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中国神经科学学会第十二届全国学术会议

作者：王小川华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系神经系统重大疾病教育部重点实验室

在神经系统中,苏木化修饰参与神经元的分化、突触的形成、递质的释放、囊泡的循环和细胞的存活。苏木化修饰的紊乱可影响很多疾病的发生和发展。在AD的发病过程中,存在苏木化修饰异常的因素。我们发现:细胞中Tau蛋白SUMO1修饰与磷酸化... 详细信息

在神经系统中,苏木化修饰参与神经元的分化、突触的形成、递质的释放、囊泡的循环和细胞的存活。苏木化修饰的紊乱可影响很多疾病的发生和发展。在AD的发病过程中,存在苏木化修饰异常的因素。我们发现:细胞中Tau蛋白SUMO1修饰与磷酸化相互促进,与泛素化相竞争,从而减少Tau降解,促进Tau聚集;在转APP基因Tg2576模型鼠脑内,SUMO1水平升高并与磷酸化Tau蛋白共定位。同时,我们在细胞和动物水平证实BACE1可以被SUMO1修饰,并确定了BACE1苏木化修饰位点:K275和K501;发现SUMO-1在修饰BACE1时可增加其稳定性,提高酶活性,从而使Aβ40/42水平显著增高,加剧学习记忆障碍。这些结果说明AD脑内苏木化修饰异常通过调节Tau翻译后修饰及BACE1活性介导AD病理变化。

关键词：苏木化修饰阿尔茨海默症 Tau BACE1

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SET核运输障碍机制研究

SET核运输障碍机制研究

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2017年老年痴呆和认知障碍相关疾病学术会议

作者：王小川华中科技大学同济医学院病理生理学系教育部神经系统疾病重点实验室武汉430030

目的：探讨14-3-3ζ与CKⅡ介导SET滞留胞浆的分子机制，进一步阐明AD发病机制。结果：AAV8/14-3-3ζ病毒感染C57小鼠脑片观察到SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间可相互共定位。在HEK293/tau细胞株中，免疫共沉淀结果显示SET、14-3-3ζ及CK... 详细信息

目的：探讨14-3-3ζ与CKⅡ介导SET滞留胞浆的分子机制，进一步阐明AD发病机制。结果：AAV8/14-3-3ζ病毒感染C57小鼠脑片观察到SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间可相互共定位。在HEK293/tau细胞株中，免疫共沉淀结果显示SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间相互结合。

关键词：阿尔茨海默病 14-3-3ζ SET CKⅡα PP2A si 14-3-3ζ

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SET核运输障碍机制研究

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神经药理学报 2017年第2期7卷 12-12页

作者：王小川华中科技大学同济医学院病理生理学系教育部神经系统疾病重点实验室

目的:探讨14-3-3ζ与CKⅡ介导SET滞留胞浆的分子机制,进一步阐明阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制。结果:AAV8/14-3-3ζ病毒感染C57小鼠脑片观察到SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间可相互共定位。在HEK293/tau细胞株中,免疫... 详细信息

目的:探讨14-3-3ζ与CKⅡ介导SET滞留胞浆的分子机制,进一步阐明阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制。结果:AAV8/14-3-3ζ病毒感染C57小鼠脑片观察到SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间可相互共定位。在HEK293/tau细胞株中,免疫共沉淀结果显示SET、14-3-3ζ及CKⅡα三者间相互结合。CKⅡ抑制剂TBB处理致SET Ser-9磷酸化程度显著降低;给予si14-3-3ζ处理后发现,敲减14-3-3ζ可导致SET Ser-9磷酸化程度降低。说明CKⅡα通过14-3-3ζ的募集促进对SET的磷酸化修饰。TBB处理可很好的恢复由于14-3-3ζ引起的PP2A活性降低。过表达CKⅡα的AAV8病毒感染C57小鼠,同时分别用处理AAV8-si 14-3-3ζ,AAV8-Ssi处理,条件恐惧、水迷宫实验实验发现si 14-3-3ζ处理可恢复小鼠学习和记忆能力。激光共聚集荧光显微镜下可观察到过表达CKⅡα可促进SET滞留于胞浆,而si 14-3-3ζ可恢复SET的核输入。体外原代培养大鼠胚胎海马神经元发现过表达CKⅡα可导致神经元树突长度缩短,分支减少,树突棘密度减少等变化;免疫印迹实验检测发现突触前蛋白减少,NR2A和NR2B比值变大,SET Ser-9显著磷酸化,si 14-3-3ζ处理可以有效恢复上述变化。结论:14-3-3ζ可同时结合CKⅡα与SET,并促进CKⅡα对SET Ser-9的磷酸化,进一步导致SET滞留胞浆,引起PP2A活性抑制、神经元树突损伤、学习和记忆的损伤。si 14-3-3ζ显著减少CKⅡα与SET的结合,引起CKⅡα磷酸化SET Ser-9程度降低,从而恢复PP2A活性、神经元树突损伤、学习和记忆的损伤。

关键词：阿尔茨海默病 14-3-3ζ SET CKⅡα PP2A si 14-3-3ζ

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Tau蛋白通过募集蛋白磷酸酯酶2A加速细胞外信号调节激酶的去磷酸化

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中国病理生理杂志 2015年第10期 1862-1863页

作者：庹清章孙旭莹刘杨震宇王建枝刘蓉华中科技大学同济医学院病理生理学系神经系统重大疾病教育部重点实验室

目的:探讨tau蛋白对蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的调节作用以及对细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的影响。方法:用Western blotting分别检测野生型和tau基因敲除型小鼠海马组织ERK1/2的蛋白表达及磷酸化水平;用纯化的磷酸化ERK分别与野生型和ta... 详细信息

目的:探讨tau蛋白对蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的调节作用以及对细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的影响。方法:用Western blotting分别检测野生型和tau基因敲除型小鼠海马组织ERK1/2的蛋白表达及磷酸化水平;用纯化的磷酸化ERK分别与野生型和tau基因敲除型小鼠海马组织匀浆液共孵育,通过免疫共沉淀实验以及丝/苏氨酸磷酸酯酶活性实验检测与

关键词：胞外信号调节激酶基因敲除野生型海马组织 ERK 去磷酸化 Tau 蛋白磷酸酯酶

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Tau蛋白通过募集蛋白磷酸酯酶2A加速细胞外信号调节激酶的去磷酸化

Tau蛋白通过募集蛋白磷酸酯酶2A加速细胞外信号调节激酶的去磷酸化

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中国病理生理学会第十届全国代表大会

作者：庹清章孙旭莹刘杨震宇王建枝刘蓉华中科技大学同济医学院病理生理学系神经系统重大疾病教育部重点实验室湖北武汉430074

目的:探讨tau 蛋白对蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的调节作用以及对细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的影响.方法:用Western blotting 分别检测野生型和tau 基因敲除型小鼠海马组织ERK1/2 的蛋白表达及磷酸化水平;用纯化的磷酸化ERK 分别与野生型...

目的:探讨tau 蛋白对蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的调节作用以及对细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的影响.方法:用Western blotting 分别检测野生型和tau 基因敲除型小鼠海马组织ERK1/2 的蛋白表达及磷酸化水平;用纯化的磷酸化ERK 分别与野生型和tau 基因敲除型小鼠海马组织匀浆液共孵育,通过免疫共沉淀实验以及丝/苏氨酸磷酸酯酶活性实验检测与ERK 结合的PP2A 活性.结果:与野生型小鼠相比,tau 基因敲除型小鼠海马组织内ERK1/2 磷酸化水平明显增高.体外实验显示:纯化的磷酸化ERK 与tau 基因敲除型小鼠海马组织匀浆液共孵育后,其去磷酸化过程受到明显抑制,这一过程在加入重组的tau 蛋白后得到逆转.免疫共沉淀实验以及丝/苏氨酸磷酸酯酶活性实验显示:与野生型小鼠相比,tau 基因敲除型小鼠海马组织内与ERK 结合的PP2A 明显减少,活性显著下降.结论:Tau 蛋白通过募集PP2A 加速ERK1/2 的去磷酸化.

关键词：

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恐惧记忆消散的神经生物学机制研究进展

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生命科学 2014年第6期26卷 603-609页

作者：李笛王芳陈建国华中科技大学同济医学院药理学系教育部神经系统重大疾病重点实验室

恐惧消散被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗最初的恐惧记忆的复杂过程。目前,通过旨在促进恐惧消散的疗法治疗诸如焦虑症等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效,因此,如何更有效持久地维持恐惧消散记忆具有重要的意义。围... 详细信息

恐惧消散被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗最初的恐惧记忆的复杂过程。目前,通过旨在促进恐惧消散的疗法治疗诸如焦虑症等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效,因此,如何更有效持久地维持恐惧消散记忆具有重要的意义。围绕与恐惧记忆消散相关的脑区及恐惧记忆消散的分子机制进行阐述,有助于更深入地理解恐惧记忆消散相关的神经生物学机制,为后续研究提供新的方向。

关键词：恐惧记忆消散杏仁核海马腹内侧前额叶皮层

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脑源性神经营养因子:一种联系创伤后应激综合症和重度抑郁症的因素（英文）

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神经药理学报 2013年第2期3卷 49-57页

作者：罗翊陈建国王芳华中科技大学同济医学院基础医学院药理系华中科技大学脑研究所神经与精神疾病研究室神经系统重大疾病教育部重点实验室湖北省药物靶点研究与药效学评价重点实验室

在经历过创伤性事件的人群中,常会出现创伤后应激综合症以及重度抑郁症并发的现象。但是创伤后应激综合症后易发重度抑郁症的细胞分子机制还未见报道。该综述从突触可塑性角度将创伤后应激综合症以及重度抑郁症中下丘脑-垂体-肾上腺素... 详细信息

在经历过创伤性事件的人群中,常会出现创伤后应激综合症以及重度抑郁症并发的现象。但是创伤后应激综合症后易发重度抑郁症的细胞分子机制还未见报道。该综述从突触可塑性角度将创伤后应激综合症以及重度抑郁症中下丘脑-垂体-肾上腺素轴、皮质醇、炎症因子以及神经营养因子等指标的改变进行了比较,这些研究结果提示神经营养因子,尤其是脑源性的神经营养因子极有可能是联系创伤后应激综合症以及重度抑郁症的关键因子。后续的研究应侧重于脑源性神经营养因子在创伤后应激综合症后易发抑郁症中的作用机制。调控脑源性神经营养因子的药物将可以用来预防创伤后应激综合症后重度抑郁症的发生。

关键词：创伤后应激综合症重度抑郁症下丘脑-垂体-肾上腺轴皮质醇炎症因子神经营养因子

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神经营养因子与神经系统疾病治疗

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神经损伤与功能重建 2013年第6期 392-393页

作者：王伟华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院神经病学研究所湖北省医学会神经病学分会教育部《神经损伤与功能重建》杂志神经系统重大疾病教育部重点实验室

神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)是指能促进神经细胞存活、生长、分化的一类蛋白质因子。神经生长因子(nerve growth factor,NGF)是被发现的第一个NTF,目前已发现具有神经营养作用的蛋白质因子30余种。对于NTF的研究是神经科学... 详细信息

神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)是指能促进神经细胞存活、生长、分化的一类蛋白质因子。神经生长因子(nerve growth factor,NGF)是被发现的第一个NTF,目前已发现具有神经营养作用的蛋白质因子30余种。对于NTF的研究是神经科学领域的热点之一。

关键词：神经系统疾病损伤后 NGF 营养因子神经元神经组织

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Tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用

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生物化学与生物物理进展 2012年第8期39卷 771-777页

作者：王建枝田青教育部神经系统重大疾病重点实验室华中科技大学同济医学院病理生理系武汉430030

Tau蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性.在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积.大量研... 详细信息

Tau蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性.在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积.大量研究提示,Tau蛋白异常在AD患者神经变性和学习记忆障碍的发生发展中起重要作用.本课题组对Tau蛋白异常磷酸化的机制及其对细胞的影响进行了系列研究,发现Tau蛋白表达和磷酸化具有调节细胞生存命运的新功能,并由此对AD神经细胞变性的本质提出了新见解.本文主要综述作者实验室有关Tau蛋白的部分研究结果.

关键词：阿尔茨海默病 Tau 磷酸化蛋白激酶磷酸酯酶神经元神经变性

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以还原抗衰老--年龄相关神经系统疾病的实验治疗学新思路

以还原抗衰老--年龄相关神经系统疾病的实验治疗学新思路

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第四届中国衰老与抗衰老学术大会

作者：陈建国王芳吴鹏飞胡壮丽华中科技大学同济医学院药理学系教育部神经系统重大疾病重点实验室药物靶点研究与药效学评价湖北省重点实验室华中科技大学生物医药研究院湖北·武汉430030

本文围绕“以还原抗衰老”的学术思想，从外源性还原剂、内源性还原分子、内源性还原酶三个方面，开展了针对年龄相关神经系统疾病的一系列实验治疗学研究,结果表明，使用外源性还原剂DTT,β-ME等可快速逆转衰老后海马脑区NMDA受体功能... 详细信息

本文围绕“以还原抗衰老”的学术思想，从外源性还原剂、内源性还原分子、内源性还原酶三个方面，开展了针对年龄相关神经系统疾病的一系列实验治疗学研究,结果表明，使用外源性还原剂DTT,β-ME等可快速逆转衰老后海马脑区NMDA受体功能的损伤，恢复NMDA受体介导的突触可塑性，这种作用不能被强抗氧化剂维生素C、维生素E等模拟，提示该作用可能是通过还原修复己发生的氧化损伤，而非简单的清除自由基来实现的;内源性还原分子硫化氢通过将脑组织中的丝氨酸消旋酶(SR)从亚硝基化修饰状态转变成硫疏基化修饰状态，激活SR合成大量的D-丝氨酸，代偿衰老过程中海马脑区D-丝氨酸依赖的突触可塑性损伤;内源性还原酶——蛋氨酸亚砜还原酶A(MsrA)在衰老后脑组织的各个脑区表达都有显著下降。

关键词：年龄相关神经系统疾病实验治疗学蛋氨酸亚砜还原酶A 外源性还原剂

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