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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：王少卓陈柯佳周昊杰王丽王守林南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室

目的多环芳烃(PAHs)是环境常见有机污染物,饮食暴露是重要途径,但其人群暴露及危害研究主要集中于分子量(MW)在128-278Da的16种PAHs,而MW≥300Da的高分子量PAHs(HMW-PAHs)也被发现也广泛存在于传统PAHs产生过程中,且因分子量大、水溶性... 详细信息

目的多环芳烃(PAHs)是环境常见有机污染物,饮食暴露是重要途径,但其人群暴露及危害研究主要集中于分子量(MW)在128-278Da的16种PAHs,而MW≥300Da的高分子量PAHs(HMW-PAHs)也被发现也广泛存在于传统PAHs产生过程中,且因分子量大、水溶性较低而脂溶性更大,越有可能在肉食、杂食和大型生物体内蓄积,对肠道产生更大的危害,但因同分异构体多、多数缺乏标准品而未能检测和评估。本研究旨在通过公共数据库和体内外实验研究,试图阐明膳食暴露PAHs(包括传统PAHs和新型HMWPAHs)与肠道炎症的相关性及其机制,为完善重要PAHs的健康风险评估提供科学依据。材料与方法 (1)利用GC-MS/MS对苏北不同特征人群血液中PAHs进行检测;(2)分析来自NHANES数据库中2009-2016年18岁以上具有完整调查因素及尿液羟基化多环芳烃(OH-PAHs)检测的人群,在排除30天内受感染的人群后,先利用NOVA系统对食品的加工程度进行分级,对人体尿液OH-PAHs水平的来源进行解析;再进一步分析尿液OH-PAHs水平与超灵敏C反应蛋白(HSCRP)、白细胞及其亚型、肠道症状及疾病的相关性;(3)采用HMW-PAHs处理不同部位的肠上皮细胞(小肠上皮细胞IEC6、结直肠上皮NCM460),利用ROS荧光探针检测细胞氧化应激,荧光葡聚糖渗透实验检测胞间紧密连接;(4)利用荧光体式显微镜评价HMWPAHs染毒的Tg(lyz:RED)与Tg(mpeg:EGFP)转基因斑马鱼幼鱼,并通过Image统计中性粒细胞与单核巨噬细胞的数量及荧光强度,通过阿尔新蓝染色拍照并统计杯状细胞及粘液蛋白的含量,RT-PCR检测与中性粒细胞及巨噬细胞相关基因及炎症因子转录状况,评估HMW-PAHs的促炎效应及肠道损伤作用。结果(1)苏北人群的检测发现,使用油炸、烟熏食品的人群的血液PAHs显著高于一般人群;(2)NHANES数据分析显示,尿液中多种OH-PAHs水平之间高度相关,提示其可能具有共同的来源;OH-PAHs水平与超加工食品(UPF)的摄入以及体内可替宁(吸烟)的水平高度相关;在矫正吸烟因素后,尿液OH-PAHs水平受油炸、烟熏、烧烤、烘焙食物所影响,其中脂肪含量较高且经过高温处理的食物影响更显著;多元线性回归分析结果显示,所有OH-PAHs水平与HSCRP、白细胞及其亚型正相关,且多数与排便紧迫、稀便有关(分子量较低的羟基萘除外);(3)斑马鱼染毒模型显示,HMW-PAHs会造成肠道中性粒及巨噬细胞、ROS的增加,肠道不同部位(回肠、结直肠)中的ROS显著增加、肠上皮细胞紧密连接受损、粘液分泌减少,促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α增加。结论人群PAHs暴露主要与油炸、烟熏、烧烤、烘焙等食物的摄入有关,且易引起机体炎症、肠道炎症细胞增殖、肠道不良症状(腹泻、排便紧迫)等健康危害,分子量高的PAHs可能具有更强的致病效应。

关键词：多环芳烃食品加工方式人群暴露肠道损害炎症作用

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饮食因素和身体活动在减少孕龄妇女烟草暴露所致叶酸缺乏中的作用

饮食因素和身体活动在减少孕龄妇女烟草暴露所致叶酸缺乏中的作用

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：吴沛豪张子依吴炜南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室

目的分析孕龄妇女烟草暴露与叶酸水平或叶酸缺乏之间的相关性、因果关系与剂量-风险关系,并进一步探究饮食因素和身体活动在其中的调控作用,为预防孕龄妇女叶酸缺乏提供新的公共卫生策略。材料和方法整合并分析从NHANES数据库获取的新... 详细信息

目的分析孕龄妇女烟草暴露与叶酸水平或叶酸缺乏之间的相关性、因果关系与剂量-风险关系,并进一步探究饮食因素和身体活动在其中的调控作用,为预防孕龄妇女叶酸缺乏提供新的公共卫生策略。材料和方法整合并分析从NHANES数据库获取的新冠大流行前的"2011-2012年""2013-2014年""2015-2016年""2017-2020年"四部分数据,根据严格的纳入和排除标准,1403名20～45岁的孕龄妇女被纳入研究,收集其人口统计学、吸烟暴露、二手烟暴露、运动、24小时回顾饮食、红细胞叶酸和血清叶酸水平等资料。对以上样本人群的烟草暴露和叶酸水平采取相关性分析和两样本孟德尔随机化分析。使用广义加性模型分析饮食因素在不同暴露组中的作用。使用限制性三次样条模型拟合不同可替宁水平下叶酸不足的风险,以寻找疑似敏感人群。结果相关性分析和两样本孟德尔随机化分析表明,烟草暴露与孕龄妇女红细胞叶酸水平呈显著的负相关,在总人群水平上两者存在因果关联。广义加性模型分析表明,增加膳食叶酸、维生素E、铁和膳食纤维摄入量可显著降低烟草暴露者患叶酸缺乏症的风险。亚组分析表明,增加身体活动可以降低烟草暴露引起叶酸缺乏症的风险。限制性三次样条模型对各年龄组进行分析,结果表明35～40岁孕龄妇女可能是吸烟导致叶酸缺乏的易感人群。结论烟草暴露导致孕龄妇女叶酸缺乏或叶酸水平降低,增加膳食叶酸等的摄入或增加体力活动可以有效降低叶酸缺乏的风险。备孕中的妇女应避免烟草暴露。当烟草暴露难以避免时,合适的饮食结构与适当的身体活动可以预防烟草暴露引起的叶酸缺乏。

关键词：孕龄妇女叶酸缺乏烟草暴露饮食因素身体活动

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类器官、器官芯片和类器官芯片在毒理学研究中的应用与进展

类器官、器官芯片和类器官芯片在毒理学研究中的应用与进展

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：张子依吴沛豪吴炜南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室

近年来,各类环境化学物质、环境物理因素和环境生物因素,特别是一些新型的环境污染物,正不断对人体健康产生不良影响,导致一系列的公共卫生问题。然而,传统的毒理学研究手段,例如动物实验和二维细胞培养,常常因物种间差异,导致动物实验... 详细信息

近年来,各类环境化学物质、环境物理因素和环境生物因素,特别是一些新型的环境污染物,正不断对人体健康产生不良影响,导致一系列的公共卫生问题。然而,传统的毒理学研究手段,例如动物实验和二维细胞培养,常常因物种间差异,导致动物实验结果难以准确反映毒物对人体的健康损害,因缺乏生理微环境,无法模拟人体内复杂的相互作用。传统的毒理学研究手段存在不可忽视的局限性。遵循"减少、优化和替代"的原则,类器官、器官芯片和类器官芯片等体外模型在毒理学研究领域展现出了巨大的潜力。类器官是由干细胞分化形成的三维组织结构,能够模拟特定器官的复杂生理或病理过程,在一定程度上再现疾病的发生与发展。器官芯片是基于微流控技术,在芯片上进行细胞培养,模拟器官关键功能或结构的二维小型装置,可以精确控制生理微环境和各项物理条件。类器官芯片将类器官与器官芯片两者相结合,保留类器官的三维结构,同时精确控制各项参数与条件,实现血管化,并且可进行更为复杂且长期的动态分析。这三种体外模型均能够有效提升毒理学研究的准确性与可靠性。本文首先论述了传统毒理学研究平台在毒理学研究中存在的局限性;接着引出并介绍了类器官、器官芯片和类器官芯片这三种新型体外模型的构建方法、优势、进展与应用;然后从毒性研究的角度入手,综述了三种新型体外模型运用于肝肾毒性、生殖毒性、神经毒性、肠道毒性和皮肤毒性等研究的进展;最后讨论了三种体外模型在毒理学研究中存在的不足之处,并进行总结与展望。

关键词：类器官器官芯片类器官芯片毒理学

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CYP2B6对农药p,p’-DDT的代谢活性及代谢产物解析

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南京医科大学学报（自然科学版） 2022年第3期42卷 407-414页

作者：徐抒语李书书王丽王超王守林南京医科大学生殖医学国家重点实验室江苏南京211166 南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室江苏南京211166

目的:本研究选择细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)2B6介导p,p’-滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloroethane,DDT)生物转化过程进行研究,为该类持久性有机污染物的风险评估和防治提供依据。方法:建立气相色谱/质谱联用仪(GCMS/MS)的... 详细信息

目的:本研究选择细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)2B6介导p,p’-滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloroethane,DDT)生物转化过程进行研究,为该类持久性有机污染物的风险评估和防治提供依据。方法:建立气相色谱/质谱联用仪(GCMS/MS)的检测方法以检测生物样本中的p,p’-DDT;利用重组酶CYP2B6构建体外代谢模型,采用米式方程计算代谢动力学参数;采用抑制剂8-MOP验证CYP2B6对p,p’-DDT的代谢能力;构建SD大鼠体内代谢模型(大鼠CYP2B1是人CYP2B6的同源酶),尾静脉注射p,p’-DDT和CYP2B6的特异性抑制剂KR-Ⅱ,收集血清(0、5、10、20、30 min)以及肝脏微粒体,比较对照组以及抑制剂组大鼠肝脏中CYP2B1活性以及肝脏和血清中p,p’-DDT原形及代谢产物p,p’-DDE、p,p’-DDD水平的变化。结果:成功建立了多种DDT及代谢产物的GC-MS/MS检测方法。体外代谢证实CYP2B6可代谢p,p’-DDT产生以p,p’-DDE为主的代谢产物,动力学参数K_(m)为15.12μmol/L,每纳摩尔P450酶的V_(max)为12.8nmol/min;抑制剂8-MOP可显著抑制CYP2B6活性,代谢产物p,p’-DDE的含量显著下降。CYP2B1表达被抑制后,大鼠肝脏中CYP2B1的酶活性显著下降,肝脏和血清中的代谢产物p,p’-DDE和p,p’-DDD含量也明显降低。结论:CYP2B6可以代谢p,p’-DDT生成以p,p’-DDE为主的代谢产物,是DDT的主要优势代谢酶。考虑到人群中CYP2B6的表达和活性存在差异,本研究可为DDT暴露危害的易感人群筛选及风险评估的优化提供依据。

关键词：有机氯农药滴滴涕 CYP2B6 生物转化代谢产物

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磁性离子印迹技术用于元素形态分离分析

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色谱 2022年第11期40卷 979-987页

作者：潘怡帆张锋高薇孙悦伦张森练鸿振茅力生命分析化学国家重点实验室南京大学化学化工学院南京大学现代分析中心江苏南京210023 现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学公共卫生学院江苏南京211166

元素的形态决定了其在环境和生物过程中的不同行为,形态分析正在被分析化学、环境化学、地球化学、生态学、农学和生物医学等众多学科所关注。环境和生物样品基质复杂、化学形态多样、含量低且易转化是元素形态分析面临的挑战,因此对元... 详细信息

元素的形态决定了其在环境和生物过程中的不同行为,形态分析正在被分析化学、环境化学、地球化学、生态学、农学和生物医学等众多学科所关注。环境和生物样品基质复杂、化学形态多样、含量低且易转化是元素形态分析面临的挑战,因此对元素形态的甄别、定量、生态毒性评价和生理功能研究需要对原生形态进行高选择性识别和高效率分离。固相萃取是一种有效应对以上难题的方法,但现有材料和方法远不能满足要求。离子印迹聚合物可与印迹金属离子特异性结合,具有准确、灵敏、可靠的特点,近年来在元素形态分离富集和分析检测方面得到了较为广泛的应用。鉴于非磁性吸附剂在固相萃取操作时,需要将分散在样品溶液中的吸附材料经过离心或过滤分离,操作比较繁琐费时,而磁性材料易被外部磁场快速分离,因此操作简便快速的磁固相萃取正成为元素形态分离富集中一种极具潜力的方法。这篇综述系统总结了离子印迹技术的最新进展,包括离子印迹技术的原理、离子印迹聚合物的制备方法,并根据元素形态分析中离子印迹磁固相萃取的发展现状,分析了离子印迹技术所面临的挑战,最后对元素形态分析中离子印迹技术的未来发展方向和策略提出了建议,提出开发基于有机-无机杂化聚合的多功能磁性离子印迹纳米复合物用于样品的前处理是建立识别选择性高、分离能力强、吸附容量大、形态稳定性好的形态分析方法的一种重要举措。

关键词：离子印迹技术元素形态固相萃取分离富集综述

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2011—2018年美国青少年全血5种重金属水平与内脏脂肪的关联研究

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环境卫生学杂志 2024年第5期14卷 420-430页

作者：万婷雅陶成哲卢俐妤张般若刘敏汤静雅徐俏俏范赟秦玉峰陆春城南京医科大学公共卫生学院南京211166 南京医科大学生殖医学国家重点实验室南京211166 南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学第一临床医学院

目的该研究旨在评估全血中镉(Cd)、铅(Pb)、锰(Mn)、汞(Hg)、硒(Se)5种重金属含量和内脏脂肪组织(VAT)累积之间的关联。方法基于2011—2018年美国国家健康和营养调查(NHANES)数据库,选取4668名8~19岁的青少年,进行人群横断面研究。应用... 详细信息

目的该研究旨在评估全血中镉(Cd)、铅(Pb)、锰(Mn)、汞(Hg)、硒(Se)5种重金属含量和内脏脂肪组织(VAT)累积之间的关联。方法基于2011—2018年美国国家健康和营养调查(NHANES)数据库,选取4668名8~19岁的青少年,进行人群横断面研究。应用广义线性回归估计全血5种金属水平和VAT累积之间的关联;应用限制性三次样条法(RCS)评估非线性关联;根据年龄、身体质量指数(body mass index,BMI)、文化程度和家庭收入-贫困比率(poverty income ratio,PIR)对研究人群进行分层分析。结果2011—2018年美国青少年全血Cd、Pb、Mn、Hg、Se的几何平均浓度为0.13μg/L、0.53μg/dL、10.34μg/L、0.41μg/L、183.67μg/L,VAT质量的中位数为186.89 g。VAT质量的分布具有明显的性别差异。在男性青少年中,全血Pb水平与VAT质量呈负相关(β=-0.037,95%CI:-0.052~-0.021),而在女性中,全血Cd水平与VAT质量呈正相关(β=0.041,95%CI:0.004~0.077)。男性和女性的全血Mn水平均与VAT具有正相关,且在女性中关联更强(男性:β=0.107,95%CI:0.079~0.136;女性:β=0.238,95%CI:0.180~0.295)。RCS分析发现,全血Cd水平和VAT质量之间的关联呈J型,男性的全血Pb水平和VAT质量呈反J型关联。结论美国青少年的全血5种金属水平与VAT质量有关。本研究有助于识别重金属暴露对代谢健康的危害,但未来仍需要开展进一步的研究来阐明重金属暴露对VAT毒性效应的潜在机制。

关键词：重金属内脏脂肪流行病学青少年

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职业性噪声所致高频听力损失与高血压发生风险的病例对照研究

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第10期40卷 746-750页

作者：刘霞王炜孙纳周建伟李春平南京医科大学公共卫生学院职业与环境卫生学系，现代毒理学教育部重点实验室，南京　210029 南京医科大学附属无锡疾病预防控制中心，无锡　214023

目的:探讨职业性噪声所致高频听力损失与高血压发生风险之间的关系。方法:于2020年3月，采用病例对照研究，选择无锡市2019年所有参加职业健康体检的噪声作业工人作为研究对象（共95 432人），出现高血压为病例组，血压正常者作定义为... 详细信息

目的:探讨职业性噪声所致高频听力损失与高血压发生风险之间的关系。方法:于2020年3月，采用病例对照研究，选择无锡市2019年所有参加职业健康体检的噪声作业工人作为研究对象（共95 432人），出现高血压为病例组，血压正常者作定义为对照组，根据听力阈值分为非高频听力损失组（<40 dB）和高频听力损失组（≥40 dB）。用单因素统计方法和二元logistic回归评估高频听力损失与高血压患病风险之间的关系。用分层分析比较不同年龄与工龄的高频听力损失工人患高血压病的风险。结果:对照组和高血压组工人性别、年龄、工龄、企业规模、经济类型、高频听力损失差异均有统计学意义（ P<0.05）。二元logistic回归分析显示，在调整了性别、年龄、工龄、企业规模、经济类型后，高频听力损失组高血压患病的风险仍增加（ OR=1.062，95% CI=1.007~1.121， P=0.027）。20~39岁与40~59岁年龄组高频听力损失者高血压患病风险高于非高频听力损失者（ OR=1.536，95% CI=1.353~1.743;OR=1.179，95% CI=1.111~1.1250， P<0.05）;<5年、5~9年、10~14年、15~19年和≥20年工龄组高频听力损失者高血压患病风险高于非高频听力损失者（ OR=1.926，95% CI=1.007~1.121;OR=1.635，95% CI=1.478~1.810;OR=1.312，95% CI=1.167~1.474;OR=1.445，95% CI=1.238~1.686;OR=1.235，95% CI=1.043~1.463， P<0.05）。结论:职业性噪声引起的高频听力损失与高血压患病风险有一定的关系，且不同年龄与工龄高频听力损失者高血压患病风险不同。

关键词：噪声，职业性听力损失高血压病例对照研究

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尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：谢达啸王佩雯刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供... 详细信息

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。材料和方法 C57BL/6J小鼠暴露于0,5,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,处死前3周使用氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）抑制剂H3B-120鼻腔滴注处理20 ppm NaAsO饮用水暴露组小鼠。处死小鼠取肺组织和血清,利用转录组测序、qRT-PCR、Western blot、HPLC-MS、免疫荧光、免疫组化等技术检测羟脯氨酸含量、胶原表达、尿素循环相关基因mRNA、蛋白质及其代谢产物的变化;结合GEO数据库分析砷暴露人群血清样本相关基因表达;利用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理MRC-5细胞,提取不同暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（PLFs）,检测MRC-5和PLFs上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,补充0、5、10 mM尿素循环关键原料NH4Cl或精氨酸（Arg）,检测上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,同时用H3B-120和/或CPS1 siRNA干预MRC-5细胞,检测MRC-5相关指标;CPS1 siRNA干预MRC-5细胞后补充尿素循环代谢下游产物精氨酸（Arg）进行挽救实验验证。结果砷暴露小鼠H&E染色提示肺泡炎性浸润、细胞外基质增多和紊乱,天狼星红染色显示胶原沉积,血清及肺组织羟脯氨酸含量增多、Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达增多,且转录测序及PCR指示尿素循环相关基因表达和中间代谢产物鸟氨酸（Orn）、瓜氨酸（Cit）、精氨酸（Arg）、脯氨酸（Pro）水平升高,血氨水平升高,肺纤维化相关指标α-SMA和VIMENTIN水平显著升高;而在H3B-120干预的小鼠中,尿素循环水平的降低使砷暴露所致的肺纤维化程度明显减轻;在不同剂量NaAsO处理的MRC-5和PLFs中尿素循环（CPS1、ASL、ARG1）和肺纤维化相关指标显著升高,并存在剂量-效应关系,胶原皱缩能力增强提示成纤维细胞激活;补充NH4Cl或Arg能进一步促进上述结果;应用H3B-120和/或CPS1 siRNA抑制了NaAsO所致的上述效应;CPS1 siRNA干预后的MRC-5细胞补充精氨酸后能纤维化水平趋于正常。结论NaAsO暴露促进肺成纤维细胞尿素循环相关基因过度激活,诱导脯氨酸代谢失调,从而促进胶原合成和过度积累,进一步促进肺纤维化的发生发展,因此砷诱导的尿素循环代谢重编程为砷所致肺纤维化提供了物质基础。

关键词：砷污染肺纤维化胶原沉积尿素循环代谢重编程

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H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导NERP/TGF-β1参与砷所致肺纤维化进展中的作用机制研究

H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导NERP/TGF-β1参与砷所致肺纤维化...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：王佩雯谢达啸肖甜刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1转录通过m6A依赖性方式促进NREP表达并刺激TGF-β1分泌在促进砷所致肺纤维化疾病进展中的作用。[材料和方法]C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 p... 详细信息

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1转录通过m6A依赖性方式促进NREP表达并刺激TGF-β1分泌在促进砷所致肺纤维化疾病进展中的作用。[材料和方法]C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,进行小鼠Micro-CT检测后处死取材,应用多组学手段对肺组织进行分析,检测小鼠肺组织肺纤维化相关指标、m6A相关指标、NREP/TGF-β1的水平及乳酸化修饰指标Kla和H3K181a水平;应用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理小鼠肺泡上皮细胞和原代肺成纤维细胞（MLE12-PLFs）共培养模型,或将MLE12细胞和0或20ppm暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（con/As-PLFs）共培养,分别检测MLE12和PLFs上述相关指标;应用siNREP、siYTHDF1、或siYTHDF1和pcDNA-NREP同时转染MLE12细胞后与PLFs共培养,检测MLE12和PLFs上述相关指标;检测YTHDF1对NREP蛋白稳定性的影响;应用α-CHCA处理MLE12-con/As-PLFs细胞共培养模型后,检测MLE12和PLFs上述相关指标;RIP实验检测YTHDF1与Nrep m6A位点的结合关系;ChIP实验检测H3K181a与Ythdf1启动子区的结合关系。结果慢性砷暴露小鼠发生肺纤维化样病变,肺纤维化相关指标α-SMA和COL1A2水平明显升高,m6A水平升高,Nrep mRNA5’UTR区发生m6A修饰且表达水平升高,NREP,Kla和H3K181a水平显著升高;在MLE12-PLFs共培养模型中,随着NaAsO处理剂量的升高,MLE12细胞Kla和H3K181a水平显著升高,m6A和YTHDF1水平显著升高,NREP/TGF-β1通路激活,Kla和H3K181a水平显著升高,PLFs细胞α-SMA和COL1A2水平升高,胶原皱缩能力增强;YTHDF1可与Nrepm6A位点结合;下调NREP或YTHDF1水平阻滞了NaAsO所致的上述效应;下调YTHDF1抑制了NREP蛋白稳定性;下调YTHDF1后上调NREP水平则回复了下调YTHDF1所致的效应;乳酸处理引起MLE12细胞Kla和H3K181a水平显著升高,而NaAsO单独处理MLE12细胞Kla和H3K181a水平无显著差异;α-CHCA抑制MLE12细胞摄取乳酸水平后Kla和H3K181a水平显著降低;H3K181a在Ythdf1启动子区富集;而在AAV9-shYTHDF1小鼠中砷暴露所致的肺纤维化程度显著减轻;结论慢性砷暴露引起肺纤维化组织微环境中乳酸水平升高,外源性乳酸通过MCT1进入肺泡上皮细胞促进H3K181a并促进YTHDF1表达,且YTHDF1以m6A依赖性方式激活NREP/TGF-β1信号通路,刺激肺成纤维细胞进一步激活分化,促进砷所致肺纤维化的疾病进展。

关键词：砷暴露肺纤维化乳酸化修饰 m6A

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PPAR-αα/Ep300介导的Raptor乙酰化和mTORC1激活在BPS所致肝脏自噬抑制和脂肪变性中的作用机制研究

PPAR-αα/Ep300介导的Raptor乙酰化和mTORC1激活在BPS所致肝脏自...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：梁静佳顾爱华南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室

目的双酚S(BPS)是双酚A(BPA)的替代品,用于生产水瓶等塑料产品。尽管与BPA相比,BPS具有更高的热稳定性,但BPS仍可能从塑料中释放到环境中,并最终进入人体。研究发现暴露于BPS可能会增加脂肪肝的发病风险,但潜在机制尚不清楚。材料和方... 详细信息

目的双酚S(BPS)是双酚A(BPA)的替代品,用于生产水瓶等塑料产品。尽管与BPA相比,BPS具有更高的热稳定性,但BPS仍可能从塑料中释放到环境中,并最终进入人体。研究发现暴露于BPS可能会增加脂肪肝的发病风险,但潜在机制尚不清楚。材料和方法本研究检测了139名NAFLD患者和147名健康参与者的血清,分析BPS与NAFLD的相关性。细胞实验,HepG2细胞给予BPS(1,10,50μmol/L)处理24 h;体内实验,C57BL/6小鼠经饮水暴露BPS(5000 mg/kg/day)。用油红O染色、qRTPCR、免疫印迹、免疫荧光和免疫共沉淀等方法检测脂质蓄积情况、自噬和mTORC1活性改变以及Ep300对Raptor的乙酰化的调控;利用RNA-Seq、ChIP和双荧光素酶报告基因分析BPS对PPARα通路的调控并验证PPARα对Ep300启动子区的调控。结果 (1) BPS暴露与NAFLD风险之间存在潜在关联:本研究发现NAFLD患者血清中BPS水平显著高于健康对照组。人群血清肝损伤标志物天冬氨酸转移酶(AST)水平与BPS水平呈现显著的正相关关系。(2) BPS可能通过抑制自噬来促进脂质蓄积:BPS暴露小鼠肝脏和细胞中自噬溶酶体减少,自噬标志物P62和LC3蛋白水平升高。(3) BPS通过Ep300诱导的Raptor乙酰化调节mTORC1-自噬轴:mTORC1与溶酶体的荧光共定位及其下游靶基因的磷酸化表明,BPS暴露诱导细胞mTORC1的激活。在BPS处理的HepG2细胞中发现Ep300表达以及Raptor乙酰化增加。敲低Ep300时,Raptor乙酰化和mTORC1活性被抑制。(4) BPS诱导的Ep300表达受到PPARα的调控:RNA-Seq分析发现BPS处理后,PPARα信号通路明显激活。ChIP和双荧光素酶报告基因实验发现,PPARα诱导Ep300高水平表达的片段位于启动子的-1400～-730区域,而BPS可以诱导PPARα对Ep300的转录调控。(5)此外,EP300的下调可以缓解BPS暴露诱导的自噬抑制和脂质积累,提示EP300是BPS暴露诱导的肝脏脂肪变性的关键酶。结论本研究发现PPARα/Ep300介导的Raptor乙酰化和激活mTORC1在BPS致肝脏自噬抑制和脂肪变性中发挥重要作用,为靶向干预外源性化合物诱导肝脏脂毒性提供新的靶点和线索。

关键词：双酚S 代谢相关肝病自噬 mTORC1 PPARα Ep300

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