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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：丁恩民邓富昌方建龙李湉湉侯敏敏刘娟苗珂闫文彦方珂石婉荧符元证刘媛媛董浩冉董立丁昌明刘晓蕙 Krystal J.Godri Pollitt John S.Ji 史亚利蔡亚岐唐宋施小明中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所中国疾病预防控制中心环境与人群健康重点实验室江苏省疾病预防控制中心南京医科大学公共卫生学院南京医科大学全球健康中心中国科学院生态环境科学研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室清华大学国家蛋白质科学技术中心清华大学生命科学学院耶鲁大学公共卫生学院环境健康科学系清华大学万科公共卫生学院

背景有机磷阻燃剂是一种常见的内分泌干扰化学物质,有机磷阻燃剂暴露可能与人群二型糖尿病风险增加有关。然而,有机磷阻燃剂对人体二型糖尿病影响的潜在生物中介分子和潜在生物学机制尚不明确。目的探讨有机磷阻燃剂暴露与中国老年人糖... 详细信息

背景有机磷阻燃剂是一种常见的内分泌干扰化学物质,有机磷阻燃剂暴露可能与人群二型糖尿病风险增加有关。然而,有机磷阻燃剂对人体二型糖尿病影响的潜在生物中介分子和潜在生物学机制尚不明确。目的探讨有机磷阻燃剂暴露与中国老年人糖代谢标志物之间的关系,并利用多组学方法阐明其潜在机制。方法这是一项从2018年9月到2019年1月,为期5个月的纵向面板研究,纳入了76名生活在中国山东省济南市的60-69岁的健康老年人,每月对研究对象进行一次随访,并采集空腹血和晨尿。总共测量了353份血液样本中的17种有机磷阻燃剂原型,尿液中的11种有机磷阻燃剂代谢物,以及4种糖代谢标志物(空腹血糖、糖化血清蛋白、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数)。然后我们对全血转录组和血清/尿液代谢组也进行了评估,探讨了个体有机磷阻燃剂暴露与糖代谢标志物之间的关系。最后通过建立了有害结局途径(AOPs)以确定介导有机磷阻燃剂暴露与糖代谢标志物联系的生物分子。结果暴露于五种有机磷阻燃剂和代谢物[三甲基丙烷磷酸(TMPP)、三苯磷酸(TPHP)、三异丁基磷酸(TiBP)、二丁基磷酸(DBP)和二苯磷酸(DPHP)]与老年人糖代谢标志物水平的升高有关。混合物效应分析进一步表明了有机磷阻燃剂混合物暴露对糖代谢标志物的不良作用。多组学分析显示,大量的内源性的转录和代谢水平的变化与有机磷阻燃剂暴露相关。推定的AOPs表明,一些分子起始事件(MIEs,如胰岛素受体和葡萄糖转运体4型)的触发以及随后的关键事件(KEs),包括信号转导途径(如PI3K/AKT和胰岛素分泌信号通路)和生物学功能(如葡萄糖摄取和胰岛素分泌)的扰动,可能构成有机磷阻燃剂的致糖尿病效应。结论环境有机磷阻燃剂暴露与中国老年人二型糖尿病风险升高相关,实施减少有机磷阻燃剂暴露的策略可能有助于减少中国老年人的二型糖尿病负担。

关键词：二型糖尿病内暴露混合物效应二型糖尿病转录组代谢组有害结局路径

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随机森林在基因调控网络推断上的比较与应用

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中国卫生统计 2019年第6期36卷 951-954页

作者：张铭智尤东方何文静张汝阳陈峰胡志斌赵杨南京医科大学公共卫生学院生物统计学系 211166 南京医科大学现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学环境与人类健康国际联合研究中心南京医科大学-哈佛大学公共卫生学院健康与风险评估联合实验室南京医科大学公共卫生学院流行病学系江苏省恶性肿瘤生物标志物与防治重点实验室南京医科大学生物医学大数据重点实验室

基因调控网络(gene regulatory network,GRN)是当前功能基因组学所研究的重要内容之一,作为一种描述基因间相互作用关系的方式,在推断复杂疾病的致病原理过程中发挥着重要的作用。通过对基因调控网络的分析,我们能够更加深入地了解各基... 详细信息

基因调控网络(gene regulatory network,GRN)是当前功能基因组学所研究的重要内容之一,作为一种描述基因间相互作用关系的方式,在推断复杂疾病的致病原理过程中发挥着重要的作用。通过对基因调控网络的分析,我们能够更加深入地了解各基因的生物学功能、理解基因间的调控机理并推断出未知基因的功能,这对疾病诊断、临床实践、药物研发等方面有指导性的意义。

关键词：基因调控网络随机森林疾病诊断药物研发功能基因组学临床实践复杂疾病未知基因

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预防性腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌临床疗效的meta分析

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实用肿瘤杂志 2021年第4期36卷 306-313页

作者：柏玉蓉陆一丹孙杨承马胜林郑松南京医科大学附属杭州医院肿瘤内科浙江杭州310000 杭州市第一人民医院肿瘤内科浙江杭州310000 浙江中医药大学第四临床医学院肿瘤内科浙江杭州310000 浙江省临床肿瘤药理与毒理学研究重点实验室浙江杭州310000 杭州市肿瘤医院肿瘤放疗科浙江杭州310000 杭州市肿瘤医院肿瘤内科浙江杭州310000

目的探讨腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)预防性治疗进展期胃癌的疗效和安性性。方法检索1999年1月至2020年10月PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、万方和维普数据库发表的比较胃癌根治术后预防性HIPEC与单纯手术治疗的随机对照试验和非随机对照试验。以胃癌根治术后行HIPEC的患者为HIPEC组,术后未行HIPEC的患者为对照组。采用Stata15.1软件进行统计学分析,比较两组患者的各类资料。主要研究终点为3年无瘤生存(disease free survival,DFS)率、5年总生存(overall survival,OS)率以及腹膜转移率;次要研究终点为2年DFS率、3年OS率以及安全性分析。结果纳入14项研究共1506例患者,其中HIPEC组582例,对照组924例。综合分析显示,HIPEC组3年DFS率高于对照组(OR=2.66,95%CI:1.88~3.77,P<0.01),5年OS率高于对照组(OR=1.76,95%CI:1.02~3.54,P=0.043),腹膜转移率低于对照组(OR=0.21,95%CI:0.11~0.41,P<0.01)。HIPEC组2年DFS率(OR=2.41,95%CI:1.47~3.95,P=0.001)和3年OS率(OR=2.33,95%CI:1.58~3.43,P<0.01)均高于对照组。两组间不良事件发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.031,95%CI:0.666~1.595,P=0.891)。结论预防性HIPEC可以提高进展期胃癌患者DFS和OS,降低胃癌术后腹膜转移率,并不增加并发症发生率,临床应用安全有效。

关键词：胃癌高温诱发腹腔热灌注化疗治疗结果 meta分析

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miR-21通过调节自噬在矽尘诱导小鼠肺纤维化中的作用及机制研究

miR-21通过调节自噬在矽尘诱导小鼠肺纤维化中的作用及机制研究

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：吉晓明李萍严玮文潘红红倪春辉现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学

目的探讨miR-21是否通过PTEN/AKT信号通路调控自噬活性从而影响矽尘所致的肺纤维化。方法构建矽尘诱导小鼠肺纤维化模型,使用qRT-PCR、Western blot技术分别检测小鼠肺组织中miR-21、自噬相关蛋白表达水平。尾静脉注射miR-21抑制剂(anti... 详细信息

目的探讨miR-21是否通过PTEN/AKT信号通路调控自噬活性从而影响矽尘所致的肺纤维化。方法构建矽尘诱导小鼠肺纤维化模型,使用qRT-PCR、Western blot技术分别检测小鼠肺组织中miR-21、自噬相关蛋白表达水平。尾静脉注射miR-21抑制剂(anti-miR-21)干预矽尘致小鼠肺纤维化,HE染色病理切片评价干预效果。通过miR-21模拟物及抑制剂上调/下调NIH-3T3成纤维细胞中miR-21并用TGF-β1处理,采用Western blot技术检测纤维化指标表达水平。双荧光素酶报告基因方法验证miR-21的潜在靶基因。结果矽尘诱导小鼠肺纤维化模型肺组织中miR-21表达增加,LC3Ⅱ表达降低、p62表达增加,自噬活性减弱。病理评分结果显示,矽尘组肺组织损伤程度较生理盐水组严重,且损伤分布范围广泛,而miR-21抑制剂干预组肺组织损伤严重程度较矽尘组减轻(1.8±0.4 vs 3.8±1.6,P<0.05),且损伤分布范围也较矽尘组减少(1.3±0.5 vs 2.8±1.2,P<0.05)。体外细胞模型中,miR-21抑制剂预处理成纤维细胞可抑制TGFβ1引起的纤维化标志物FN、CTGF及成纤维细胞活化因子α-SMA表达增加,反之,miR-21模拟物可增强此作用,进一步提示miR-21抑制剂可抑制肺纤维化。此外,miR-21抑制剂可抑制成纤维细胞中TGFβ1诱导的LC3-Ⅱ表达降低及p62表达增加,且miR-21模拟物具有相反的作用,提示miR-21可能通过影响自噬活性改变抑制肺纤维化。进一步的初步研究发现,miR-21模拟物可引起PTEN野生型质粒组中荧光素酶活性水平降低,提示miR-21可能通过PTEN/AKT信号通路介导的自噬过程在矽尘诱导的小鼠肺纤维化中发挥重要作用。结论 miR-21在矽尘所致肺纤维化肺组织中高表达,且其可能通过PTEN/AKT信号通路调控自噬活性从而影响肺纤维化发生。Anti-miR-21有望成为矽肺病新的潜在干预靶点。

关键词：矽尘肺纤维化 miR-21 PTEN/AKT 自噬

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PFOS序贯损伤血管内皮细胞和星形胶质细胞导致小鼠血脑屏障破坏的机制研究

PFOS序贯损伤血管内皮细胞和星形胶质细胞导致小鼠血脑屏障破坏的...

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：余泳泉王超张旭辉王丽季明辉王守林现代毒理学教育部重点实验室南京医科大学

目的明确全氟辛烷磺酸(PFOS)对脑组织及血脑屏障结构功能的影响,阐明星形胶质细胞损伤在PFOS所致血脑屏障损伤中的作用及分子机制。材料和方法采用灌胃法建立不同剂量PFOS染毒小鼠模型,通过体重及脏器系数评价染毒模型一般毒性;分别通... 详细信息

目的明确全氟辛烷磺酸(PFOS)对脑组织及血脑屏障结构功能的影响,阐明星形胶质细胞损伤在PFOS所致血脑屏障损伤中的作用及分子机制。材料和方法采用灌胃法建立不同剂量PFOS染毒小鼠模型,通过体重及脏器系数评价染毒模型一般毒性;分别通过光镜和透射电镜技术观察染毒小鼠脑组织病理形态及血脑屏障超微结构;采用免疫印迹和免疫组化检测脑损伤、血脑屏障及MAPK相关蛋白的表达和定位情况;运用UPLC/MS/MS检测血清及脑中的PFOS暴露含量;此外,构建星形胶质U87细胞体外PFOS/MAPK抑制剂联合处理模型,利用CKK8试剂盒检测细胞活力改变;并采用免疫印迹进一步评价细胞模型脑损伤、MAPK相关蛋白表达的改变。结果①PFOS一般毒性:各PFOS处理组小鼠的体重增长、大脑脏器系数无显著差异;②PFOS致神经细胞损伤:PFOS可使小鼠脑组织出现星形胶质细胞水肿,神经元胞体肿胀、核偏移和尼氏体消失等神经损伤病变;③PFOS下调连接蛋白导致血脑屏障破坏:PFOS可剂量依赖性地引起脑血管内皮细胞内质网和线粒体水肿,诱发血管内皮细胞间紧密连接断裂、变短、着色浅,下调紧密连接蛋白(ZO-1,Claudin-5,Claudin-11和Occludin)的表达,导致血脑屏障破坏;④PFOS通过血脑屏障的能力:各PFOS处理组的血清和脑组织样品中均可检测出PFOS,且血清PFOS水平与脑中PFOS含量呈显著正相关(P=0.9676,P<0.0001),提示其可通过破坏的血脑屏障进入脑组织直接作用星形胶质细胞;⑤PFOS致星形胶质细胞损伤:PFOS可上调整体脑组织和星形胶质细胞U87损伤敏感蛋白S100β和AQP4的表达,进一步组织蛋白定位分析发现,上述损伤蛋白的表达在星形胶质细胞中也显著上升;⑥PFOS致星形胶质细胞损伤的机制:PFOS可显著上调脑组织和U87细胞磷酸化P38蛋白的含量,而P38通路抑制剂SB203580可明显缓解PFOS引起的细胞活力降低,损伤敏感蛋白S100β和AQP4的表达升高。结论 PFOS可首先破坏血管内皮细胞间的血脑屏障和紧密连接进入脑组织,通过P38 MAPK信号通路的激活直接损伤星形胶质细胞,使星形胶质细胞支持功能障碍而进一步加重血脑屏障损伤,引起小鼠神经损伤。

关键词：全氟辛烷磺酸血脑屏障血管内皮细胞星形胶质细胞 P38 MAPK信号通路

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砷对秀丽隐杆线虫糖代谢的影响

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环境与健康杂志 2019年第11期36卷 970-974,F0003页

作者：顾晨曦吴月玲文云李文奇王一迪孔艺张静姝王玉邦南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室江苏南京211166 江苏省医药农药兽药安全性评价与研究中心

目的观察慢性砷暴露对秀丽隐杆线虫糖代谢的影响,并探讨其作用机制。方法将同步化后的线虫分别暴露于含0(对照)、5、50μmol/L亚砷酸钠的M9缓冲液中72 h。采用高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法进行代谢组学检测,运用偏最小二乘判别... 详细信息

目的观察慢性砷暴露对秀丽隐杆线虫糖代谢的影响,并探讨其作用机制。方法将同步化后的线虫分别暴露于含0(对照)、5、50μmol/L亚砷酸钠的M9缓冲液中72 h。采用高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法进行代谢组学检测,运用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)分析比较砷暴露组和对照组线虫代谢产物的差异,并筛选出有意义的差异代谢物,利用京都基因与基因组百科全书(KEGG)查找其影响的相关代谢通路。测定线虫体内葡萄糖水平及糖酵解、糖原合成和分解、糖异生途径相关基因的表达情况。结果PLS-DA分析显示,暴露组与对照组线虫代谢特征存在差异,砷暴露组中葡萄糖-6-磷酸表达量降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。50μmol/L亚砷酸钠暴露组线虫体内葡萄糖的含量高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);且随着亚砷酸钠暴露浓度的升高,线虫体内葡萄糖水平呈上升趋势。与对照组相比,各浓度亚砷酸钠暴露组线虫体内糖酵解途径相关基因己糖激酶(hxk-2)、6-磷酸果糖激酶(pfk-1.1)和丙酮酸激酶(pyk-1)mRNA的表达水平均降低,差异有统计学意义(P<0.05);且随着亚砷酸钠暴露浓度的升高,线虫体内hxk-2、pfk-1.1mRNA的表达水平均呈下降趋势。与对照组相比,各浓度亚砷酸钠暴露组线虫体内糖原合成相关基因糖原合酶(gsy-1)mRNA的表达水平均降低,而糖原分解相关基因糖原磷酸化酶(pygl-1)mRNA的表达水平均升高,差异均有统计学意义(P<0.05);且随着亚砷酸钠暴露浓度的升高,线虫体内gsy-1 mRNA的表达水平呈下降趋势,而pyg1-1 mRNA的表达水平呈上升趋势。与对照组相比,各浓度亚砷酸钠暴露组线虫体内糖异生途径相关基因磷酸烯醇式丙酮酸激酶(pck-1)mRNA表达水平降低,而50μmol/L亚砷酸钠暴露组线虫体内果糖二磷酸酶-1(fbp-1)mRNA的表达水平升高,差异均有统计学意义(P<0.05);且随着亚砷酸钠暴露浓度的升高,线虫体内pck-1 mRNA的表达水平均呈下降趋势。结论慢性砷暴露可通过影响糖代谢相关酶的表达导致线虫糖代谢紊乱。

关键词：砷葡萄糖糖代谢紊乱秀丽隐杆线虫

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基于定量蛋白质组学技术的铬致细胞恶化转化中SET的潜在作用分析

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中华劳动卫生职业病杂志 2019年第3期37卷 169-173页

作者：陈志鸿罗暖媛任晓虎王舒奇黄超刘云岗刘建军南方医科大学公共卫生学院广州510515 深圳市疾病预防控制中心深圳市现代毒理学重点实验室 518055

目的分析六价铬[Cr(Ⅵ)]诱导人支气管上皮样细胞(16HBE细胞)恶性转化中蛋白表达谱改变及差异蛋白SET的表达水平,为研究Cr(Ⅵ)致癌的分子机制提供新的线索.方法以Cr(Ⅵ)诱导恶性转化的16HBE细胞为研究对象,提取总蛋白并经烷基化、脱盐,... 详细信息

目的分析六价铬[Cr(Ⅵ)]诱导人支气管上皮样细胞(16HBE细胞)恶性转化中蛋白表达谱改变及差异蛋白SET的表达水平,为研究Cr(Ⅵ)致癌的分子机制提供新的线索.方法以Cr(Ⅵ)诱导恶性转化的16HBE细胞为研究对象,提取总蛋白并经烷基化、脱盐,最后酶解为肽段,用Tandem Mass Tag(TMT)进行标记,利用液相色谱-电喷雾质谱(LC-ESI-MS/MS)对标记肽段进行鉴定及相对定量;通过Western blot验证差异表达蛋白SET,并检测其下游分子的表达水平.利用在线分析网站Https://***对差异蛋白进行基因富集分析.结果 LC-ESI-MS/MS共鉴定3 517个蛋白,上调蛋白185个、下调蛋白201个;基因富集分析发现,差异蛋白主要参与细胞自噬、DNA损伤修复、RNA加工等多个生物学过程;Western blot结果显示,与对照组比较,SET蛋白表达水平上调(P<0.05),SET下游分子H3K18ac、H3K 27ac和p53的表达水平均呈下降趋势,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 Cr(Ⅵ)诱导16HBE细胞恶性转化过程中涉及多个生物学过程的蛋白发生改变,SET可能通过抑制H3K18ac、H3K 27ac水平介导p53转录活性的调控模式在Cr(Ⅵ)致癌中发挥重要作用.

关键词：定量蛋白质组学六价铅人支气管上皮样细胞 SET蛋白

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环境污染物的神经发育毒性研究——以斑马鱼为例

环境污染物的神经发育毒性研究——以斑马鱼为例

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：刘倩顾杰顾爱华 "现代毒理学"教育部重点实验室南京医科大学公共卫生学院毒理学系

目的双酚A在工业上被广泛用来合成聚碳酸酯和环氧树脂等材料,作为双酚A类似物被大量生产并应用于各种领域。随着对双酚A的生产和使用的严格限定,双酚类似物的生物毒性效应逐渐引起了研究者的重视。近些年,随着研究的不断深入,双酚A类似... 详细信息

目的双酚A在工业上被广泛用来合成聚碳酸酯和环氧树脂等材料,作为双酚A类似物被大量生产并应用于各种领域。随着对双酚A的生产和使用的严格限定,双酚类似物的生物毒性效应逐渐引起了研究者的重视。近些年,随着研究的不断深入,双酚A类似物被证实对生物具有多种毒性效应,主要表现为急性毒性、内分泌干扰效应、神经毒性、生殖与发育毒性和细胞与基因毒性等。双酚S（BPS）作为最常见的双酚A替代品,一些研究表明,双酚S有破坏生殖功能和影响葡萄糖稳态等作用。然而,双酚S对神经系统的影响仍不清楚。本文以斑马鱼为模式动物,研究BPS对斑马鱼的神经发育毒性作用。材料和方法将斑马鱼胚胎随机分为5组,以BPS(0、0.03、0.3和3.0 mg·L)和阳性参照毒死蜱(0.3 mg·L)进行暴露,暴露时间为受精后4小时至受精后第6天。通过对胚胎和仔鱼的运动行为学测试、抗氧化酶活力（SOD、CAT和MDA检测试剂盒）、细胞凋亡（吖啶橙染色）、组织形态（HE染色）和神经发育相关基因（RT-PCR,原位杂交）及蛋白（免疫荧光）检测来阐述BPS的神经发育毒性作用及其可能的作用机制。结果 BPS暴露能够显著抑制斑马鱼仔鱼的运动距离和平均速度,对其运动行为能力产生影响,说明BPS对斑马鱼仔鱼具有早期神经毒性作用。BPS可能通过显著降低SOD、CAT活性,显著升高MDA活性,诱导氧化应激从而产生神经毒性;同时抗氧化基因的表达受到显著抑制;吖啶橙（AO）染色结果显示斑马鱼脑部细胞凋亡增加。BPS能够使6种神经发育基因（α1-tubulin,elav13,gap43,mbp,syn2a和gfap）的表达水平显著下调,其中下调髓磷脂碱性蛋白基因（mbp）可能抑制少突胶质细胞,进一步影响髓鞘的形成;下调突触蛋白基因（syn2a）可能会影响神经分化和突触形成等,并最终影响导致神经行为障碍。此外,BPS暴露导致斑马鱼仔鱼视网膜受损,随着剂量的增加,毒性作用也显著增加。结论 BPS可能通过增加氧化应激和抑制神经发育基因的表达水平来影响运动行为并部分改变斑马鱼幼虫的视网膜结构。BPS对斑马鱼仔鱼具有早期神经毒性作用。

关键词：双酚S 运动行为神经毒性

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巨噬细胞M2型极化介导星状细胞激活在砷所致肝纤维化中作用及机制

巨噬细胞M2型极化介导星状细胞激活在砷所致肝纤维化中作用及机制

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：薛均超刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的探讨微小RNA-21(miR-21)调控PTEN在砷化物引起巨噬细胞M2型极化及其在肝星状细胞激活中的作用机制,为发现砷化物所致肝纤维化的生物学机制及防控提供科学线索。方法①将单核细胞系THP-1细胞诱导为巨噬细胞后,分别用不同浓度亚砷酸钠... 详细信息

目的探讨微小RNA-21(miR-21)调控PTEN在砷化物引起巨噬细胞M2型极化及其在肝星状细胞激活中的作用机制,为发现砷化物所致肝纤维化的生物学机制及防控提供科学线索。方法①将单核细胞系THP-1细胞诱导为巨噬细胞后,分别用不同浓度亚砷酸钠(NaAsO2)处理不同时间,流式细胞仪检测巨噬细胞表面标志物CD11b和M2型巨噬细胞表面标志物CD206;qRT-PCR检测miR-21和MRC1、arg1和Tgfb1水平;用Western blot检测转录因子PTEN和ARG1水平;ELISA检测细胞培养液中TGF-β1水平;分别用以上处理后的THP-1细胞与肝星状LX-2细胞共培养24 h,检测肝星状LX-2细胞纤维化相关蛋白(α-SMA和Collagen Ⅰ)水平;胶原皱缩实验检测肝星状细胞的激活程度;观察下调miR-21水平或/和关闭PTEN对以上改变的影响。②分别用0或80 ppm含NaAsO2饮用水喂养野生型和miR-21缺陷型(miR-21-/-)C57BL/6小鼠构建砷致肝纤维化模型;取肝组织及血清用以上实验方法检测相关指标;用ELISA检测小鼠血清中肝纤维化标志层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)和三型前胶原(PCIII)水平。结果细胞实验发现,随着砷处理剂量的增加,M2型巨噬细胞极化的比例逐渐升高,miR-21水平和M2型巨噬细胞标志基因MRC1、arg1、Tgfb1和标志蛋白ARG1水平也逐渐升高,而PTEN水平逐渐降低,TGF-β1分泌水平也逐渐升高,并且以上指标表现出剂量-效应关系;以上处理的THP-1细胞与LX-2细胞共培养后,LX-2细胞的纤维化相关蛋白α-SMA和Collagen I水平也逐渐升高,胶原皱缩实验显示胶原面积明显缩小;通过抑制剂下调THP-1细胞中miR-21水平后,NaAsO2处理所致THP-1细胞M2型极化明显被抑制,M2型巨噬细胞标志基因MRC1、arg1、Tgfb1和标志蛋白ARG1水平也明显降低,PTEN水平回升,TGF-β1分泌水平也显著降低,以上处理的THP-1细胞与LX-2细胞共培养后,LX-2细胞的纤维化相关蛋白α-SMA和Collagen Ⅰ水平也明显降低,胶原面积收缩程度减少;通过挽救实验发现,NaAsO2处理THP-1细胞的M2型巨噬细胞标志基因MRC1、arg1、Tgfb1和标志蛋白ARG1以及TGF-β1分泌水平出现回升,被抑制的M2型极化也出现逆转,以上处理的THP-1细胞与LX-2细胞共培养后,LX-2细胞的纤维化相关蛋白α-SMA和Collagen Ⅰ水平回升,胶原面积收缩。动物实验发现,80 ppm亚砷酸钠饮用水染毒野生型小鼠6个月后,与对照组相比,小鼠肝组织出现广泛的胶原蛋白沉积,肝组织中M2型巨噬细胞比例升高,纤维化相关蛋白α-SMA和Collagen Ⅰ水平升高,miR-21水平和M2型巨噬细胞标志基因MRC1、arg1、Tgfb1和标志蛋白ARG1水平也升高,PTEN水平降低;血清中M2型巨噬细胞因子TGF-β1水平升高,肝纤维化指标LN、HA和PCⅢ水平升高;而miR-21-/-小鼠与野生型小鼠相比以上相关指标都出现逆转。结论 miR-21调控PTEN介导巨噬细胞向M2型极化而激活肝星状细胞在砷所致肝纤维化发生中具有重要作用。

关键词：砷中毒微小RNA-21 巨噬细胞肝星状细胞肝纤维化

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吸烟所致慢性阻塞性肺病的表观遗传机制及干预研究

吸烟所致慢性阻塞性肺病的表观遗传机制及干预研究

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2019全国呼吸毒理与卫生毒理学术研讨会

作者：徐辉夏海博薛均超戴翔宇刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的:探讨吸烟所致慢性阻塞性肺病(COPD)中发生肺气道上皮细胞炎症、黏蛋白增多和上皮-间质转化(EMT)及通过外泌体调控上皮细胞与成纤维细胞间"串联"(cross-talk)而促进肌成纤维细胞分化的表观遗传机制及穿心莲内酯(Andro)的... 详细信息

目的:探讨吸烟所致慢性阻塞性肺病(COPD)中发生肺气道上皮细胞炎症、黏蛋白增多和上皮-间质转化(EMT)及通过外泌体调控上皮细胞与成纤维细胞间"串联"(cross-talk)而促进肌成纤维细胞分化的表观遗传机制及穿心莲内酯(Andro)的干预效果。方法:使用不同浓度香烟烟雾抽提物(CSE)处理人支气管上皮(HBE)细胞;使用CSE处理的HBE细胞与人胚肺成纤维细胞(MRC-5)共培养或利用CSE诱导HBE细胞分泌的外泌体处理MRC-5细胞;将雄性BALB/c小鼠随机分为对照(Con)组、香烟烟雾(CS)组、CS联合anti-miR-21组及CS联合Andro组不同方式处理小鼠4 w或8 w;在已建立的COPD监测人群队列中随机选择非吸烟者、未患COPD吸烟者和吸烟COPD患者作为研究对象,分别在细胞、动物和人群中,且采用一系列干预或挽救实验处理后,检测血清、细胞和肺组织等样本中miR-218、miR-21和lncRNAHOTAIR水平、外泌体指标、炎症指标、黏蛋白水平、EMT指标、肌成纤维细胞分化指标及肺组织病变和肺功能等指标。结果:发现未患COPD吸烟者和吸烟COPD患者FEV1/FVC比值和miR-218水平均显著低于非吸烟者,而IL-6和IL-8水平则显著高于非吸烟者,吸烟COPD患者变化更明显,且血清miR-218水平与FEV1/FVC(%)呈正相关关系,而与血清IL-6和IL-8水平呈负相关关系;CSE引起HBE细胞miR-218水平降低,IL-6、IL-8、MUC5AC表达和分泌水平及TNFR1和p-p65水平均升高;上调miR-218水平或/和下调TNFR1水平分别可阻滞CSE所致HBE细胞以上变化。CS处理小鼠气道高反应性增强,气道壁增厚、胶原纤维增生明显,且肺组织α-SMA和CollagenI水平升高;CSE所致HBE细胞miR-21水平后,引起其共培养MRC-5细胞miR-21、α-SMA和CollagenI水平升高;而下调miR-21则可以拮抗此现象;HBE细胞和CSE处理的HBE细胞均能检测到符合外泌体特征的囊泡,且可进入MRC-5细胞中;CSE处理HBE细胞分泌的外泌体引起MRC-5细胞miR-21、α-SMA、CollagenI、HIF-1α水平升高和pVHL水平降低;而且GW4869抑制外泌体分泌或下调miR-21和关闭HIF-1α后均可部分阻滞以上变化;CS联合antagomir-21处理小鼠肺组织miR-21和HIF-1α水平降低,而pVHL水平升高,且气道高反应性降低,气道胶原纤维增生水平下降,肺组织α-SMA和CollagenI水平下降;未患COPD吸烟者和吸烟COPD患者血清外泌体miR-21水平高于非吸烟者,且其水平与FEV1/FVC(%)呈负相关关系。CS处理小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)的总细胞数、单核细胞和中性粒细胞数均升高,且肺组织气道高反应性增强、气道壁增厚、胶原纤维增生明显,IL-6、IL-8、lncRNA HOTAIR、N-钙蛋白、波形蛋白、α-SMA和p-STAT3及EZH2水平也均升高,而E-钙蛋白水平降低;CSE引起HBE细胞IL-6、lncRNAHOTAIR、N-钙蛋白、波形蛋白、α-SMA和p-STAT3及EZH2水平升高,而E-钙蛋白水平降低,并有一定的剂量-反应关系;穿心莲内酯在以上细胞实验和动物实验中均表现出明显的拮抗效果,而加入IL-6则此拮抗效果又被消失。结论:miR-218通过TNFR1调控NF-κB激活在吸烟所致肺支气管炎中发挥重要作用;CS处理气道上皮细胞来源的外泌体miR-21通过pVHL调控HIF-1α诱导MRC-5细胞向肌成纤维细胞分化;穿心莲内酯通过抗炎抑制lncRNA HOTAIR而拮抗吸烟所致肺上皮细胞发生EMT和肺功能损害。

关键词：吸烟慢性阻塞性肺病表观遗传外泌体穿心莲内酯干预研究

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