畜牧兽医学报 2014年第3期45卷 354-362页

作者：程古月彭娟王玉莲董小冰彭大鹏郝海红黄玲利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)农业部食品兽药残留检测重点实验室武汉430070

β-内酰胺类抗生素广泛用于动物细菌感染性疾病的治疗和预防,然而可食性动物产品中的抗生素残留会增加细菌耐药性的发生,危害人体健康,还会影响乳制品生产,导致经济上遭受巨大损失,因此开发快速可靠的β-内酰胺类抗生素残留检测方法对... 详细信息

β-内酰胺类抗生素广泛用于动物细菌感染性疾病的治疗和预防,然而可食性动物产品中的抗生素残留会增加细菌耐药性的发生,危害人体健康,还会影响乳制品生产,导致经济上遭受巨大损失,因此开发快速可靠的β-内酰胺类抗生素残留检测方法对于食品安全控制非常必要。受体分析方法因其可以对一类药物进行多残留检测,具有专一性较强、灵敏度高、自动化程度高等优点,成为目前β-内酰胺类抗生素残留筛选方法研究的热点。本文将概述β-内酰胺类抗生素的受体及其制备方法,根据标记和检测手段的不同对受体分析法进行分类,包括放射免疫受体分析法、酶标记受体分析法、胶体金标记受体分析法、酶比色法和结合生物传感器的受体分析法,并介绍每类方法在β-内酰胺类抗生素残留检测中的研究进展和应用情况。

关键词： β-内酰胺类抗生素残留筛选方法受体标记技术

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