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第八届海峡两岸毒理学研讨会

作者：王强许文侠陈敏娟陈琦王章定王守宇李爱萍周建伟南京医科大学公共卫生学院职业与环境卫生学系江苏省应用毒理学重点实验室现代毒理学教育部重点实验室

【目的】化疗药物顺铂(Cisplatin,DDP)可通过诱导DNA双链断裂而杀伤肿瘤细胞。然而肿瘤细胞可通过增强DNA修复能力对顺铂产生耐药性,其机制尚未完全阐明。本研究选用对顺铂敏感性差异的胃癌细胞株探讨DNA损伤修复通路调节顺铂耐药的分... 详细信息

【目的】化疗药物顺铂(Cisplatin,DDP)可通过诱导DNA双链断裂而杀伤肿瘤细胞。然而肿瘤细胞可通过增强DNA修复能力对顺铂产生耐药性,其机制尚未完全阐明。本研究选用对顺铂敏感性差异的胃癌细胞株探讨DNA损伤修复通路调节顺铂耐药的分子机制。【材料和方法】选用4株人胃癌细胞株(BGC823,SGC7901,HGC-27,NCI-lN87),CCK8法检测四株细胞在顺铂处理48h后的IC50值;Western Blot技术检测各细胞株中DNA损伤修复通路(BER,MMR,HDR,NHEJ,NER)的关键分子蛋白表达水平。同时,选用BER通路抑制剂MX,HDR/NHEJ通路抑制剂姜黄素以及PARPl特异性抑制剂BYK204165和AG14361联合顺铂处理上述细胞,CCK8,Tunel等方法观察细胞存活和凋亡变化;免疫荧光,Westernblot等方法检测DNA双链损伤变化。【结果】1.四株细胞BGC823,SGC7901,HGC-27,NCI-N87在顺铂处理48h后的IC50值分别为0.811,0.408,5.163,10.809μg/ml。HGC-27,NCI-N87相对于BGC823,SGC7901细胞,其BER/MMR通路(BER位于MMR上游)核心分子(JWA、MSH2)表达下降;NHEJ/HDR通路核心分子(DNA-PK、BRCAl)表达升高;在BER/NHEJ/HDR通路均参与DNA修复的PARP1分子表达下降;NER通路核心分子(ERCC1)无明显变化。***或者PARP1抑制剂联合顺铂处理BGC823细胞相对于顺铂处理组DNA双链损伤减轻,细胞存活增高,凋亡减少;姜黄素或者PARP1抑制剂联合顺铂处理HGC-27细胞相对于单独顺铂处理组DNA双链损伤加重,细胞存活减少,凋亡增加。***1抑制剂单独或联合顺铂处理BGC823细胞,BER/MMR通路核心分子表达下降,NHEJ/HDR通路核心分子表达升高;同时PARP1抑制剂单独或联合顺铂处理HGC-27细胞,BER/MMR通路核心分子表达无明显变化,NHEJ/HDR通路核心分子表达下降。【结论】不同胃癌细胞对顺铂敏感性的差异与DNA修复能力有关;不同类型及同一类型的DNA修复分子抑制剂联合顺铂处理顺铂敏感或耐受的胃癌细胞可起到协同或者拮抗作用,提示在临床应用中需根据胃癌细胞是否对顺铂敏感选择合适的抑制剂联合顺铂从而发挥协同杀伤肿瘤细胞的作用,提高疗效。

关键词：胃癌顺铂耐药 DNA损伤修复通路抑制剂

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JWA对百草枯所致神经元损伤的保护作用及机制

JWA对百草枯所致神经元损伤的保护作用及机制

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：赵雪王日华王守宇李爱萍周建伟南京医科大学公共卫生学院职业与环境卫生学系江苏省应用毒理学重点实验室现代毒理学教育部重点实验室

【目的】农药百草枯一直被视为有效的杀虫剂和除草剂而广泛应用于农业,但其对中枢神经系统尤其是神经元的毒性作用日渐被人们关注,本文研究了环境毒物百草枯致神经元损伤过程中JWA基因的调节作用及其分子机制,旨在为科学制定环境毒物百... 详细信息

【目的】农药百草枯一直被视为有效的杀虫剂和除草剂而广泛应用于农业,但其对中枢神经系统尤其是神经元的毒性作用日渐被人们关注,本文研究了环境毒物百草枯致神经元损伤过程中JWA基因的调节作用及其分子机制,旨在为科学制定环境毒物百草枯引起神经毒性的预防与治疗提供新策略。【材料和方法】以小鼠海马神经元HT-22细胞为研究对象,用不同浓度的百草枯(0、50、100、200、500、1000、2000、5000μM)处理24h后,CCK8法检测HT-22细胞存活率,Western blot法检测JWA蛋白的变化趋势;对HT-22细胞进行瞬时转染,高低表达JWA后给以百草枯的刺激,分别用C-DCFH-DA法检测JWA的表达改变对百草枯所产生的ROS,RNS水平的变化,碱性彗星实验检测JWA对DNA单链损伤程度的影响,Westernblot法检测DNA损伤修复相关蛋白PARP1、LigⅢa、XRCC1等的表达变化,免疫荧光法检测细胞内poly(ADP-ribosyl)ation的水平并用DAPI/TUNEL法检测凋亡相关指标的变化情况。【结果】1.230μM百草枯刺激24h后,HT-22细胞存活率下降约50%,镜下观察细胞皱缩成团,形态改变明显。2.随着百草枯刺激时间的增加,活性氧族ROS显著增加,DNA单链损伤明显,Western blot法观察到JWA表达发生先升高后降低的变化趋势,而PARP1、Caspase-3的剪切体表达水平随毒物刺激时间延长而上升。3.瞬时转染刑A基因使其在HT-22细胞中高表达,可以明显抑制活性氧族ROS的产生,相反低表达JWA可以促进百草枯所致的ROS产生。【结论】JWA基因可以通过调节DNA损伤修复机制抵抗环境毒物百草枯致神经元细胞的死亡,揭示出JWA基因的应答性表达增加具有保护神经元抵抗环境毒物的能力。

关键词：百草枯神经元细胞 JWA基因 DNA损伤修复

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DNA修复蛋白JW对DEN致肝损伤的作用和机制研究

DNA修复蛋白JW对DEN致肝损伤的作用和机制研究

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：黄瑜琳熊建平王章定周建伟南京医科大学公共卫生学院职业与环境卫生学系江苏省应用毒理学重点实验室现代毒理学教育部重点实验室

[目的]环境中常见能引起肝脏损伤的毒物有黄曲霉毒素,藻毒素,亚硝胺类等,其中二乙基亚硝胺(DEN)作为化学诱导剂,可引起肝脏损伤并能诱导肝癌发生.JWA作为环境应答基因,广泛参与细胞对多种环境理化因素的应答反应,是典型的DNA修复蛋白并... 详细信息

[目的]环境中常见能引起肝脏损伤的毒物有黄曲霉毒素,藻毒素,亚硝胺类等,其中二乙基亚硝胺(DEN)作为化学诱导剂,可引起肝脏损伤并能诱导肝癌发生.JWA作为环境应答基因,广泛参与细胞对多种环境理化因素的应答反应,是典型的DNA修复蛋白并作为BER复合物中新的分子参与DNA的单链损伤修复过程.本研究旨在初步阐明JWA调控的DNA修复信号网络对DEN致肝损伤的保护作用及其分子机制.[材料和方法]细胞实验：人正常肝细胞L02经不同浓度及时间的DEN处理后,检测JWA表达水平变化并观察细胞损伤及凋亡情况,确定IC50值.同时应用JWA的siRNA及高表达质粒处理L02细胞,选取适当剂量DEN处理,蛋白免疫印迹(WB)和免疫荧光(IF)检测改变JWA表达水平后DEN致DNA损伤及相应修复分子表达,同时应用TUNEL实验和流式细胞仪检测细胞凋亡水平.动物实验：建立JWA+/+和JWA△2/△2小鼠JWA DEN体内亚急性染毒模型,每组5只,DEN处理剂量为100 mg/kg体重,以生理盐水为对照,观察肝脏损伤,检测体内氧化水平;首次腹腔注射48小时后后剖杀小鼠,收集肝脏及血清进行相关指标测定.[结果]DEN能明显诱导L02细胞DNA损伤及细胞凋亡并伴随JWA表达升高,均呈时间-和剂量-效应关系;高表达JWA的L02细胞对于DEN诱导的DNA损伤敏感性明显降低,细胞成活率明显高于对照组;而JWA表达缺陷的L02细胞对DEN更敏感,DNA损伤加重,凋亡增多.高表达JWA后,DNA损伤减轻,凋亡减少;IF检测γH2AX和8-OHdg结果显示高表达JWA相较于对照组能减轻DEN诱导的DNA单链损伤及DNA双链损伤,JWA缺陷的L02细胞相较于对照组DEN诱导的DNA损伤明显加重;JWA是通过碱基切除修复通路中的XRCC1及Polyβ两个关键分子参与DEN诱导L02细胞DNA损伤修复过程;DEN体内亚急性染毒结果显示对比JWA+/+小鼠,JWA△2/△2小鼠体重丢失增加,肝组织损伤更重,γH2AX表达增加,肝组织病理切片HE染色JWA△2/△2小鼠肝损伤明显重于JWA+/+小鼠.[结论]DEN处理引起明显的人正常肝L02细胞DNA损伤及细胞凋亡,以及诱导小鼠发生肝损伤;DNA修复蛋白JWA可通过碱基切除修复通路减轻DEN诱导的肝损伤.

关键词：二乙基亚硝胺(DEN) JWA 肝损伤碱基切除修复通路

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孕前炔雌醇暴露引起子代糖代谢受损并改变下丘脑ARC区瘦素/NPY通路蛋白表达

孕前炔雌醇暴露引起子代糖代谢受损并改变下丘脑ARC区瘦素/NPY通...

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：徐凯旋王心如夏彦恺吴笛南京医科大学公共卫生学院毒理系生殖医学国家重点实验室现代毒理学教育部重点实验室江苏省应用毒理学重点实验室

【目的】炔雌醇被很多育龄妇女用于调节生理周期,但孕前炔雌醇暴露对子代的影响仍需进一步探索。本研究以SD大鼠为模型,观察孕前炔雌醇暴露后引起的子代糖代谢变化及大脑代谢中心ARC区瘦素/NPY(neuropeptide,神经肽)通路关键蛋白表达的... 详细信息

【目的】炔雌醇被很多育龄妇女用于调节生理周期,但孕前炔雌醇暴露对子代的影响仍需进一步探索。本研究以SD大鼠为模型,观察孕前炔雌醇暴露后引起的子代糖代谢变化及大脑代谢中心ARC区瘦素/NPY(neuropeptide,神经肽)通路关键蛋白表达的改变,为炔雌醇孕前暴露提供基线资料。【方法】SD雌性大鼠52只,随机分为4组【对照组(芝麻油)、EE 50组(EE 50 ug/kg)、EE 200组(EE 200 ug/kg)和EE 800组(EE 800ug/kg)】,连续15天灌胃暴露后受孕。在子鼠PND 21进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT),在PND25时对子代进食量进行观察并检测下丘脑ARC区中LEP、LEPR、NPY、NPYR、POMC mRNA相对表达水平。【结果】与对照组比,EE 200和EE 800组子代雌鼠PND 21空腹血糖和OGTT中90min、120min时的血糖水平均显著下降(p<0.05),EE 50和EE 200组子代雄鼠PND21空腹血糖和OGTT中60min、120min时的血糖水平均显著下降(p<0.05);EE 50、EE 200和EE 800组子代PND 25进食量与对照相比均显著增高(p<0.05),且EE 800组进食量最高;子代PND 25下丘脑ARC区中,EE 200和EE 800组的NPY、LEPR mRNA表达显著高于对照(p<0.05),而LEP、NPYR、POMC mRNA表达显著低于对照(p<0.05)。【结论】综上所述,孕前炔雌醇暴露会导致子代空腹血糖变化和糖耐量受损、增大进食量。这很可能是由于孕前炔雌醇暴露会影响子代下丘脑的正常发育,引起下丘脑ARC区瘦素/NPY通路受损,进而导致糖代谢失衡及进食量的改变。

关键词：炔雌醇糖代谢失衡下丘脑瘦素/NPY

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2014年预防医学国家自然科学基金项目申请与资助情况简介

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中华地方病学杂志 2015年第4期34卷 237-239页

作者：李丹孙金芳满孝勇顾爱华张作文中山大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室广州510006 东南大学公共卫生学院统计与流行病学教研室浙江大学附属第二医院皮肤科南京医科大学公共卫生学院毒理学系国家自然科学基金委员会医学科学部

预防医学国家自然科学基金资助项目主要包括放射医学、地方病学、职业病学、预防医学领域的基础研究,由国家自然科学基金委员会（简称自然科学基金委）医学科学部医学八处受理.以下仅就2014年预防医学领域申请和资助的青年科学基金项目... 详细信息

预防医学国家自然科学基金资助项目主要包括放射医学、地方病学、职业病学、预防医学领域的基础研究,由国家自然科学基金委员会（简称自然科学基金委）医学科学部医学八处受理.以下仅就2014年预防医学领域申请和资助的青年科学基金项目（简称青年基金）、地区科学基金项目（简称地区基金）、面上项目情况做一简要概述.

关键词：预防医学自然科学基金申请资助

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2013年年度预防医学国家自然科学基金项目申请与资助简介

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中华地方病学杂志 2014年第1期33卷 3-6页

作者：陈继华张洁顾爱华张作文中南大学公共卫生学院营养与食品卫生学系长沙410078 苏州大学医学部公共卫生学院卫生毒理学教研室南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系国家自然科学基金委员会医学科学部

2013年年度预防医学国家自然科学基金共受理申请项目l661项，研究内容涉及了我国相关领域的重要公共卫生问题。现就2013年年度申请项目的数量、内容、特点、存在问题及资助情况作简要介绍，希望对今后预防医学科研工作者申报国家自然科... 详细信息

2013年年度预防医学国家自然科学基金共受理申请项目l661项，研究内容涉及了我国相关领域的重要公共卫生问题。现就2013年年度申请项目的数量、内容、特点、存在问题及资助情况作简要介绍，希望对今后预防医学科研工作者申报国家自然科学基金有所裨益。

关键词：预防医学自然科学基金申请资助

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2012年年底预防医学国家自然科学基金结题情况简介

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中华地方病学杂志 2013年第4期32卷 355-358页

作者：张洁陈继华顾爱华张作文苏州大学医学部公共卫生学院卫生毒理学教研室 215123 中南大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室国家自然科学基金委员会医学科学部

结题报告作为国家门然科学基金项目评估的重要依据，从研究结果层面进行分析总结，可以使管理者了解和掌握基金资助成效和学科发展趋势．有助于加强堆金管理，为制定优先资助领域和连续资助优秀项目提供依据。为此，作者对2012年年底预... 详细信息

结题报告作为国家门然科学基金项目评估的重要依据，从研究结果层面进行分析总结，可以使管理者了解和掌握基金资助成效和学科发展趋势．有助于加强堆金管理，为制定优先资助领域和连续资助优秀项目提供依据。为此，作者对2012年年底预防医学国家自然科学基金结题项目进行了初步汇总与分析，通过简要介绍，希望能够为今后的基金资助、项目管理以及项日负责人准备结题报告提供一定的参考.

关键词：预防医学自然科学基金结题项目管理

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氡染毒小鼠骨髓细胞差异表达cDNA文库的构建和初步鉴定

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中华放射医学与防护杂志 2008年第1期28卷 21-23页

作者：李建祥傅春玲陈锐聂继华周建伟童建苏州大学放射医学与公共卫生学院卫生毒理学教研室 215123 苏州大学放射医学与公共卫生学院营养与食品教研室 215123 苏州大学附属第二医院呼吸内科南京医科大学

目的构建氡染毒小鼠骨髓细胞差异表达基因的cDNA文库。方法采用HD-3型多功能氡室对雄性BALB／c小鼠动态吸入染毒，建立实验动物模型。按照实验动物吸入氡及其子体的累积剂量分为实验组（105WLM）和对照组（室内本底浓度，1WLM）。取骨... 详细信息

目的构建氡染毒小鼠骨髓细胞差异表达基因的cDNA文库。方法采用HD-3型多功能氡室对雄性BALB／c小鼠动态吸入染毒，建立实验动物模型。按照实验动物吸入氡及其子体的累积剂量分为实验组（105WLM）和对照组（室内本底浓度，1WLM）。取骨髓细胞提取总RNA，采用SMART和抑制性消减杂交技术，构建正、反向消减cDNA文库，消减cDNA片段插入pMD18-T载体转化大肠杆菌，以含差异表达cDNA片段的菌液为模板进行巢式PCR扩增。结果获得了完整无降解的总RNA，得到高效率的消减cDNA文库；克隆了244个有插入片段和长度在100～1100bp之间的单克隆。结论成功构建了氡暴露小鼠骨髓细胞差异表达的正、反向cDNA消减文库。

关键词：小鼠氡染毒抑制性消减杂交 cDNA消减文库

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JWA编码区PKC磷酸化位点突变对TPA诱导MCF-7细胞分化的影响

JWA编码区PKC磷酸化位点突变对TPA诱导MCF-7细胞分化的影响

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第一届劳动卫生职业病与环境医学学术研讨会

作者：叶健李爱萍秋雯周进红周建伟 210029 南京医科大学公共卫生学院江苏省人类功能基因组学和应用毒理学重点实验室分子毒理研究室

目的:探讨JWA蛋白PKC磷酸化位点对TPA诱导的MCF-7细胞分化的影响。方法:利用连续PCR引入点突变技术构建JWA编码区PKC磷酸化位点1、2以及两位点同时突变的三种pEGFP.N1载体，脂质体稳定转染获得相应的三种MCF-7细胞株，油红O染色观... 详细信息

目的:探讨JWA蛋白PKC磷酸化位点对TPA诱导的MCF-7细胞分化的影响。方法:利用连续PCR引入点突变技术构建JWA编码区PKC磷酸化位点1、2以及两位点同时突变的三种pEGFP.N1载体，脂质体稳定转染获得相应的三种MCF-7细胞株，油红O染色观察细胞分化状态。结果:20 nmol/LTPA处理MCF-7-N1(稳定转染pEGFP-N1载体的MCF07细胞)、MCF-7-JWA(稳定转染pEGFP-N1-JWA载体的MCF-7细胞)、MCF-7-JWA-1、MCF-7-JWA-2、MCF-7-JWA-1+2细胞2d后，油红O染色阳性细胞百分比分别为48％、67％、69％、67％、70％。与MCF-7-N1相比，TPA诱导MCF-7-JWA、MCF-7-JWA-1、MCF-7-JWA-2、MCF-7-JWA-1+2细胞分化率(油红O染色阳性细胞百分比)显著升高(P＜0.05)，但MCF-7-JWA、MCF-7-JWA-1、MCF-7-JWA-2、MCF-7-JWA-1+2细胞分化率无显著差异(P＜0.05)。结论:稳定转染JWA能增强TPA诱导的MCF-7细胞分化;JWA编码区PKC磷酸化位点突变并不影响TPA诱导MCF-7细胞分化。可能存在其他的分子机制。

关键词：细胞分化 TPA诱导 JWA蛋白 PKC磷酸化

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亚砷酸钠所致人胚肺成纤维细胞增殖兴奋效应与氧化应激的关系

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中华劳动卫生职业病杂志 2006年第2期24卷 103-105页

作者：杨萍刘起展李爱萍李婷洪霞周建伟南京医科大学公共卫生学院江苏省人类功能基因组学和应用毒理学重点实验室分子毒理研究室 210029

目的探讨亚砷酸钠（Na2AsO2）所致人胚肺成纤维细胞（HELF）增殖兴奋效应与氧化应激的关系。方法0．0、0．1、0．5、1．0、5．0和10．0μmol／LNa2ASO2处理HELF细胞4h或24h后，检测Na2AsO2对HELF细胞增殖率、细胞中活性氧（ROS）水平、... 详细信息

目的探讨亚砷酸钠（Na2AsO2）所致人胚肺成纤维细胞（HELF）增殖兴奋效应与氧化应激的关系。方法0．0、0．1、0．5、1．0、5．0和10．0μmol／LNa2ASO2处理HELF细胞4h或24h后，检测Na2AsO2对HELF细胞增殖率、细胞中活性氧（ROS）水平、丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）和还原性谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力的影响。结果0．1和0．5μmol／L Na2ASO2引起HELF细胞增殖率均明显升高，差异有统计学意义（P〈0．01），细胞增殖高峰表现在0．5μmol／L，而5．0和10．0μmol／L Na2ASO2引起HELF细胞增殖率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P〈0．01），其剂量-反应关系曲线呈倒U形；0．5—10．0μmol／L Na2ASO2引起ROS水平均明显升高，与对照组相比，差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01），ROS水平与Na2ASO2处理剂量有明显的正相关关系（r=0．934，P〈0．01）；5．0和10．0μmol／L Na2ASO2引起MDA含量均明显升高和GSH-Px活力明显降低。与对照组相比，差异有统计学意义（P〈0．01）；0．5μmol／L Na2ASO2引起SOD活力明显升高。而5．0和10．0μmol／L Na2ASO2引起SOD活力均明显降低，与对照组相比，差异有统计学意义（P〈0．01），其剂量-反应关系呈倒U形曲线。结论Na2ASO2可引起HELF细胞增殖明显兴奋效应，其剂量-反应关系呈倒U形曲线，其机制可能与不同浓度Na2ASO2引起HELF细胞小同程度的氧化应激有关。

关键词：砷剂亚砷酸钠类氧化性应激活性氧组分

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