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生物医学转化 2020年第1期1卷 56-60页

作者：翁振坤顾爱华南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室江苏南京211166

双酚S(Bisphenol S,BPS)是双酚A(Bisphenol A,BPA)的替代品,被广泛用于制造各种聚合物。由于其广泛的使用,造成的环境污染已经严重威胁生态环境和人体健康。近年来,BPS所引起的脂质代谢紊乱逐渐引起大家的关注。本文对BPS导致环境污染... 详细信息

双酚S(Bisphenol S,BPS)是双酚A(Bisphenol A,BPA)的替代品,被广泛用于制造各种聚合物。由于其广泛的使用,造成的环境污染已经严重威胁生态环境和人体健康。近年来,BPS所引起的脂质代谢紊乱逐渐引起大家的关注。本文对BPS导致环境污染的现状及人群暴露风险进行总结,并从其对脂质合成、转运和降解基因的表达,代谢组学以及对过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的作用等方面来探讨BPS所致脂质代谢异常的潜在机制。

关键词：双酚S 环境分布脂质代谢紊乱

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阿米替林对大鼠皮层神经元钠离子通道电流及其mRNA的影响

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中国疼痛医学杂志 2011年第2期17卷 111-115页

作者：燕兰云王强徐武叶青肖杭万琪南京医科大学第一附属医院神经内科南京210029 南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室南京210029

目的:观察阿米替林(AMI)对大鼠皮层神经元钠通道电流及其mRNA表达的影响。方法:运用全细胞膜片钳模式记录AMI加药前后的钠通道电流(INa);采用实时逆转录聚合酶链反应(real time reverse-transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR... 详细信息

目的:观察阿米替林(AMI)对大鼠皮层神经元钠通道电流及其mRNA表达的影响。方法:运用全细胞膜片钳模式记录AMI加药前后的钠通道电流(INa);采用实时逆转录聚合酶链反应(real time reverse-transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)观察实验组和对照组皮层神经元钠通道各亚型的mRNA表达量。结果:AMI抑制大鼠皮层神经元INa及其mRNA表达(P<0.05)。10μMAMI显著改变钠通道的激活特性和失活特性。10μMAMI在5 min、10 min及24 h对Nav1.1均有抑制作用,而对于Nav1.2的作用只是在5 min时有抑制作用,对Nav1.6的抑制作用存在波动性的变化。结论:AMI对大鼠皮层神经元INa及其各亚型mRNA的表达均有浓度依赖性抑制作用。AMI对INa的抑制主要通过影响钠通道的激活和失活动力学来实现的,对其各亚型mRNA表达的抑制作用具有不同的特点。

关键词：偏头痛皮层扩散抑制阿米替林膜片钳实时逆转录聚合酶链反应

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MicroRNA-21在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义

MicroRNA-21在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：罗菲徐媛凌敏申璐刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

【目的】探讨微小RNA-21（microRNA-21,miR-21）在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义。【方法】二氢乙锭（DHE）或2',7'-二氯荧光素二酯（DCFH-DA）检测超氧化物阴离子或过氧化物水平;Wesern blot检测蛋白表达和磷酸化水... 详细信息

【目的】探讨微小RNA-21（microRNA-21,miR-21）在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义。【方法】二氢乙锭（DHE）或2',7'-二氯荧光素二酯（DCFH-DA）检测超氧化物阴离子或过氧化物水平;Wesern blot检测蛋白表达和磷酸化水平;逆转录PCR（RT-PCR）和实时定量PCR（qRT-PCR）检测基因和miR-21表达水平;免疫荧光检测细胞内蛋白表达水平和细胞定位;报告基因和免疫沉淀（IP）及染色质免疫共沉淀（ChIP）检测细胞内蛋白和基因及miR-21之间的调控关系;软琼脂集落形成实验检测细胞恶性程度;划痕和Transwell实验检测细胞侵袭和迁移能力等多种分子生物学方法,探讨砷化物所致人胚肺成纤维（HELF）细胞、人支气管上皮（HBE）细胞和人皮肤角质HaCaT细胞所致上皮间质转化（EMT）、肿瘤干细胞特性（TSC）获得、细胞恶性转化及致瘤过程中的分子机制。【结果】亚砷酸钠（NaAsO）激活ERK/NF-κB和JNK/c-Jun信号通路,引起miR-21水平升高而抑制靶蛋白Spry1和Pdcd4表达水平,从而引起HELF细胞异常增殖和细胞凋亡减少,最终导致细胞恶性转化;活性氧（ROS）通过调控ERK/NF-κB参与了NaAsO所致HELF细胞miR-21水平升高过程;miR-21又可通过Spry1和Pdcd4分别反馈调控ERK/NF-κB和JNK/c-Jun信号通路;miR-21促进NaAsO所致HELF细胞恶性程度和迁移能力;NaAsO可通过引起miR-21水平升高而促进肿瘤血管生成;NaAsO可引起HBE细胞和HaCaT细胞的炎症因子IL-6升高而激活STAT3信号通路,从而引起miR-21水平升高,促进HBE细胞和HaCaT细胞增殖,发生EMT和TSCs特性获得,从而发生恶性转化;而且miR-21还可以作为胞外体而被分泌出细胞外,从而进入旁细胞发生"链式"效应。【结论】miR-21在砷化物致癌过程中具有重要调控作用,其表达水平受氧化应激、MAPKs通路、IL/STAT3通路的调控,且可被胞外体分泌出细胞外,而进入旁细胞发生"链式"效应。因此,miR-21是砷化物致癌过程中的重要生物标志之一,其可作为预防和治疗所致机体损害的重要靶点。

关键词：砷化物致癌作用微小RNA-21 生物标志

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miR-191调控EMT和CSCs特性获得在砷所致HBE细胞恶性转化中作用

miR-191调控EMT和CSCs特性获得在砷所致HBE细胞恶性转化中作用

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中国毒理学会第四届中青年学者科技论坛

作者：徐文超刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的探讨miR-191通过BASP1/WT1调控EMT(上皮-间质转化)和肿瘤干细胞(CSCs)特性获得在亚砷酸钠(NaAsO2)所致肺支气管上皮(HBE)细胞恶性转化中作用及其分子过程。方法应用基因芯片分析技术,检测NaAsO2恶性转化HBE细胞与同代对照细胞中不... 详细信息

目的探讨miR-191通过BASP1/WT1调控EMT(上皮-间质转化)和肿瘤干细胞(CSCs)特性获得在亚砷酸钠(NaAsO2)所致肺支气管上皮(HBE)细胞恶性转化中作用及其分子过程。方法应用基因芯片分析技术,检测NaAsO2恶性转化HBE细胞与同代对照细胞中不同miRNA表达情况;NaAsO2急性处理不同时间和慢性处理HBE细胞30代后,qRT-PCR检测miR-191水平;应用靶基因预测软件***预测miR-191下游靶基因并通过Westen blot实验验证;应用免疫荧光、流式细胞及CSCs成球实验检测不同miR-191水平对NaAsO2慢性处理所致恶性转化HBE细胞的EMT和CSCs特性获得及恶性程度及侵袭转移能力的影响。结果基因芯片结果分析miR-191水平在NaAsO2慢性处理所致恶性转化HBE细胞中显著高于同代对照细胞;qRT-PCR检测也发现1.0μM NaAsO2急性处理HBE细胞24 h和慢性处理HBE细胞30代,miR-191表达水平与对照相比显著上升;通过软件预测及实验证明BASP1为miR-191的靶基因,miR-191通过下调其靶基因BASP1而引起WT1水平升高;而且通过导入miR-191-inhibitor而下调miR-191可以逆转NaAsO2慢性处理所致恶性转化HBE细胞的EMT过程,即Ecadherin水平显著回升,而vimentin水平显著回降;而且肺癌干细胞标志CD44和CD133水平也显著回降,SP侧群细胞百分率显著回降,干细胞成球数目也明显减少,即恶性转化HBE细胞的于细胞特性减弱;软琼脂培养基上细胞集落数目显著减少,划痕损伤修复能力也显著下降,即细胞的恶性程度降低。结论 miR-191通过抑制其靶基因BASP1的表达而上调WT1水平和调控EMT和CSCs特性获得在亚砷酸钠所致细胞恶性转化过程中具有重要作用。

关键词：砷中毒 miR-191 上皮间质转化(EMT) 肿瘤干细胞(CSCs) 恶性转化

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尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：谢达啸王佩雯刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供... 详细信息

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。材料和方法 C57BL/6J小鼠暴露于0,5,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,处死前3周使用氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）抑制剂H3B-120鼻腔滴注处理20 ppm NaAsO饮用水暴露组小鼠。处死小鼠取肺组织和血清,利用转录组测序、qRT-PCR、Western blot、HPLC-MS、免疫荧光、免疫组化等技术检测羟脯氨酸含量、胶原表达、尿素循环相关基因mRNA、蛋白质及其代谢产物的变化;结合GEO数据库分析砷暴露人群血清样本相关基因表达;利用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理MRC-5细胞,提取不同暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（PLFs）,检测MRC-5和PLFs上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,补充0、5、10 mM尿素循环关键原料NH4Cl或精氨酸（Arg）,检测上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,同时用H3B-120和/或CPS1 siRNA干预MRC-5细胞,检测MRC-5相关指标;CPS1 siRNA干预MRC-5细胞后补充尿素循环代谢下游产物精氨酸（Arg）进行挽救实验验证。结果砷暴露小鼠H&E染色提示肺泡炎性浸润、细胞外基质增多和紊乱,天狼星红染色显示胶原沉积,血清及肺组织羟脯氨酸含量增多、Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达增多,且转录测序及PCR指示尿素循环相关基因表达和中间代谢产物鸟氨酸（Orn）、瓜氨酸（Cit）、精氨酸（Arg）、脯氨酸（Pro）水平升高,血氨水平升高,肺纤维化相关指标α-SMA和VIMENTIN水平显著升高;而在H3B-120干预的小鼠中,尿素循环水平的降低使砷暴露所致的肺纤维化程度明显减轻;在不同剂量NaAsO处理的MRC-5和PLFs中尿素循环（CPS1、ASL、ARG1）和肺纤维化相关指标显著升高,并存在剂量-效应关系,胶原皱缩能力增强提示成纤维细胞激活;补充NH4Cl或Arg能进一步促进上述结果;应用H3B-120和/或CPS1 siRNA抑制了NaAsO所致的上述效应;CPS1 siRNA干预后的MRC-5细胞补充精氨酸后能纤维化水平趋于正常。结论NaAsO暴露促进肺成纤维细胞尿素循环相关基因过度激活,诱导脯氨酸代谢失调,从而促进胶原合成和过度积累,进一步促进肺纤维化的发生发展,因此砷诱导的尿素循环代谢重编程为砷所致肺纤维化提供了物质基础。

关键词：砷污染肺纤维化胶原沉积尿素循环代谢重编程

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IL-6通过STAT3/miR-21调控炎症反应在亚砷酸钠所致HBE细胞恶性转化中的作用

IL-6通过STAT3/miR-21调控炎症反应在亚砷酸钠所致HBE细胞恶性转...

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：罗菲徐媛赵越徐文超庞瑛申璐周建伟王心如刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的研究白介素6（IL-6）调控信号转导与转录激活子3（STAT3）/微小RNA-21（miR-21）在低水平亚砷酸钠（NaAsO）诱导炎症反应所致支气管上皮（HBE）细胞恶性转化中的作用,为寻找砷化物致癌的早期生物学标志及发现新的防治措施提供新的... 详细信息

目的研究白介素6（IL-6）调控信号转导与转录激活子3（STAT3）/微小RNA-21（miR-21）在低水平亚砷酸钠（NaAsO）诱导炎症反应所致支气管上皮（HBE）细胞恶性转化中的作用,为寻找砷化物致癌的早期生物学标志及发现新的防治措施提供新的线索。方法 NaAsO 1.0μmol·L处理HBE细胞不同时间后,逆转录PCR（RT-PCR）检测IL-6 mRNA水平,Western blot检测细胞STAT3蛋白水平,实时定量PCR（qRT-PCR）检测细胞miR-21水平及其变化情况;并应用siRNA关闭STAT3、转染anti-miR-21下调miR-21及应用IL-6中和抗体阻滞IL-6后,进一步观察恶性转化HBE细胞STAT3,vimentin,N钙黏蛋白和E钙黏蛋白水平及miR-21水平,并应用免疫荧光染色检测vimentin,N钙黏蛋白和E钙黏蛋白表达水平及细胞定位。结果 1.0μmol·LNaAsO引起HBE细胞IL-6 mRNA水平升高,且NaAsO处理HBE细胞15,30 min,1,3,6,12和24 h后,STAT3能被NaAsO瞬时被激活;STAT3水平3 h明显升高,并于6 h达到高峰;在处理3,6,12和24 h后,HBE细胞miR-21水平升高,其高峰表现在12 h;并且在NaAsO所致慢性恶性转化HBE细胞miR-21水平随着细胞代数（恶性程度）增加而逐渐升高;应用siRNA关闭STAT3后,细胞miR-21水平也随之降低;应用IL-6中和抗体阻滞IL-6后,细胞STAT3和miR-21水平均显著低;IL-6中和抗体处理处理30代恶性转化HBE细胞后,其EMT发生明显逆转,即间质细胞标志vimentin和N钙黏蛋白水平明显降低,而上皮细胞标志E钙黏蛋白水平升高,说明发生了EMT现象,而且细胞恶性程度也明显降低。结论 IL-6通过STAT3/miR-21调控炎症反应在亚砷酸钠所致HBE细胞发生EMT和恶性转化过程中发挥重要作用。

关键词：亚砷酸钠炎症反应白介素-6 信号转导与转录激活子3 上皮-间质转化

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肺上皮细胞分泌的细胞外囊泡中的miR-21参与砷诱导的肺纤维化中成纤维细胞的糖酵解及肌成纤维细胞分化

肺上皮细胞分泌的细胞外囊泡中的miR-21参与砷诱导的肺纤维化中成...

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中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会

作者：王佩雯肖甜刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的:本研究探讨EVs在肺上皮细胞和肺成纤维细胞中的交互串扰作用及miR-21通过EVs在砷诱导的肺纤维化中成纤维细胞的糖酵解及肌成纤维细胞分化中的作用,为发现砷化物所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。方... 详细信息

目的:本研究探讨EVs在肺上皮细胞和肺成纤维细胞中的交互串扰作用及miR-21通过EVs在砷诱导的肺纤维化中成纤维细胞的糖酵解及肌成纤维细胞分化中的作用,为发现砷化物所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。方法:1)用0,1,2,4,8μM NaAs02急性处理HBE细胞后,分别与MRC-5细胞和LF细胞进行共培养,观察MRC-5细胞和LF细胞;2)用0,1,2,4,8μMNaAs02急性处理HBE细胞后,提取细胞培养液中的EVs,检测EVs相关指标,如:CD9、CD63等,并用提取出的EVs处理MRC-5细胞和LF细胞,检测各细胞及EVs中miR-21水平,观察MRC-5 LF中相同观察指标的变化及规律;3)利用0,5,10,20 ppm NaAsO的饮用水喂养健康6-8周雄性C57BL小鼠,在喂养6个月时处死小鼠取肺组织和血清,,通过免疫组化和Western Blot,RT-PCR等检测上述效应指标;4)利用0或20 ppm NaAsO的饮用水喂养健康6-8周雄性C57BL小鼠和miR-21敲基因小鼠,在喂养6个月时处死小鼠取肺组织和血清,检测上述效应指标;5)收集不同砷暴露水平人群的血清等样本,分别检测血清中羟脯胺酸水平;并分离血清中EVs检测miR-21水平;检测不同水平砷暴露人群的肺功能等相关指标变化及其规律,并进行血清羟脯胺酸及EVs miR-21的相关性分析。结果:砷损害的肺上皮细胞通过EVs将miR-21水平转入肺成纤维细胞,抑制PTEN而引起p-AKT水平升高,进而引起肺成纤维细胞中HK2和Eno-1水平升高,葡萄糖摄取增加,乳酸分泌增加,发生Warburg效应,导致成纤维细胞中α-SMA和COL1A2表达升高,肌成纤维细胞激活,造成肺纤维化发生。结论:肺上皮细胞分泌的EVs中miR-21在亚砷酸盐诱导的糖酵解相关性肺纤维化的机制中发挥重要作用。

关键词：砷污染肺纤维化细胞外囊泡糖酵解 miR-21

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TG12介导的Sertoli细胞自噬在5-HMF所致血睾屏障破坏中的作用

TG12介导的Sertoli细胞自噬在5-HMF所致血睾屏障破坏中的作用

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：余泳泉夏蓉季明辉王超王守林生殖医学国家重点实验室南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学

目的:探讨ATG12及细胞自噬在香烟烟雾提取物5-羟甲基糠醛(5-HMF)导致的紧密连接蛋白降解和血睾屏障破坏中的作用,为吸烟所致精子异常提供新的分子机制。方法:(1)利用课题组制备的5-HMF,建立小鼠雾化吸入染毒模型(130 mg/m3,每天15分钟,连续

关键词： HMF Sertoli 细胞自噬

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CYP3A65介导BDE47代谢致斑马鱼早期胚胎发育异常的甲状腺稳态干扰机制研究

CYP3A65介导BDE47代谢致斑马鱼早期胚胎发育异常的甲状腺稳态干扰...

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：胡玉环王超朱建胜杨璐王守林生殖医学国家重点实验室南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学

目的:2,2’,4,4’-四溴联苯醚(BDE47)是生物体中含量最高的溴代阻燃剂,其结构与甲状腺素相似,具有甲状腺干扰作用。CYP3A65(与人CYP3A4同源)是斑马鱼体内重要的代谢酶,课题组已证明其可代谢活化BDE47而产生斑马鱼发育毒性,但机制尚不明... 详细信息

目的:2,2’,4,4’-四溴联苯醚(BDE47)是生物体中含量最高的溴代阻燃剂,其结构与甲状腺素相似,具有甲状腺干扰作用。CYP3A65(与人CYP3A4同源)是斑马鱼体内重要的代谢酶,课题组已证明其可代谢活化BDE47而产生斑马鱼发育毒性,但机制尚不明晰。本研究基于野生型(WT)和cyp3a65敲除(KO)斑马鱼模型,旨在阐明CYP3A65介导的

关键词：斑马鱼胚胎 BDE47 CYP3A65 干扰机制早期胚胎发育甲状腺

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砷化物所致细胞恶性转化分子机制的研究进展

砷化物所致细胞恶性转化分子机制的研究进展

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全国卫生毒理学术研讨会

作者：刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

本文就近年来MAPKs信号通路诱导细胞周期紊乱、HIFs和NF-KB和miRNA砷化物所致细胞恶性转化的分子机制的研究进展作一综述，以为进一步开展砷化物致癌机制研究和寻找砷中毒的早期生物学标志及发现新的防治措施提供科学线索和依据。近年... 详细信息

本文就近年来MAPKs信号通路诱导细胞周期紊乱、HIFs和NF-KB和miRNA砷化物所致细胞恶性转化的分子机制的研究进展作一综述，以为进一步开展砷化物致癌机制研究和寻找砷中毒的早期生物学标志及发现新的防治措施提供科学线索和依据。近年，砷化物所致细胞恶性转化的分子机制研究取得了较大进展，但其许多具体过程尚不清楚;且由于砷化物所致细胞基因表达和细胞信号通路的改变，常常因不同细胞类型和不同浓度而不同，甚至出现相反效应，这一特性为探讨砷化物所致细胞恶性转化的分子机制研究带来了较大困难。但随着分子毒理学技术、基因组学和蛋白组学的发展，必将进一步促进更全面和更深入地研究砷化物所致细胞恶性转化及致癌作用的分子机制，从而进一步明确砷化物所致细胞恶性转化的信号通路网络和致癌作用的靶分子，以进一步提供有价值的生物标志和诊治方法，为砷化物致癌的防治提供有价值的预防策略。

关键词：恶性肿瘤砷化物致癌机制 MAPKs信号通路 HIFs基因转录因子-κB

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