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164 篇 会议
100 篇 期刊文献

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184 篇 医学
- 87 篇 公共卫生与预防医...
- 81 篇 临床医学
- 16 篇 基础医学(可授医学...
- 8 篇 中西医结合
- 8 篇 药学(可授医学、理...
- 3 篇 中药学(可授医学、...
- 2 篇 医学技术（可授医学...
47 篇 理学
- 24 篇 生态学
- 12 篇 生物学
- 7 篇 化学
- 2 篇 物理学
- 2 篇 大气科学
- 1 篇 数学
- 1 篇 统计学（可授理学、...
23 篇 工学
- 7 篇 化学工程与技术
- 6 篇 环境科学与工程（可...
- 3 篇 材料科学与工程（可...
- 2 篇 生物医学工程（可授...
- 2 篇 生物工程
- 1 篇 机械工程
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- 1 篇 食品科学与工程（可...
13 篇 农学
- 7 篇 农业资源与环境
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- 1 篇 植物保护
- 1 篇 畜牧学
3 篇 管理学
- 3 篇 公共管理
1 篇 经济学
- 1 篇 应用经济学

主题

18 篇 恶性转化
15 篇 亚砷酸钠
11 篇 细胞恶性转化
10 篇 肺纤维化
9 篇 缺氧诱导因子
9 篇 砷中毒
7 篇 钙通道
7 篇 吸烟
7 篇 甲基苯丙胺
7 篇 自噬
7 篇 代谢组学
7 篇 上皮-间质转化
6 篇 微小rna
6 篇 膜片钳
6 篇 脱氧鬼臼毒素
6 篇 活性氧
6 篇 神经痛
6 篇 炎症反应
6 篇 外泌体
6 篇 上皮间质转化

机构

221 篇 南京医科大学
24 篇 现代毒理学教育部...
17 篇 南京医科大学第一...
12 篇 现代毒理学教育部...
10 篇 生命分析化学国家...
4 篇 医药生物技术国家...
4 篇 徐州医学院
4 篇 生殖医学国家重点...
4 篇 南京军区南京总医...
3 篇 贵州医科大学
3 篇 生命分析化学国家...
3 篇 江苏省医药农药兽...
3 篇 江苏省恶性肿瘤生...
3 篇 南京市职业病防治...
3 篇 江苏省疾病预防控...
2 篇 南京大学医学院临...
2 篇 华中科技大学
2 篇 南京医科大学第一...
2 篇 中山大学第一附属...
2 篇 江苏省无锡市锡惠...

作者

69 篇 刘起展
40 篇 王心如
35 篇 王守林
34 篇 肖杭
27 篇 高蓉
24 篇 夏彦恺
23 篇 徐媛
21 篇 周建伟
21 篇 顾爱华
20 篇 王军
18 篇 茅力
17 篇 练鸿振
15 篇 吴炜
15 篇 程洁
15 篇 李远
14 篇 罗菲
14 篇 王超
14 篇 xiao hang
12 篇 王强
10 篇 胡忻

语言

264 篇 中文

检索条件"机构=南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室"

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MicroRNA-21在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义

MicroRNA-21在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义

引用

中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：罗菲徐媛凌敏申璐刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

【目的】探讨微小RNA-21（microRNA-21,miR-21）在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义。【方法】二氢乙锭（DHE）或2',7'-二氯荧光素二酯（DCFH-DA）检测超氧化物阴离子或过氧化物水平;Wesern blot检测蛋白表达和磷酸化水... 详细信息

【目的】探讨微小RNA-21（microRNA-21,miR-21）在砷化物致癌过程中的作用机制及生物学意义。【方法】二氢乙锭（DHE）或2',7'-二氯荧光素二酯（DCFH-DA）检测超氧化物阴离子或过氧化物水平;Wesern blot检测蛋白表达和磷酸化水平;逆转录PCR（RT-PCR）和实时定量PCR（qRT-PCR）检测基因和miR-21表达水平;免疫荧光检测细胞内蛋白表达水平和细胞定位;报告基因和免疫沉淀（IP）及染色质免疫共沉淀（ChIP）检测细胞内蛋白和基因及miR-21之间的调控关系;软琼脂集落形成实验检测细胞恶性程度;划痕和Transwell实验检测细胞侵袭和迁移能力等多种分子生物学方法,探讨砷化物所致人胚肺成纤维（HELF）细胞、人支气管上皮（HBE）细胞和人皮肤角质HaCaT细胞所致上皮间质转化（EMT）、肿瘤干细胞特性（TSC）获得、细胞恶性转化及致瘤过程中的分子机制。【结果】亚砷酸钠（NaAsO）激活ERK/NF-κB和JNK/c-Jun信号通路,引起miR-21水平升高而抑制靶蛋白Spry1和Pdcd4表达水平,从而引起HELF细胞异常增殖和细胞凋亡减少,最终导致细胞恶性转化;活性氧（ROS）通过调控ERK/NF-κB参与了NaAsO所致HELF细胞miR-21水平升高过程;miR-21又可通过Spry1和Pdcd4分别反馈调控ERK/NF-κB和JNK/c-Jun信号通路;miR-21促进NaAsO所致HELF细胞恶性程度和迁移能力;NaAsO可通过引起miR-21水平升高而促进肿瘤血管生成;NaAsO可引起HBE细胞和HaCaT细胞的炎症因子IL-6升高而激活STAT3信号通路,从而引起miR-21水平升高,促进HBE细胞和HaCaT细胞增殖,发生EMT和TSCs特性获得,从而发生恶性转化;而且miR-21还可以作为胞外体而被分泌出细胞外,从而进入旁细胞发生"链式"效应。【结论】miR-21在砷化物致癌过程中具有重要调控作用,其表达水平受氧化应激、MAPKs通路、IL/STAT3通路的调控,且可被胞外体分泌出细胞外,而进入旁细胞发生"链式"效应。因此,miR-21是砷化物致癌过程中的重要生物标志之一,其可作为预防和治疗所致机体损害的重要靶点。

关键词：砷化物致癌作用微小RNA-21 生物标志

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尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：谢达啸王佩雯刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供... 详细信息

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。材料和方法 C57BL/6J小鼠暴露于0,5,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,处死前3周使用氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）抑制剂H3B-120鼻腔滴注处理20 ppm NaAsO饮用水暴露组小鼠。处死小鼠取肺组织和血清,利用转录组测序、qRT-PCR、Western blot、HPLC-MS、免疫荧光、免疫组化等技术检测羟脯氨酸含量、胶原表达、尿素循环相关基因mRNA、蛋白质及其代谢产物的变化;结合GEO数据库分析砷暴露人群血清样本相关基因表达;利用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理MRC-5细胞,提取不同暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（PLFs）,检测MRC-5和PLFs上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,补充0、5、10 mM尿素循环关键原料NH4Cl或精氨酸（Arg）,检测上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,同时用H3B-120和/或CPS1 siRNA干预MRC-5细胞,检测MRC-5相关指标;CPS1 siRNA干预MRC-5细胞后补充尿素循环代谢下游产物精氨酸（Arg）进行挽救实验验证。结果砷暴露小鼠H&E染色提示肺泡炎性浸润、细胞外基质增多和紊乱,天狼星红染色显示胶原沉积,血清及肺组织羟脯氨酸含量增多、Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达增多,且转录测序及PCR指示尿素循环相关基因表达和中间代谢产物鸟氨酸（Orn）、瓜氨酸（Cit）、精氨酸（Arg）、脯氨酸（Pro）水平升高,血氨水平升高,肺纤维化相关指标α-SMA和VIMENTIN水平显著升高;而在H3B-120干预的小鼠中,尿素循环水平的降低使砷暴露所致的肺纤维化程度明显减轻;在不同剂量NaAsO处理的MRC-5和PLFs中尿素循环（CPS1、ASL、ARG1）和肺纤维化相关指标显著升高,并存在剂量-效应关系,胶原皱缩能力增强提示成纤维细胞激活;补充NH4Cl或Arg能进一步促进上述结果;应用H3B-120和/或CPS1 siRNA抑制了NaAsO所致的上述效应;CPS1 siRNA干预后的MRC-5细胞补充精氨酸后能纤维化水平趋于正常。结论NaAsO暴露促进肺成纤维细胞尿素循环相关基因过度激活,诱导脯氨酸代谢失调,从而促进胶原合成和过度积累,进一步促进肺纤维化的发生发展,因此砷诱导的尿素循环代谢重编程为砷所致肺纤维化提供了物质基础。

关键词：砷污染肺纤维化胶原沉积尿素循环代谢重编程

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IL-6通过STAT3/miR-21调控炎症反应在亚砷酸钠所致HBE细胞恶性转化中的作用

IL-6通过STAT3/miR-21调控炎症反应在亚砷酸钠所致HBE细胞恶性转...

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：罗菲徐媛赵越徐文超庞瑛申璐周建伟王心如刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的研究白介素6（IL-6）调控信号转导与转录激活子3（STAT3）/微小RNA-21（miR-21）在低水平亚砷酸钠（NaAsO）诱导炎症反应所致支气管上皮（HBE）细胞恶性转化中的作用,为寻找砷化物致癌的早期生物学标志及发现新的防治措施提供新的... 详细信息

目的研究白介素6（IL-6）调控信号转导与转录激活子3（STAT3）/微小RNA-21（miR-21）在低水平亚砷酸钠（NaAsO）诱导炎症反应所致支气管上皮（HBE）细胞恶性转化中的作用,为寻找砷化物致癌的早期生物学标志及发现新的防治措施提供新的线索。方法 NaAsO 1.0μmol·L处理HBE细胞不同时间后,逆转录PCR（RT-PCR）检测IL-6 mRNA水平,Western blot检测细胞STAT3蛋白水平,实时定量PCR（qRT-PCR）检测细胞miR-21水平及其变化情况;并应用siRNA关闭STAT3、转染anti-miR-21下调miR-21及应用IL-6中和抗体阻滞IL-6后,进一步观察恶性转化HBE细胞STAT3,vimentin,N钙黏蛋白和E钙黏蛋白水平及miR-21水平,并应用免疫荧光染色检测vimentin,N钙黏蛋白和E钙黏蛋白表达水平及细胞定位。结果 1.0μmol·LNaAsO引起HBE细胞IL-6 mRNA水平升高,且NaAsO处理HBE细胞15,30 min,1,3,6,12和24 h后,STAT3能被NaAsO瞬时被激活;STAT3水平3 h明显升高,并于6 h达到高峰;在处理3,6,12和24 h后,HBE细胞miR-21水平升高,其高峰表现在12 h;并且在NaAsO所致慢性恶性转化HBE细胞miR-21水平随着细胞代数（恶性程度）增加而逐渐升高;应用siRNA关闭STAT3后,细胞miR-21水平也随之降低;应用IL-6中和抗体阻滞IL-6后,细胞STAT3和miR-21水平均显著低;IL-6中和抗体处理处理30代恶性转化HBE细胞后,其EMT发生明显逆转,即间质细胞标志vimentin和N钙黏蛋白水平明显降低,而上皮细胞标志E钙黏蛋白水平升高,说明发生了EMT现象,而且细胞恶性程度也明显降低。结论 IL-6通过STAT3/miR-21调控炎症反应在亚砷酸钠所致HBE细胞发生EMT和恶性转化过程中发挥重要作用。

关键词：亚砷酸钠炎症反应白介素-6 信号转导与转录激活子3 上皮-间质转化

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肺上皮细胞分泌的细胞外囊泡中的miR-21参与砷诱导的肺纤维化中成纤维细胞的糖酵解及肌成纤维细胞分化

肺上皮细胞分泌的细胞外囊泡中的miR-21参与砷诱导的肺纤维化中成...

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中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会

作者：王佩雯肖甜刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的:本研究探讨EVs在肺上皮细胞和肺成纤维细胞中的交互串扰作用及miR-21通过EVs在砷诱导的肺纤维化中成纤维细胞的糖酵解及肌成纤维细胞分化中的作用,为发现砷化物所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。方... 详细信息

目的:本研究探讨EVs在肺上皮细胞和肺成纤维细胞中的交互串扰作用及miR-21通过EVs在砷诱导的肺纤维化中成纤维细胞的糖酵解及肌成纤维细胞分化中的作用,为发现砷化物所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。方法:1)用0,1,2,4,8μM NaAs02急性处理HBE细胞后,分别与MRC-5细胞和LF细胞进行共培养,观察MRC-5细胞和LF细胞;2)用0,1,2,4,8μMNaAs02急性处理HBE细胞后,提取细胞培养液中的EVs,检测EVs相关指标,如:CD9、CD63等,并用提取出的EVs处理MRC-5细胞和LF细胞,检测各细胞及EVs中miR-21水平,观察MRC-5 LF中相同观察指标的变化及规律;3)利用0,5,10,20 ppm NaAsO的饮用水喂养健康6-8周雄性C57BL小鼠,在喂养6个月时处死小鼠取肺组织和血清,,通过免疫组化和Western Blot,RT-PCR等检测上述效应指标;4)利用0或20 ppm NaAsO的饮用水喂养健康6-8周雄性C57BL小鼠和miR-21敲基因小鼠,在喂养6个月时处死小鼠取肺组织和血清,检测上述效应指标;5)收集不同砷暴露水平人群的血清等样本,分别检测血清中羟脯胺酸水平;并分离血清中EVs检测miR-21水平;检测不同水平砷暴露人群的肺功能等相关指标变化及其规律,并进行血清羟脯胺酸及EVs miR-21的相关性分析。结果:砷损害的肺上皮细胞通过EVs将miR-21水平转入肺成纤维细胞,抑制PTEN而引起p-AKT水平升高,进而引起肺成纤维细胞中HK2和Eno-1水平升高,葡萄糖摄取增加,乳酸分泌增加,发生Warburg效应,导致成纤维细胞中α-SMA和COL1A2表达升高,肌成纤维细胞激活,造成肺纤维化发生。结论:肺上皮细胞分泌的EVs中miR-21在亚砷酸盐诱导的糖酵解相关性肺纤维化的机制中发挥重要作用。

关键词：砷污染肺纤维化细胞外囊泡糖酵解 miR-21

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TG12介导的Sertoli细胞自噬在5-HMF所致血睾屏障破坏中的作用

TG12介导的Sertoli细胞自噬在5-HMF所致血睾屏障破坏中的作用

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：余泳泉夏蓉季明辉王超王守林生殖医学国家重点实验室南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学

目的:探讨ATG12及细胞自噬在香烟烟雾提取物5-羟甲基糠醛(5-HMF)导致的紧密连接蛋白降解和血睾屏障破坏中的作用,为吸烟所致精子异常提供新的分子机制。方法:(1)利用课题组制备的5-HMF,建立小鼠雾化吸入染毒模型(130 mg/m3,每天15分钟,连续

关键词： HMF Sertoli 细胞自噬

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CYP3A65介导BDE47代谢致斑马鱼早期胚胎发育异常的甲状腺稳态干扰机制研究

CYP3A65介导BDE47代谢致斑马鱼早期胚胎发育异常的甲状腺稳态干扰...

引用

中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：胡玉环王超朱建胜杨璐王守林生殖医学国家重点实验室南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学

目的:2,2’,4,4’-四溴联苯醚(BDE47)是生物体中含量最高的溴代阻燃剂,其结构与甲状腺素相似,具有甲状腺干扰作用。CYP3A65(与人CYP3A4同源)是斑马鱼体内重要的代谢酶,课题组已证明其可代谢活化BDE47而产生斑马鱼发育毒性,但机制尚不明... 详细信息

目的:2,2’,4,4’-四溴联苯醚(BDE47)是生物体中含量最高的溴代阻燃剂,其结构与甲状腺素相似,具有甲状腺干扰作用。CYP3A65(与人CYP3A4同源)是斑马鱼体内重要的代谢酶,课题组已证明其可代谢活化BDE47而产生斑马鱼发育毒性,但机制尚不明晰。本研究基于野生型(WT)和cyp3a65敲除(KO)斑马鱼模型,旨在阐明CYP3A65介导的

关键词：斑马鱼胚胎 BDE47 CYP3A65 干扰机制早期胚胎发育甲状腺

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砷化物所致细胞恶性转化分子机制的研究进展

砷化物所致细胞恶性转化分子机制的研究进展

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全国卫生毒理学术研讨会

作者：刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

本文就近年来MAPKs信号通路诱导细胞周期紊乱、HIFs和NF-KB和miRNA砷化物所致细胞恶性转化的分子机制的研究进展作一综述，以为进一步开展砷化物致癌机制研究和寻找砷中毒的早期生物学标志及发现新的防治措施提供科学线索和依据。近年... 详细信息

本文就近年来MAPKs信号通路诱导细胞周期紊乱、HIFs和NF-KB和miRNA砷化物所致细胞恶性转化的分子机制的研究进展作一综述，以为进一步开展砷化物致癌机制研究和寻找砷中毒的早期生物学标志及发现新的防治措施提供科学线索和依据。近年，砷化物所致细胞恶性转化的分子机制研究取得了较大进展，但其许多具体过程尚不清楚;且由于砷化物所致细胞基因表达和细胞信号通路的改变，常常因不同细胞类型和不同浓度而不同，甚至出现相反效应，这一特性为探讨砷化物所致细胞恶性转化的分子机制研究带来了较大困难。但随着分子毒理学技术、基因组学和蛋白组学的发展，必将进一步促进更全面和更深入地研究砷化物所致细胞恶性转化及致癌作用的分子机制，从而进一步明确砷化物所致细胞恶性转化的信号通路网络和致癌作用的靶分子，以进一步提供有价值的生物标志和诊治方法，为砷化物致癌的防治提供有价值的预防策略。

关键词：恶性肿瘤砷化物致癌机制 MAPKs信号通路 HIFs基因转录因子-κB

来源：评论

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缺氧诱导因子2α介导EMT和TSC特性获得在砷所致HBE细胞恶性转化中作用及其分子机制

缺氧诱导因子2α介导EMT和TSC特性获得在砷所致HBE细胞恶性转化中...

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：徐媛罗菲李远赵越徐文超庞瑛申璐周建伟王心如刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的研究缺氧诱导因子（HIF）调控上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞（TSC）特性获得在亚砷酸钠（NaAsO）所致肺支气管上皮（HBE）细胞恶性转化中作用及其分子过程,为寻找砷化物致癌的早期生物学标志及发现新的防治措施提供新的线索。方... 详细信息

目的研究缺氧诱导因子（HIF）调控上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞（TSC）特性获得在亚砷酸钠（NaAsO）所致肺支气管上皮（HBE）细胞恶性转化中作用及其分子过程,为寻找砷化物致癌的早期生物学标志及发现新的防治措施提供新的线索。方法 NaAsO 1.0μmol·L慢性处理HBE细胞30代后,通过软琼脂集落形成实验和裸鼠皮下致瘤实验检测细胞恶性转化程度及其致瘤性;通过免疫荧光实验、流式细胞检测和TSC成球实验检测NaAsO慢性处理HBE细胞发生EMT,TSC特性获得情况,观察正常及恶性转化细胞中E钙黏着蛋白、N钙黏着蛋白、波形蛋白、HlF-1α和HIF-2α的mRNA和蛋白水平及其变化情况;并应用免疫共沉淀（IP）检测HIF-2α蛋白的泛素化情况;应用染色质免疫共沉淀和Southwestern实验检测HlF-2α与其下游靶基因Twist1和Bmi1结合情况;并进一步观察应用HIF-2α抑制剂托泊替坎处理对NaAsO所致HBE细胞以上指标的影响。结果 NaAso 1.0μmol·L慢性处理HBE细胞后,细胞生长速度加快,其倍增时间缩短,并且恶性转化细胞能在软琼脂培养基上形成细胞集落,且能在裸鼠皮下形成肿瘤;恶性转化HBE细胞形态逐渐由上皮样细胞向间质样细胞转化,上皮细胞标志E钙黏着蛋白水平显著下降,而间质细胞标志N钙黏着蛋白和波形蛋白水平显著升高;而且在发生EMT过程中,恶性转化细胞SP侧群细胞数显著上升,且能够形成悬浮干细胞球,细胞具有TSC特性;随着NaAsO处理HBE细胞代数（恶性程度）增加,HIF-2α水平逐渐增加,而HIF-1α水平无明显变化;NaAsO 1.0μmol·L阻滞了HIF-2α泛素蛋白酶体降解,从而引起蛋白表达水平及其转录活性升高;HIF-2α直接作用于Twist1和Bmi1启动子区调控其转录,从而调控EMT及TSC特性获得;HIF-2α抑制剂托泊替坎可明显拮抗NaAsO所致HBE细胞的增殖、软琼脂细胞集落形成、裸鼠皮下肿瘤形成,而且还可逆转EMT及TSC特性获得。结论 NaAsO慢性处理引起HBE细胞阻滞了HIF-2α泛素化分解,从而引起其表达水平升高,然后直接作用Twist1和Bmi1而调控EMT及TSC特性获得,从而使HBE细胞发生恶性转化。

关键词：亚砷酸钠缺氧诱导因子上皮间质转化肿瘤干细胞恶性转化

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miR-379-5p调控GSDMD促进IL-1β释放在砷诱导的肝纤维化中的作用及机制

miR-379-5p调控GSDMD促进IL-1β释放在砷诱导的肝纤维化中的作用...

引用

中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：李俊杰薛均超刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的:探讨砷所致肝上皮细胞损害及肝星状细胞发生纤维化的分子机制,为发现砷所致肝纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志和防控措施提供科学线索。材料和方法:将雄性CD1小鼠随机分为对照组给予正常饮用水和砷暴露组给予80 ppm亚... 详细信息

目的:探讨砷所致肝上皮细胞损害及肝星状细胞发生纤维化的分子机制,为发现砷所致肝纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志和防控措施提供科学线索。材料和方法:将雄性CD1小鼠随机分为对照组给予正常饮用水和砷暴露组给予80 ppm亚砷酸钠(NaAsO2)饮用水,持续六个月;用0、5、10或20μM NaAsO2处理L-02细胞24 h,用0或20μM NaAsO2处理L-02细胞不同时间;用以上不同方式处理的L-02的细胞培养液处理人肝星状LX-2细胞。H&E染色观察肝组织形态学变化,天狼猩红染色观察胶原蛋白沉积状况,免疫组化检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)水平;实时定量PCR(qRT-PCR)检测L-02细胞miR-379-5p水平,Western blots检测L-02细胞caspae-1、clv-caspase-1、GSDMD蛋白水平;LX-2细胞α-SMA、vimentin、collagen I和PCNA蛋白水平;ELISA检测L-02细胞培养液中IL-1β水平;进一步通过mimic处理上调L-02细胞miR-379-5p水平后,观察以上指标的变化;并应用荧光素酶报告基因验证miR-379-5p与GSDMD的3’-UTR区结合情况。结果:砷暴露小鼠出现严重的肝脏病理学形态损伤,表现出胶原沉积和α-SMA高表达;NaAsO2处理引起L-02细胞miR-379-5p水平降低,而GSDMD、clvcaspase-1蛋白水平和培养液中IL-1β水平升高,并具有剂量-效应和时间-效应关系;用其培养液处理LX-2细胞后,则引起LX-2细胞中纤维化相关蛋白α-SMA、vimentin、collagen I和PCNA的水平升高;进一步通过mimic上调miR-379-5p水平后,则可阻滞NaAsO2所致L-02细胞GSDMD、clv-caspase-1和培养液中IL-1β水平升高,用其培养液处理LX-2细胞所致纤维化相关蛋白α-SMA、vimentin、collagen I和PCNA的水平升高均被逆转;荧光素酶报告基因证明miR-379-5p和GSDMD有结合位点。结论:砷引起肝上皮细胞miR-379-5p水平降低,使其靶基因GSDMD表达升高而促进IL-1β的释放,从而引起肝星状细胞的激活,诱导发生肝纤维化。

关键词：砷中毒微小RNA 肝纤维化白细胞介素-1β

来源：评论

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H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导NERP/TGF-β1参与砷所致肺纤维化进展中的作用机制研究

H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导NERP/TGF-β1参与砷所致肺纤维化...

引用

中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：王佩雯谢达啸肖甜刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1转录通过m6A依赖性方式促进NREP表达并刺激TGF-β1分泌在促进砷所致肺纤维化疾病进展中的作用。[材料和方法]C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 p... 详细信息

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1转录通过m6A依赖性方式促进NREP表达并刺激TGF-β1分泌在促进砷所致肺纤维化疾病进展中的作用。[材料和方法]C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,进行小鼠Micro-CT检测后处死取材,应用多组学手段对肺组织进行分析,检测小鼠肺组织肺纤维化相关指标、m6A相关指标、NREP/TGF-β1的水平及乳酸化修饰指标Kla和H3K181a水平;应用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理小鼠肺泡上皮细胞和原代肺成纤维细胞（MLE12-PLFs）共培养模型,或将MLE12细胞和0或20ppm暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（con/As-PLFs）共培养,分别检测MLE12和PLFs上述相关指标;应用siNREP、siYTHDF1、或siYTHDF1和pcDNA-NREP同时转染MLE12细胞后与PLFs共培养,检测MLE12和PLFs上述相关指标;检测YTHDF1对NREP蛋白稳定性的影响;应用α-CHCA处理MLE12-con/As-PLFs细胞共培养模型后,检测MLE12和PLFs上述相关指标;RIP实验检测YTHDF1与Nrep m6A位点的结合关系;ChIP实验检测H3K181a与Ythdf1启动子区的结合关系。结果慢性砷暴露小鼠发生肺纤维化样病变,肺纤维化相关指标α-SMA和COL1A2水平明显升高,m6A水平升高,Nrep mRNA5’UTR区发生m6A修饰且表达水平升高,NREP,Kla和H3K181a水平显著升高;在MLE12-PLFs共培养模型中,随着NaAsO处理剂量的升高,MLE12细胞Kla和H3K181a水平显著升高,m6A和YTHDF1水平显著升高,NREP/TGF-β1通路激活,Kla和H3K181a水平显著升高,PLFs细胞α-SMA和COL1A2水平升高,胶原皱缩能力增强;YTHDF1可与Nrepm6A位点结合;下调NREP或YTHDF1水平阻滞了NaAsO所致的上述效应;下调YTHDF1抑制了NREP蛋白稳定性;下调YTHDF1后上调NREP水平则回复了下调YTHDF1所致的效应;乳酸处理引起MLE12细胞Kla和H3K181a水平显著升高,而NaAsO单独处理MLE12细胞Kla和H3K181a水平无显著差异;α-CHCA抑制MLE12细胞摄取乳酸水平后Kla和H3K181a水平显著降低;H3K181a在Ythdf1启动子区富集;而在AAV9-shYTHDF1小鼠中砷暴露所致的肺纤维化程度显著减轻;结论慢性砷暴露引起肺纤维化组织微环境中乳酸水平升高,外源性乳酸通过MCT1进入肺泡上皮细胞促进H3K181a并促进YTHDF1表达,且YTHDF1以m6A依赖性方式激活NREP/TGF-β1信号通路,刺激肺成纤维细胞进一步激活分化,促进砷所致肺纤维化的疾病进展。

关键词：砷暴露肺纤维化乳酸化修饰 m6A

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