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基于线粒体稳态和ZBP1介导的泛凋亡探究黄蜀葵花总黄酮联合恩格列净多靶点减轻糖尿病肾小管病的作用和机制

中国中药杂志 2025年

作者：察思雨王萌万毅刚丁四萍王玉沈诗雨吴薇刘莹露房其军涂玥唐海涛南京中医药大学鼓楼临床医学院中医科南京市鼓楼区凤凰社区卫生服务中心南京大学医学院附属鼓楼医院中医科南京大学中医研究院南京中医药大学针灸推拿学院.养生康复学院中医养生学.中医治未病教研室江苏苏中药业研究院有限公司

该研究旨在阐明黄蜀葵花总黄酮（total flavones of Abelmoschus manihot，TFA）联合恩格列净（empagliflozin，EM）通过调控线粒体稳态和泛凋亡减轻糖尿病肾小管病（diabetic tubulopathy，DT）的作用机制和分子靶点。在体内研究中，... 详细信息

该研究旨在阐明黄蜀葵花总黄酮（total flavones of Abelmoschus manihot，TFA）联合恩格列净（empagliflozin，EM）通过调控线粒体稳态和泛凋亡减轻糖尿病肾小管病（diabetic tubulopathy，DT）的作用机制和分子靶点。在体内研究中，首先通过“单肾切除、链脲佐菌素腹腔注射和高脂饲料喂养”建立DT大鼠模型。造模成功后，DT模型鼠分别经灌胃接受TFA、EM、TFA+EM以及生理盐水（安慰剂）连续8周的干预；在体外研究中，使用高糖（high glucose，HG）或分别联合TFA、EM、TFA+EM处理NRK52E细胞或敲低Z-DNA结合蛋白1（Z-DNA binding protein 1，ZBP1）的NRK52E细胞。在体内、外研究中分别观察了肾小管损伤和活性氧（reactive oxygen species，ROS）产物诱导的肾小管上皮细胞损伤的相关特征，分析了肾小管泛凋亡和ZBP1介导的肾小管上皮细胞泛凋亡相关特征，比较了肾脏线粒体裂变标志性分子蛋白表达水平和肾小管上皮细胞线粒体稳态相关特征。此外，在网络药理学研究中，采用HERB数据库和SwissTargetPrediction数据库分别预测并筛选TFA和EM的作用靶点；借助Cytoscape 3.7.2网络图像化软件对筛选出的TFA、EM化学成分及其作用靶点进行相关网络构建；采用OMIM数据库、GeneCards数据库整合DT相关靶点；采用DAVID数据库针对3者交集靶点富集分析基因本体论（Gene Ontology，GO）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）信号通路。体内研究结果显示，TFA+EM能改善DT模型鼠肾小管损伤、肾脏泛凋亡通路关键信号分子蛋白表达水平和表达特征以及肾脏线粒体裂变标志性分子蛋白表达水平，而且，TFA+EM在体内的改善作用均优于TFA或EM；网络药理学的研究结果显示，TFA+EM干预DT可能是通过调控“泛凋亡信号通路”发挥作用；体外研究结果显示，TFA+EM 在HG环境下能改善ROS产物诱导的肾小管上皮细胞损伤、ZBP1介导的泛凋亡以及线粒体稳态，包括线粒体裂变标志性分子蛋白表达水平、线粒体超微结构、膜电位水平，而且，TFA+EM在体外的改善作用均优于TFA或EM。更为重要的是，借助ZBP1敲低的NRK52E细胞，发现在HG环境下，ZBP1的确是介导肾小管上皮细胞发生泛凋亡的上游因素，而TFA+EM能靶向ZBP1调控泛凋亡通路标志性信号分子蛋白表达水平。总之，该研究阐明，TFA+EM不同于TFA或EM，它是通过改善线粒体稳态并抑制ZBP1介导的泛凋亡多靶点减轻DT。这些发现为在DT临床治疗领域使用TFA+EM这一“中西医协同”新策略提供了明确的药理学证据。

关键词：黄蜀葵花总黄酮恩格列净糖尿病肾小管病线粒体稳态泛凋亡

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黄蜀葵花总黄酮抑制糖尿病肾脏疾病大鼠肾组织周细胞-肌成纤维细胞转分化的作用和机制

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中华中医药杂志 2022年第5期37卷 2856-2861页

作者：王美子王玉万毅刚石岩涂玥史俪婧黄露武九龙戴青青龙燕万子玥南京中医药大学鼓楼临床医学院中医科南京210008 南京大学中医研究院南京210008 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科南京210008 辽宁中医药大学沈阳110847 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院中医养生学教研室南京210023 一桥大学·大学院社会学研究科·社会学部日本东京186-8601

目的:探究黄蜀葵花有效成分黄蜀葵花总黄酮(TFA)在体内抑制糖尿病肾脏疾病(DKD)肾组织周细胞-肌成纤维细胞转分化(PMT)的作用和机制。方法:将30只大鼠随机分为假手术组、模型组、TFA组和伊马替尼(IMA)组。采用“高脂饲料喂养、单侧肾切... 详细信息

目的:探究黄蜀葵花有效成分黄蜀葵花总黄酮(TFA)在体内抑制糖尿病肾脏疾病(DKD)肾组织周细胞-肌成纤维细胞转分化(PMT)的作用和机制。方法:将30只大鼠随机分为假手术组、模型组、TFA组和伊马替尼(IMA)组。采用“高脂饲料喂养、单侧肾切除、链脲佐菌素(STZ)腹腔注射”3种措施联合建立改良型DKD大鼠模型。成模后,4组大鼠分别给予其双蒸水、TFA混悬液以及IMA混悬液灌胃,连续4周。在药物干预的第4周末,处死全部大鼠,收集尿液、血液和肾组织,采用肾组织病理染色、蛋白质分析和透射电子显微镜等技术进行检测和观察肾组织PMT相关指标。结果:与模型组比较,TFA组和IMA组UNAG与TFA组UACR水平显著降低(P<0.01);细胞外基质和肾间质胶原相对面积显著降低(P<0.01);TFA组和IMA组显著改善周细胞超微结构特征、周细胞和肌成纤维细胞标志分子蛋白表达强度和表达水平(P<0.01,P<0.05);TFA和IMA可以抑制肾组织血管内皮生长因子受体(PDGFR)、血小板源性生长因子受体(VEGFR)信号通路关键信号分子蛋白表达水平(P<0.05,P<0.01)。结论:TFA与IMA体内能改善DKD大鼠RIF,其机制可能是通过调控周细胞-内皮细胞相关PDGFR、VEGFR信号通路活性而抑制肾组织PMT。该研究为黄蜀葵花治疗DKD患者RIF提供了可靠的药理学证据。

关键词：糖尿病肾脏疾病黄蜀葵花总黄酮周细胞-肌成纤维细胞转分化血管内皮生长因子受体信号通路血小板源性生长因子受体信号通路伊马替尼肾间质纤维化

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葛根芩连汤加味方改善糖尿病肾病模型鼠足细胞焦亡和胰岛素抵抗的作用和机制

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中国中药杂志 2021年第17期46卷 4471-4479页

作者：王美子岳丽军万毅刚黄煌吴薇涂玥刘不悔房其军袁灿灿王杰李欢 WAN Zi-yue 南京中医药大学鼓楼临床医学院中医科江苏南京210008 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京中医药大学国际经方学院江苏南京210023 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院中医养生学教研室江苏南京210023 南京中医药大学附属医院肾内科江苏南京210029 Graduate School of Social Sciences Faculty of Social SciencesHitotsubashi UniversityTokyo 186-8601

为了探究现代经方——葛根芩连汤加味方(Supplemented Gegen Qinlian Decoction Formula,SGDF)在体内改善糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)的作用和机制,将60只大鼠随机分为正常组、模型组、SGDF组和罗格列酮(rosiglitazone,ROS)组。通过"高脂饲料喂养+单侧肾切除+链脲佐菌素(streptozocin,STZ)腹腔注射"等3种措施建立改良型大鼠DKD模型。成模后,对于4组大鼠,每天经灌胃分别给予其双蒸水、SGDF混悬液以及ROS混悬液。在药物干预第6周末,处死全部大鼠,收集尿液、血液以及肾组织,进而,针对DKD足细胞焦亡和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)相关的各项指标进行检测和观察。这些指标包括各组大鼠一般情况,尿液、血液生化指标,肾小球硬化相关指标,足细胞焦亡标志分子,IR相关指标以及肾组织胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)1/磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,Akt)信号通路关键信号分子等。结果显示,对于DKD模型鼠,SGDF和ROS尽管对血糖(blood glucose,BG)无影响,但是都能改善其一般状况、部分肾功能指标以及肾小球硬化;都能改善其足细胞焦亡标志分子的表达特征和表达水平;此外,还能改善其肾组织IR,并不同程度地上调其肾组织IRS1/PI3K/Akt信号通路关键信号分子蛋白表达水平。总之,SGDF与ROS相似,在体内能多靶点地改善DKD,其机制与减轻足细胞焦亡和IR有关;该研究为现代经方——SGDF治疗DKD新药研究与开发提供了初步的药理学证据。

关键词：糖尿病肾病葛根芩连汤加味方足细胞焦亡胰岛素抵抗胰岛素信号通路

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低氧诱导因子的分子调控机制及中药的干预作用

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中国中药杂志 2020年第20期45卷 4805-4811页

作者：刘不悔王美子孙伟万毅刚吴薇房其军王文文 YEE Hong-yun 袁灿灿刘莹露涂玥 CHONG Fee-lan 南京中医药大学附属医院肾内科江苏南京210029 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院中医科江苏南京210008 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院中医养生学教研室江苏南京210023 The School of Pharmacy Management and Science UniversityShah Alam 40100Malaysia

低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是机体内感受和调节细胞氧浓度的关键转录因子。HIF-1由α和β等2个亚基组成,其中,HIF-1α的分子调控机制涉及其降解和活化等主要过程。HIF-1α的降解是由氧依赖性信号途径调控的,包括&qu... 详细信息

低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是机体内感受和调节细胞氧浓度的关键转录因子。HIF-1由α和β等2个亚基组成,其中,HIF-1α的分子调控机制涉及其降解和活化等主要过程。HIF-1α的降解是由氧依赖性信号途径调控的,包括"希佩尔-林道病恶性肿瘤抑制蛋白(von hippel-lindau protein,pVHL)依赖通路"和"pVHL非依赖性通路";而HIF-1α的活化是由氧非依赖性信号途径调控的,包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/真核生物始动因子4E结合蛋白1(eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1, 4EBP1)/HIF-1α通路、磷脂酰肌醇3激酶(phosph atidylinositol 3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(proteirrserinc-threonine kinases,Akt)/HIF-1α通路以及沉默信息调节因子1(silent information regulator1,Sirt1)/HIF-1α通路等。近年来,基于HIFs的分子调控机制,不仅研制出治疗肾性贫血的新药罗沙司他,在中药提取物中也发现了一些药理作用类似于HIFs的大分子物质,如大黄素、三七皂苷、厚朴酚以及灵仙新苷等,这些天然的大分子物质在炎症反应、自噬、表观遗传修饰以及细胞焦亡中发挥调控性作用。值得注意的是,对于常见的低氧相关疾病,如糖尿病肾病,HIFs介导的"细胞焦亡"可能是清利湿热类中药及其代表性经方(如二妙丸)干预炎症性组织、细胞损伤的新靶点。

关键词：低氧诱导因子中药分子机制信号通路细胞焦亡

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黄蜀葵花总黄酮抑制糖尿病肾脏疾病大鼠肾组织周细胞-肌成纤维细胞转分化的作用和机制

黄蜀葵花总黄酮抑制糖尿病肾脏疾病大鼠肾组织周细胞-肌成纤维细...

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第十三届全国中医药博士生学术论坛

作者：王美子王玉万毅刚石岩涂玥史俪婧黄露武九龙戴青青龙燕万子玥南京中医药大学鼓楼临床医学院中医科南京 210008 南京大学中医研究院南京 210008 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科南京 210008 辽宁中医药大学沈阳 110847 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院中医养生学教研室南京 210023 一桥大学·大学院社会学研究科·社会学部日本东京186-8601

目的：探究黄蜀葵花有效成分黄蜀葵花总黄酮(TFA)在体内抑制糖尿病肾脏疾病(DKD)肾组织周细胞-肌成纤维细胞转分化(PMT)的作用和机制.方法：将30只大鼠随机分为假手术组、模型组、TFA组和伊马替尼(IMA)组.采用"高脂饲料喂养、单侧... 详细信息

目的：探究黄蜀葵花有效成分黄蜀葵花总黄酮(TFA)在体内抑制糖尿病肾脏疾病(DKD)肾组织周细胞-肌成纤维细胞转分化(PMT)的作用和机制.方法：将30只大鼠随机分为假手术组、模型组、TFA组和伊马替尼(IMA)组.采用"高脂饲料喂养、单侧肾切除、链脲佐菌素(STZ)腹腔注射"3种措施联合建立改良型DKD大鼠模型.成模后,4组大鼠分别给予其双蒸水、TFA混悬液以及IMA混悬液灌胃,连续4周.在药物干预的第4周末,处死全部大鼠,收集尿液、血液和肾组织,采用肾组织病理染色、蛋白质分析和透射电子显微镜等技术进行检测和观察肾组织PMT相关指标.结果：与模型组比较,TFA组和IMA组UNAG与TFA组UACR水平显著降低(P＜0.01);细胞外基质和肾间质胶原相对面积显著降低(P＜0.01);TFA组和IMA组显著改善周细胞超微结构特征、周细胞和肌成纤维细胞标志分子蛋白表达强度和表达水平(P＜0.01,P＜0.05);TFA和IMA可以抑制肾组织血管内皮生长因子受体(PDGFR)、血小板源性生长因子受体(VEGFR)信号通路关键信号分子蛋白表达水平(P＜0.05,P＜0.01).结论：TFA与IMA体内能改善DKD大鼠RIF,其机制可能是通过调控周细胞-内皮细胞相关PDGFR、VEGFR信号通路活性而抑制肾组织PMT.该研究为黄蜀葵花治疗DKD患者RIF提供了可靠的药理学证据.

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黄葵胶囊对早期糖尿病肾脏疾病患者胰岛素抵抗和尿微量白蛋白的多靶点治疗作用

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中国中药杂志 2020年第23期45卷 5797-5803页

作者：吴薇刘莹露万毅刚曹东维房其军涂玥刘不悔王文文王美子 YEE Hong-yun 袁灿灿胡巍南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京大学医学院附属鼓楼医院肾内科江苏南京210008 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院中医科江苏南京210029 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院中医养生学教研室江苏南京210023 南京中医药大学附属医院肾内科江苏南京210029 南京大学医学院附属鼓楼医院药学部江苏南京210008

观察黄葵胶囊(Huangkui Capsules,HKC)对早期糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)患者胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和尿微量白蛋白的多靶点治疗作用。收集83例G2,A2期DKD患者的病例资料,进行回顾性分析。根据不同干预措... 详细信息

观察黄葵胶囊(Huangkui Capsules,HKC)对早期糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)患者胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和尿微量白蛋白的多靶点治疗作用。收集83例G2,A2期DKD患者的病例资料,进行回顾性分析。根据不同干预措施将全部患者分为对照(A)组40例和治疗(B)组43例。其中,A组患者接受的治疗措施是"常规基础治疗";B组患者接受的治疗措施是"常规基础治疗+HKC"。对于2组患者,先比较其在接受干预措施前的基线参数,再比较其在接受干预措施8周后的中医证候总积分以及IR、尿蛋白、肾功能、血脂、安全性指标的变化情况,并且,针对全部DKD患者干预前后IR指标与尿蛋白指标、中医证候总积分分别进行相关性分析。结果表明,对于接受"常规基础治疗+HKC"干预措施的B组患者,其中医证候总积分、尿蛋白指标[包括尿微量白蛋白(urine microalbumin,micro-UAlb)、尿微量白蛋白/尿肌酐(urine microalbumin/urinary creatinine,UACR)]、IR主要指标[包括空腹血清胰岛素(fasting serum insulin,FIN)、稳态模型评估IR指数(homeostasis model assessment of IR,HOMA-IR)]均有明显改善;全部DKD患者干预前后IR主要指标(FIN,HOMA-IR)与尿蛋白指标(micro-UAlb,UACR)均呈正相关;全部DKD患者干预前后IR主要指标(FIN,HOMA-IR)与中医证候总积分亦呈正相关。此外,2种干预措施对全部DKD患者肾功能、血脂以及安全性指标均无明显影响。总之,"常规基础治疗联合HKC"的干预措施不仅能改善早期DKD患者IR,还能减少尿微量白蛋白。其治疗靶点不只在蛋白尿,还可能是蛋白尿的上游致病因素——IR。

关键词：糖尿病肾脏疾病黄葵胶囊胰岛素抵抗尿微量白蛋白

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基于自噬信号通路探究褐藻多糖硫酸酯改善人近端肾小管上皮细胞衰老的分子机制

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中国中药杂志 2020年第24期45卷 6003-6011页

作者：房其军刘建璟万毅刚刘不悔涂玥吴薇刘莹露王文文王美子 YEE Hong-yun 袁灿灿 CHONG Fee-lan 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院中医科江苏南京210029 江苏省中西医结合医院肾内科江苏南京210028 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京中医药大学附属医院肾内科江苏南京210029 南京中医药大学针灸推拿学院•养生康复学院中医养生学教研室江苏南京210023 School of Pharmacy Management and Science UniversityShah Alam 40100

褐藻多糖硫酸酯(fucoidan,FPS)是临床上治疗慢性肾衰竭中成药海昆肾喜胶囊的有效成分,具有潜在的抗衰老作用。然而,FPS是否能改善肾脏衰老,尤其是对于其抗衰老的分子机制,目前仍不清楚。将体外培养的人近端肾小管上皮细胞(HK-2)分为正常... 详细信息

褐藻多糖硫酸酯(fucoidan,FPS)是临床上治疗慢性肾衰竭中成药海昆肾喜胶囊的有效成分,具有潜在的抗衰老作用。然而,FPS是否能改善肾脏衰老,尤其是对于其抗衰老的分子机制,目前仍不清楚。将体外培养的人近端肾小管上皮细胞(HK-2)分为正常组(normal group,N)、模型组(D-gal model group,D)、低剂量FPS组(low dose of FPS,L-FPS)、高剂量FPS组(high dose of FPS,H-FPS)以及维生素E组(vitamin E,VE),分别进行不同的干预。N组加入1%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)1 mL;D组加入75 mmol·L^(-1)D-gal;L-FPS组加入75 mmol·L^(-1)D-gal+25μg·mL^(-1)FPS;H-FPS组加入75 mmol·L^(-1)D-gal+50μg·mL^(-1)FPS;VE组加入75 mmol·L^(-1)D-gal+50μg·mL^(-1)VE。在干预后24 h,首先,观察D-gal对HK-2细胞β-半乳糖苷酶(senescence-associatedβ-galactosidase,SA-β-gal)染色特征以及klotho,P53,P21蛋白表达水平和腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)-不协调的51类激酶1(uncoordinated 51-like kinase 1,ULK1)信号通路活性的影响;其次,观察FPS和VE对D-gal诱导的HK-2细胞SA-β-gal染色特征以及klotho,P53,P21蛋白表达水平的影响;最后,观察FPS和VE对D-gal诱导的HK-2细胞哺乳动物同族物微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)蛋白表达水平以及AMPK-ULK1信号通路活性的影响。结果表明,对于HK-2细胞,75 mmol·L^(-1)的D-gal能安全而有效地诱导细胞SA-β-gal染色特征和klotho,P53,P21蛋白表达水平的变化,也就是引发细胞衰老;而FPS和VE都能改善D-gal诱导的细胞SA-β-gal染色特征以及klotho,P21,P53蛋白表达水平的变化,也就是拮抗细胞衰老,这里,两者的作用是类似的;D-gal不仅能诱导细胞衰老,还能促进LC3Ⅱ,磷酸化AMPK(phosphorylated-AMPK,p-AMPK)以及磷酸化ULK1(phosphorylated-ULK1,p-ULK1)蛋白高表达,激活自噬相关AMPK-ULK1信号通路;而FPS和VE都能改善D-gal诱导的细胞LC3Ⅱ,p-AMPK以及p-ULK1蛋白表达水平的变化,也就是抑制自噬相关AMPK-ULK1信号通路活性。总之,对于D-gal诱导的人近端肾小管上皮细胞衰老模型,FPS与VE相似,能改善肾脏细胞衰老,其分子机制可能与抑制自噬相关AMPK-ULK1信号通路活性有关。这一发现为FPS抗肾脏衰老提供了初步的药理学证据。

关键词：衰老褐藻多糖硫酸酯人近端肾小管上皮细胞自噬 AMPK-ULK1信号通路

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糖尿病肾病NLRP3炎症小体活化的分子调控机制及中药的干预作用

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中国中药杂志 2020年第1期45卷 7-13页

作者：王文文韩文贝万毅刚涂玥刘不悔刘莹露吴薇 YEE Hong-yun 房其军姚建南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院中医科江苏南京210008 温州市中西医结合医院肾内科浙江温州325000 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院中医养生学教研室江苏南京210023 南京中医药大学附属医院肾内科江苏南京210029 Division of Molecular Signaling Department of Advanced Biomedical ResearchInterdisciplinary Graduate School of Medicine and EngineeringUniversity of YamanashiYamanashi 409-3898

在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)进展的过程中,Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein3,NLRP3)炎症小体活化与DN肾损伤密切相关。其特征是组分蛋白——NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protien,ASC)、胱冬肽酶(caspase)-1前体表达水平和结合水平的改变以及下游的效应蛋白——caspase-1,白介素(interleukin,IL)-1β,IL-18表达水平的升高,此外,还有相关炎症介质的释放。NLRP3炎症小体活化的分子调控机制涉及多条信号通路的激活,如活性氧(reactive oxygen species,ROS)/硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)通路、核因子(nuclear factor,NF-κB)通路、核转录因子E-2相关因子-2(nuclear factor erythroid-related factor 2,Nrf2)通路、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)通路以及丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)通路等。更为重要的是,激酶类的调节因子,如未有丝分裂曲霉相关蛋白激酶7(never in mitosis aspergillus-related kinase 7,Nek7)在上游可与NLRP3靶向结合而直接激活NLRP3炎症小体。一些中药提取物(槲皮素、姜黄素、千金藤素、胡椒碱以及红景天苷)和中药经典复方(乌梅丸)等可以通过多种途径干预NLPR3炎症小体而改善DN炎症性肾损伤。因此,基于NLRP3炎症小体活化的分子调控机制而精准揭示抗炎性中药或中药复方延缓DN进展的作用靶点是今后的发展方向之一。

关键词：糖尿病肾病 NLRP3炎症小体中药分子机制信号通路

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中国中药杂志 2019年第6期44卷 1258-1265页

作者：刘不悔何伟明万毅刚高坤涂玥吴薇陶佳音朱婧婧陆映丹孙伟南京中医药大学附属医院肾内科江苏南京210029 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京中医药大学第二临床医学院中医养生学教研室江苏南京210023 Section of Comparative Medicine Yale University School of Medicine

为了探讨虫草菌丝(mycelium of Cordyceps sinensis,MCs)改善D-半乳糖(D-galactose,D-gal)诱导的肾小管上皮细胞衰老的作用和分子机制,将体外培养的大鼠近端肾小管上皮细胞(NRK-52E)分为正常组(normal group,N),模型组(D-gal model group,D),低剂量MCs组(low dose of MCs,L-MCs),中剂量MCs组(medium dose of MCs,M-MCs),高剂量MCs组(high dose of MCs,H-MCs),分别进行不同的干预。具体而言,N组加入1%胎牛血清(fetal bovine ser-um,FBS)1 m L;D组加入100 mmol·L^(-1)D-gal;L-MCs组加入100 mmol·L^(-1)D-gal+20 mg·L^(-1)MCs;M-MCs组加入100 mmol·L^(-1)D-gal+40 mg·L^(-1)MCs;H-MCs组加入100mmol·L^(-1)D-gal+80 mg·L^(-1)MCs。在干预后的24或48 h,首先,观察D-gal对NRK-52E细胞klotho,P27,P16蛋白表达水平,β-半乳糖苷酶(senescence-associatedβ-galactosidase,SA-β-gal)染色以及腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)/不协调的51类激酶1(uncoordinated 51-like kinase 1,ULK1)信号活性的影响;其次,观察MCs对NRK-52E细胞增殖活性的影响;最后,观察MCs对D-gal诱导的NRK-52E细胞klotho,P27,P16蛋白表达水平,SA-β-gal染色以及哺乳动物同族物微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)和AMPK/ULK1信号活性的影响。结果表明,对于NRK-52E细胞,D-gal能引起衰老,并诱导磷酸化AMPK(phosphorylated-AMPK,p-AMPK)和磷酸化ULK1(phosphorylated-ULK1,p-ULK1)蛋白高表达,激活AMPK/ULK1信号通路;中、高剂量MCs与D-gal联合干预能明显改善klotho,P27,P16蛋白表达水平和SA-β-gal染色程度,具有抗细胞衰老的作用;此外,中、高剂量MCs与D-gal联合干预能明显改善LC3,p-AMPK,p-ULK1蛋白表达水平,抑制AMPK/ULK1信号活性,提高自噬水平。总之,对于D-gal诱导的肾小管上皮细胞衰老模型,MCs在体外有抗衰老的作用,并且,通过抑制自噬相关AMPK/ULK1信号活性而干预其衰老进程。这可能是MCs抗肾小管上皮细胞衰老的新的分子机制。

关键词：衰老虫草菌丝肾小管上皮细胞自噬 AMPK/ULK1信号通路

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胰岛素抵抗的分子机制及中药的干预作用

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中国中药杂志 2019年第7期44卷 1289-1294页

作者： YEE Hong-yun 杨晶晶万毅刚 CHONG Fee-lan 吴薇龙燕韩文贝刘莹露涂玥姚建南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院中医科江苏南京210008 太仓市中医医院肾内科江苏太仓215400 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 Management and Science University Kuala Lumpur40100 南京中医药大学第二临床医学院中医养生学教研室江苏南京210023 Division of Molecular Signaling Department of Advanced Biomedical ResearchInterdisciplinary Graduate School of Medicine and EngineeringUniversity of Yamanashi

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及其信号调控途径紊乱是很多胰岛素靶器官或组织发生病变并缓慢进展的机制之一。其临床诊断指标是基于空腹血糖和空腹血清胰岛素的"稳态模型评估胰岛素抵抗(the homeostatic model of insulin re... 详细信息

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及其信号调控途径紊乱是很多胰岛素靶器官或组织发生病变并缓慢进展的机制之一。其临床诊断指标是基于空腹血糖和空腹血清胰岛素的"稳态模型评估胰岛素抵抗(the homeostatic model of insulin resistance,HOMA-IR)"指数,此外,包括脂联素在内的新兴IR生物标记物也可作为诊断的参考指标;其影响因素有肥胖、慢性微炎症、缺乏运动等;其主要信号调控途径包括胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)/磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,Akt)通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路、Smad3通路等。临床上,可通过促进胰岛素分泌、增强胰岛素信号活性来提高胰岛素敏感性,改善IR。目前,用以治疗IR的胰岛素增敏剂不仅有噻唑烷二酮及其衍生物,还有新近发现的二甲双胍和维生素D。此外,一些单味中药提取物和中药复方,如黄蜀葵花总黄酮、黄连素、黄芪多糖以及黄芪汤等也有改善IR的作用。在慢性肾脏病领域,针对胰岛素靶器官的常见病变——糖尿病早期肾损害,基于足细胞IR信号调控途径的中药干预性研究是今后的重要方向之一。

关键词：胰岛素抵抗中药分子机制信号通路

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