检索结果-内蒙古大学图书馆

中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 899-907页

作者：王星星李沫高川月熊伯成张秀芬李晓梅杨细飞山西医科大学公共卫生学院山西太原030000 深圳市疾病预防控制中心深圳市现代毒理学重点实验室深圳市卫生毒理学医学重点学科广东深圳518000 南华大学公共卫生学院湖南衡阳421200 暨南大学药学院广东广州510632

目的:探究白杨素对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗作用。方法:将8周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组和白杨素组。除对照组给予普通饲料外,其余各组给予蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饲料喂养。造模5周后灌胃,白杨素组给予白杨素(20 mg/... 详细信息

目的:探究白杨素对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗作用。方法:将8周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组和白杨素组。除对照组给予普通饲料外,其余各组给予蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)饲料喂养。造模5周后灌胃,白杨素组给予白杨素(20 mg/kg),对照组和模型组给予同体积生理盐水,连续给药6周。实验期间观察小鼠状态;处死后观察小鼠肝脏形态;检测体质量和肝脏湿重;用生化分析仪检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平;用试剂盒检测肝脏组织中TG和TC含量;采用苏木素-伊红(HE)染色和F4/80免疫组化染色探究白杨素对NASH中肝细胞损伤和炎症的影响;用油红O染色探究肝脏脂质沉积的程度;Masson和天狼星红染色检测肝纤维化;免疫组化法检测纤维化相关分子的表达水平。结果:与对照组比较,模型组小鼠体重和肝脏湿重明显下降,肝脏体积减小,呈黄色,可见黄色脂肪斑,边缘钝;血清TG、LDL-C、ALT和AST水平,以及肝组织TG和TC水平显著升高,HDL-C水平降低;病理染色结果显示有明显的炎症细胞浸润、脂质沉积及肝脏纤维化。与模型组相比,白杨素组小鼠体重和肝重均有升高,肝脏红润,表面相对光滑,肝缘锐利;血清TG、LDL-C、AST和ALT水平,以及肝组织TG水平显著降低;白杨素可抑制炎症细胞浸润、脂质沉积及肝组织纤维化。结论:白杨素可抑制肝脏脂肪变性、炎症及纤维化,有潜力成为治疗NASH的候选药物。

关键词：白杨素非酒精性脂肪性肝炎蛋氨酸胆碱缺乏饮食肝脏纤维化

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CdCl_(2)与尼古丁对精原细胞联合作用方式的初步研究

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中国比较医学杂志 2024年第11期34卷 50-58页

作者：韩雪蒋莉张远吴德生黄海燕刘建军山西医科大学公共卫生学院太原030000 深圳市疾病预防控制中心深圳市现代毒理学重点实验室深圳市卫生毒理学医学重点学科(2020-2024)广东深圳518055

目的探讨CdCl_(2)与尼古丁联合作用对小鼠精原GC-1细胞周期和凋亡的影响及其联合作用方式。方法设置CdCl_(2)组、尼古丁组以及联合作用组24 h(简称联用组)3组,采用CCK-8法检测对GC-1细胞增殖的抑制,流式细胞术检测对GC-1细胞周期和凋亡... 详细信息

目的探讨CdCl_(2)与尼古丁联合作用对小鼠精原GC-1细胞周期和凋亡的影响及其联合作用方式。方法设置CdCl_(2)组、尼古丁组以及联合作用组24 h(简称联用组)3组,采用CCK-8法检测对GC-1细胞增殖的抑制,流式细胞术检测对GC-1细胞周期和凋亡的影响。结果随着浓度的升高,CdCl_(2)、尼古丁对GC-1细胞增殖的抑制作用增强,CdCl_(2)、尼古丁对GC-1细胞的24 h IC_(50)分别为5.409和2814μmol/L。CdCl_(2)和尼古丁联用,在尼古丁浓度为0.175、0.350、0.700、和1.400 mmol/L时,其对GC-1细胞的IC_(50)分别为4.422、4.532、3.309和2.532μmol/L,呈明显的递减过程,均低于CdCl_(2)单独作用组,CdCl_(2)和尼古丁联合作用时具有协同作用。细胞周期结果显示,CdCl_(2)浓度为2.5μmol/L时联用组G_(2)/M期细胞占比上升(P<0.01),与CdCl_(2)组、尼古丁组比较,联用组增强将细胞阻滞在G_(2)/M期的效应,对细胞周期的影响具有协同作用,且CdCl_(2)对于协同作用的影响更强。细胞凋亡结果显示,与CdCl_(2)组、尼古丁组比较,联用组细胞凋亡比例显著增加(P<0.01),对细胞凋亡的影响具有协同作用,且CdCl_(2)对于协同作用的影响更强。结论CdCl_(2)和尼古丁联合时具有协同作用,对小鼠精原细胞毒性作用增强,细胞周期发生阻滞,促进凋亡,且CdCl_(2)对协同作用的影响更强。

关键词：尼古丁 CdCl_(2) 联合作用雄性精原细胞

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有机磷阻燃剂TCIPP和TnBP对斑马鱼胚胎发育影响的研究

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中华预防医学杂志 2023年第5期57卷 693-700页

作者：张淑怡张少平邵子津符元证顾雯治洪孔建邓富昌闫文彦刘娟王超唐宋南京医科大学公共卫生学院、南京医科大学全球健康中心南京211166 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所、中国疾病预防控制中心环境与人群健康重点实验室北京100021 中国医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室沈阳110122

目的探讨磷酸三(2-氯丙基)酯(TCIPP)和磷酸三正丁酯(TnBP)对斑马鱼胚胎的生长发育毒性及潜在分子机制。方法以斑马鱼为模型,采用半静态法,将受精后2 h(hpf)斑马鱼胚胎暴露于TCIPP和TnBP(0.1、1、10、100、500和1000μmol/L)水溶液120 h... 详细信息

目的探讨磷酸三(2-氯丙基)酯(TCIPP)和磷酸三正丁酯(TnBP)对斑马鱼胚胎的生长发育毒性及潜在分子机制。方法以斑马鱼为模型,采用半静态法,将受精后2 h(hpf)斑马鱼胚胎暴露于TCIPP和TnBP(0.1、1、10、100、500和1000μmol/L)水溶液120 h,测定其生存率和孵化率,以及环境相关浓度(0.1和1μmol/L)下120 hpf斑马鱼转录组的变化。结果TCIPP和TnBP对斑马鱼胚胎的半数致死浓度分别是155.30和27.62μmol/L(96 hpf)、156.50和26.05μmol/L(120 hpf)。暴露于100μmol/L的TCIPP和10μmol/L的TnBP后斑马鱼72 hpf孵化率分别为(23.33±7.72)%和(91.67±2.97)%,与对照组相比均降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。转录组结果显示,TnBP暴露导致的差异基因数多于TCIPP,并呈现“剂量-效应”关系。IPA通路富集分析提示共富集32条通路,涉及氧化应激、能量代谢、脂质代谢和核受体相关通路等。TCIPP和TnBP共同富集到3条通路,分别为甲状腺激素受体/视黄酮X受体和组成型雄烷受体/视黄酮X受体通路等。TnBP单独富集到肝脏X受体/视黄酮X受体和氧化应激相关通路等。结论TCIPP和TnBP对斑马鱼均具有生长发育毒性,TnBP毒性效应更强,TCIPP和TnBP诱导斑马鱼生长发育毒性的作用机制有所不同。

关键词：磷酸酯类斑马鱼半数致死量发育毒性转录组

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职业性噪声所致高频听力损失与高血压发生风险的病例对照研究

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第10期40卷 746-750页

作者：刘霞王炜孙纳周建伟李春平南京医科大学公共卫生学院职业与环境卫生学系，现代毒理学教育部重点实验室，南京　210029 南京医科大学附属无锡疾病预防控制中心，无锡　214023

目的:探讨职业性噪声所致高频听力损失与高血压发生风险之间的关系。方法:于2020年3月，采用病例对照研究，选择无锡市2019年所有参加职业健康体检的噪声作业工人作为研究对象（共95 432人），出现高血压为病例组，血压正常者作定义为... 详细信息

目的:探讨职业性噪声所致高频听力损失与高血压发生风险之间的关系。方法:于2020年3月，采用病例对照研究，选择无锡市2019年所有参加职业健康体检的噪声作业工人作为研究对象（共95 432人），出现高血压为病例组，血压正常者作定义为对照组，根据听力阈值分为非高频听力损失组（<40 dB）和高频听力损失组（≥40 dB）。用单因素统计方法和二元logistic回归评估高频听力损失与高血压患病风险之间的关系。用分层分析比较不同年龄与工龄的高频听力损失工人患高血压病的风险。结果:对照组和高血压组工人性别、年龄、工龄、企业规模、经济类型、高频听力损失差异均有统计学意义（ P<0.05）。二元logistic回归分析显示，在调整了性别、年龄、工龄、企业规模、经济类型后，高频听力损失组高血压患病的风险仍增加（ OR=1.062，95% CI=1.007~1.121， P=0.027）。20~39岁与40~59岁年龄组高频听力损失者高血压患病风险高于非高频听力损失者（ OR=1.536，95% CI=1.353~1.743;OR=1.179，95% CI=1.111~1.1250， P<0.05）;<5年、5~9年、10~14年、15~19年和≥20年工龄组高频听力损失者高血压患病风险高于非高频听力损失者（ OR=1.926，95% CI=1.007~1.121;OR=1.635，95% CI=1.478~1.810;OR=1.312，95% CI=1.167~1.474;OR=1.445，95% CI=1.238~1.686;OR=1.235，95% CI=1.043~1.463， P<0.05）。结论:职业性噪声引起的高频听力损失与高血压患病风险有一定的关系，且不同年龄与工龄高频听力损失者高血压患病风险不同。

关键词：噪声，职业性听力损失高血压病例对照研究

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孕期心理状况与无医学指征剖宫产的关联研究

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南京医科大学学报（自然科学版） 2023年第1期43卷 66-72,121页

作者：李梅蒋杨倩吕红徐菠刘晓宇周昆韩秀梅蒋涛石中华杜江波林苑马红霞夏彦恺胡志斌吴炜南京医科大学生殖医学国家重点实验室江苏南京211166 南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室江苏南京211166 南京医科大学公共卫生学院流行病学系江苏南京211166 南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)生殖医学国家重点实验室(苏州中心) 南京医科大学姑苏学院江苏苏州215002 南京医科大学公共卫生学院生物统计学系江苏南京211166 南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)产科江苏南京210004 南京医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系江苏南京211166

目的:探讨孕期抑郁、焦虑和压力等心理因素对无医学指征剖宫产的影响。方法:采用前瞻性队列研究方法,以2016年10月—2019年1月在南京医科大学附属妇产医院纳入的1453例孕妇作为研究对象。采用焦虑自评量表、抑郁流行病学研究中心量表和... 详细信息

目的:探讨孕期抑郁、焦虑和压力等心理因素对无医学指征剖宫产的影响。方法:采用前瞻性队列研究方法,以2016年10月—2019年1月在南京医科大学附属妇产医院纳入的1453例孕妇作为研究对象。采用焦虑自评量表、抑郁流行病学研究中心量表和压力知觉量表分别评估孕妇孕早、中、晚期的心理状况。根据产科病例获取分娩方式并判断是否具有剖宫产医学指征,在无剖宫产医学指征的孕妇人群中,采用广义估计方程分析孕期心理因素与剖宫产的关联。结果:本研究最终纳入1453例孕妇作为研究对象,其中516例孕妇有剖宫产医学指征。余937例无剖宫产医学指征的孕妇中,139例孕妇选择剖宫产。调整母亲分娩年龄、孕前体重指数、产次、妊娠合并糖尿病和分娩孕周后,发现孕妇孕晚期伴有任一不良心理症状(高压力、抑郁或焦虑)可增加无医学指征剖宫产发生的风险(OR=1.69,95%CI:1.04~2.73,P=0.034),孕晚期抑郁与无医学指征剖宫产呈正相关(OR=1.32,95%CI:1.03~1.69,P=0.028),焦虑和压力与无医学指征剖宫产的关联无统计学意义。结论:孕晚期抑郁与无医学指征剖宫产发生的风险增加有关。建议在未来产检护理中,应重视孕产妇的心理疏导,尤其是孕晚期的心理健康。

关键词：压力抑郁焦虑无医学指征剖宫产孕期

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急性硫化氢中毒合并中枢神经系统损伤的相关危险因素及其预测价值研究

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南京医科大学学报（自然科学版） 2023年第12期43卷 1650-1655,1680页

作者：王瑶张劲松范博文何斌张华忠孙昊方熙陈科郭世光吴昊南京医科大学第一附属医院急诊与危重病医学科江苏南京210029 南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室江苏南京211166 溧阳市人民医院急诊科江苏常州213300 南京医科大学附属淮安第一医院ICU 江苏淮安223300

目的:探讨急性硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)中毒合并中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤的相关风险因素及其预测价值。方法:收集2018年1月1日—2023年4月30日多家医院就诊的急性H2S中毒中至重度患者。根据是否合并CNS损伤,... 详细信息

目的:探讨急性硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)中毒合并中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤的相关风险因素及其预测价值。方法:收集2018年1月1日—2023年4月30日多家医院就诊的急性H2S中毒中至重度患者。根据是否合并CNS损伤,分析性别、年龄、实验室检验结果以及30 d的死亡、神经功能预后等,探究急性H2S中毒合并CNS损伤的相关危险因素;采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线分析乳酸(lactate,Lac)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)预测急性H2S中毒合并CNS损伤的效能。结果:与非合并CNS损伤组相比,合并CNS组H2S暴露浓度更高,入院时收缩压、中位格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)、氧合指数均显著下降,心率显著上升。CNS损伤组入院后并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、心肌损伤明显增多;30 d死亡率达50%,且改良Rankin量表>2分的患者数量显著增高。此外,通过分析发现合并CNS损伤组入院时Lac和NSE水平较非损伤组明显升高,差异均有统计学意义。ROC曲线显示联合Lac和NSE在预测急性H2S中毒合并CNS损伤的效能优于单个指标,曲线下面积(area under curve,AUC)达0.948。结论:急性H2S中毒合并CNS损伤患者并发ARDS、心肌损害增加,30 d死亡率增加和神经功能预后差;此外,急性H2S中毒联合早期血清Lac以及NSE水平的升高判断急性H2S中毒合并CNS损伤具有较高的临床价值。

关键词：硫化氢中毒中枢神经系统损伤回顾性研究

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中国人群住宅劣势与心血管疾病发生风险的关联研究

中国人群住宅劣势与心血管疾病发生风险的关联研究

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：万婷雅陶成哲乔梓烟卢俐妤张般若刘敏汤静雅徐俏俏范赟秦玉峰陆春城南京医科大学公共卫生学院南京医科大学生殖医学国家重点实验室南京医科大学公共卫生学院现代毒理学教育部重点实验室

背景目前关于住宅劣势与心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)之间关联的证据十分有限。本研究基于前瞻性队列设计,旨在评估中国住宅劣势与心血管疾病发生风险的关联并估计对应的归因疾病负担,期望为心血管疾病的干预提供参考和依据... 详细信息

背景目前关于住宅劣势与心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)之间关联的证据十分有限。本研究基于前瞻性队列设计,旨在评估中国住宅劣势与心血管疾病发生风险的关联并估计对应的归因疾病负担,期望为心血管疾病的干预提供参考和依据。方法我们采用2011-2018年中国健康与退休纵向队列数据进行分析,将固体燃料使用、不安全卫生设施、不安全水资源作为住宅劣势指标。我们纳入9,843名参与者分析住宅劣势和中风风险,8,752名参与者分析住宅劣势和心脏病风险。基于Cox比例风险回归模型评估住宅劣势与心血管疾病发生风险的关联,并通过计算相应人口归因分数(Population Attributable Fractions,PAF)来估算住宅劣势导致的心血管疾病的负担。结果与使用清洁能源相比,使用农作物和煤炭作为取暖能源与心脏病发生风险增加35%(95%CI:8%-68%)和71%(95%CI:40%-110%)相关。不安全的卫生条件与心脏病风险增加43%(23%-66%)和中风风险增加30%(6%-60%)相关;同时,还发现不安全的水源则与中风风险呈正相关关系。在省级归因负担分析中,研究发现住宅劣势所致心血管疾病负担具有一定的地理差异。每年约有1,380,000例(15.1%)、718,000例(7.9%)和1,471,000例(16.1%)的心脏病发生可归因于煤炭取暖能源使用、农作物取暖能源使用和不安全的卫生条件。约有360,000例(12.1%)和189,000例(6.4%)的中风发生分别可归咎于不安全的卫生条件和水源。我们同时发现,社会经济较落后的地区PAF相对较高。结论中国人群住宅劣势心血管疾病风险发生呈正相关,同时相对应的人群归因负担具有显著的地理不平等。

关键词：住宅劣势中国健康与退休纵向研究(CHARLS) 心血管疾病负担估计

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尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

尿素循环代谢重编程在砷所致肺纤维化中作用机制

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：谢达啸王佩雯刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供... 详细信息

目的本研究从基因、蛋白、代谢三个水平探讨在砷诱导的肺纤维化中尿素循环代谢重编程促进肺成纤维细胞过度合成胶原的作用及机制,以及其在肺成纤维细胞激活中的调控作用,为发现砷所致肺纤维化的生物学机制及寻找新的早期生物学标志提供科学线索。材料和方法 C57BL/6J小鼠暴露于0,5,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,处死前3周使用氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）抑制剂H3B-120鼻腔滴注处理20 ppm NaAsO饮用水暴露组小鼠。处死小鼠取肺组织和血清,利用转录组测序、qRT-PCR、Western blot、HPLC-MS、免疫荧光、免疫组化等技术检测羟脯氨酸含量、胶原表达、尿素循环相关基因mRNA、蛋白质及其代谢产物的变化;结合GEO数据库分析砷暴露人群血清样本相关基因表达;利用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理MRC-5细胞,提取不同暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（PLFs）,检测MRC-5和PLFs上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,补充0、5、10 mM尿素循环关键原料NH4Cl或精氨酸（Arg）,检测上述相关指标;用0或4μM NaAsO处理MRC-5细胞,同时用H3B-120和/或CPS1 siRNA干预MRC-5细胞,检测MRC-5相关指标;CPS1 siRNA干预MRC-5细胞后补充尿素循环代谢下游产物精氨酸（Arg）进行挽救实验验证。结果砷暴露小鼠H&E染色提示肺泡炎性浸润、细胞外基质增多和紊乱,天狼星红染色显示胶原沉积,血清及肺组织羟脯氨酸含量增多、Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达增多,且转录测序及PCR指示尿素循环相关基因表达和中间代谢产物鸟氨酸（Orn）、瓜氨酸（Cit）、精氨酸（Arg）、脯氨酸（Pro）水平升高,血氨水平升高,肺纤维化相关指标α-SMA和VIMENTIN水平显著升高;而在H3B-120干预的小鼠中,尿素循环水平的降低使砷暴露所致的肺纤维化程度明显减轻;在不同剂量NaAsO处理的MRC-5和PLFs中尿素循环（CPS1、ASL、ARG1）和肺纤维化相关指标显著升高,并存在剂量-效应关系,胶原皱缩能力增强提示成纤维细胞激活;补充NH4Cl或Arg能进一步促进上述结果;应用H3B-120和/或CPS1 siRNA抑制了NaAsO所致的上述效应;CPS1 siRNA干预后的MRC-5细胞补充精氨酸后能纤维化水平趋于正常。结论NaAsO暴露促进肺成纤维细胞尿素循环相关基因过度激活,诱导脯氨酸代谢失调,从而促进胶原合成和过度积累,进一步促进肺纤维化的发生发展,因此砷诱导的尿素循环代谢重编程为砷所致肺纤维化提供了物质基础。

关键词：砷污染肺纤维化胶原沉积尿素循环代谢重编程

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H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导NERP/TGF-β1参与砷所致肺纤维化进展中的作用机制研究

H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导NERP/TGF-β1参与砷所致肺纤维化...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：王佩雯谢达啸肖甜刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1转录通过m6A依赖性方式促进NREP表达并刺激TGF-β1分泌在促进砷所致肺纤维化疾病进展中的作用。[材料和方法]C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 p... 详细信息

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1转录通过m6A依赖性方式促进NREP表达并刺激TGF-β1分泌在促进砷所致肺纤维化疾病进展中的作用。[材料和方法]C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 ppm NaAsO饮用水6个月,进行小鼠Micro-CT检测后处死取材,应用多组学手段对肺组织进行分析,检测小鼠肺组织肺纤维化相关指标、m6A相关指标、NREP/TGF-β1的水平及乳酸化修饰指标Kla和H3K181a水平;应用0,0.5,1,2,4μM NaAsO处理小鼠肺泡上皮细胞和原代肺成纤维细胞（MLE12-PLFs）共培养模型,或将MLE12细胞和0或20ppm暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（con/As-PLFs）共培养,分别检测MLE12和PLFs上述相关指标;应用siNREP、siYTHDF1、或siYTHDF1和pcDNA-NREP同时转染MLE12细胞后与PLFs共培养,检测MLE12和PLFs上述相关指标;检测YTHDF1对NREP蛋白稳定性的影响;应用α-CHCA处理MLE12-con/As-PLFs细胞共培养模型后,检测MLE12和PLFs上述相关指标;RIP实验检测YTHDF1与Nrep m6A位点的结合关系;ChIP实验检测H3K181a与Ythdf1启动子区的结合关系。结果慢性砷暴露小鼠发生肺纤维化样病变,肺纤维化相关指标α-SMA和COL1A2水平明显升高,m6A水平升高,Nrep mRNA5’UTR区发生m6A修饰且表达水平升高,NREP,Kla和H3K181a水平显著升高;在MLE12-PLFs共培养模型中,随着NaAsO处理剂量的升高,MLE12细胞Kla和H3K181a水平显著升高,m6A和YTHDF1水平显著升高,NREP/TGF-β1通路激活,Kla和H3K181a水平显著升高,PLFs细胞α-SMA和COL1A2水平升高,胶原皱缩能力增强;YTHDF1可与Nrepm6A位点结合;下调NREP或YTHDF1水平阻滞了NaAsO所致的上述效应;下调YTHDF1抑制了NREP蛋白稳定性;下调YTHDF1后上调NREP水平则回复了下调YTHDF1所致的效应;乳酸处理引起MLE12细胞Kla和H3K181a水平显著升高,而NaAsO单独处理MLE12细胞Kla和H3K181a水平无显著差异;α-CHCA抑制MLE12细胞摄取乳酸水平后Kla和H3K181a水平显著降低;H3K181a在Ythdf1启动子区富集;而在AAV9-shYTHDF1小鼠中砷暴露所致的肺纤维化程度显著减轻;结论慢性砷暴露引起肺纤维化组织微环境中乳酸水平升高,外源性乳酸通过MCT1进入肺泡上皮细胞促进H3K181a并促进YTHDF1表达,且YTHDF1以m6A依赖性方式激活NREP/TGF-β1信号通路,刺激肺成纤维细胞进一步激活分化,促进砷所致肺纤维化的疾病进展。

关键词：砷暴露肺纤维化乳酸化修饰 m6A

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组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导m6A/NERP/TGF-β1在砷所致肺纤维化进展中的作用

组蛋白H3K18乳酸化修饰调控YTHDF1介导m6A/NERP/TGF-β1在砷所致...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：王佩雯刘起展南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系现代毒理学教育部重点实验室

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰促进YTHDF1转录从而以mA依赖性方式激活NREP/TGF-β1通路在加快砷所致肺纤维化疾病进展中的作用,为发现砷所致肺纤维化进展的分子生物学机制及寻找新的治疗靶点提供科学线索。材料和方... 详细信息

目的本研究探讨肺泡上皮细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰促进YTHDF1转录从而以mA依赖性方式激活NREP/TGF-β1通路在加快砷所致肺纤维化疾病进展中的作用,为发现砷所致肺纤维化进展的分子生物学机制及寻找新的治疗靶点提供科学线索。材料和方法 C57BL/6J小鼠和AAV9-shYTHDF1处理的C57BL/6J小鼠暴露于0,10,20 ppm NaAsO2饮用水12个月,进行小鼠Micro-CT检测后处死,取0或20ppm NaAsO2暴露组小鼠肺组织进行MeRIP-seq和RNA-seq,检测各组小鼠肺组织肺纤维化相关指标、mA修饰相关指标、YTHDF1/NREP/TGF-β1的蛋白水平及乳酸化修饰指标Kla和H3K18la水平;应用0,0.5,1,2,4μmol·L-1NaAsO2处理MLE12细胞和小鼠原代肺成纤维细胞（MLE12-PLFs）共培养模型,或将MLE12细胞和0或20ppm暴露组小鼠原代肺成纤维细胞（con/As-PLFs）共培养,检测MLE12细胞mA修饰相关指标、YTHDF1/NREP/TGF-β1的蛋白水平及乳酸化修饰指标Kla和H3K18la水平,检测PLFs肌成纤维细胞分化相关指标;应用siNREP、siYTHDF1、或同时应用siYTHDF1和pcDNA-NREP转染MLE12细胞后与PLFs共培养,检测MLE12和PLFs上述相关指标;检测YTHDF1对NREP蛋白稳定性的影响;RIP实验检测YTHDF1与Nrep mA位点的结合关系;应用α-CHCA处理MLE12-con/As-PLFs细胞共培养模型后,检测MLE12细胞乳酸化修饰Kla和H3K18la水平及YTHDF1蛋白水平;ChIP实验检测H3K18la与Ythdf1启动子区的结合关系。结果 NaAsO2暴露小鼠肺组织发生磨玻璃样病变,肺纤维化相关指标α-SMA和COL1A2水平明显升高,mA水平升高,Nrep mRNA 5′UTR区发生mA修饰且基因水平升高,NREP蛋白水平升高,Kla和H3K18la水平显著升高;在细胞共培养模型中,随着NaAsO2处理剂量的升高,MLE12细胞Kla和H3K18la水平显著升高,mA和YTHDF1水平显著升高,NREP/TGF-β1通路激活,Kla和H3K18la水平显著升高,PLFs细胞α-SMA和COL1A2水平升高,胶原皱缩能力增强;YTHDF1可与Nrep mA位点结合;下调NREP或YTHDF1水平阻滞了NaAsO2所致的上述效应;下调YTHDF1抑制了NREP蛋白稳定性;下调YTHDF1后上调NREP水平则回复了下调YTHDF1所致的效应;而在AAV9-shYTHDF1小鼠中砷暴露所致的肺纤维化程度明显减轻;乳酸处理引起MLE12细胞Kla和H3K18la水平显著升高,而NaAsO2单独处理MLE12细胞Kla和H3K18la水平无显著差异;α-CHCA抑制MLE12细胞摄取乳酸水平后Kla和H3K18la水平显著降低;H3K18la在Ythdf1启动子区富集。结论砷暴露引起肺纤维化组织微环境中乳酸水平升高,肺泡上皮细胞摄取乳酸促进组蛋白H3K18乳酸化水平升高并调控YTHDF1高表达,且YTHDF1以mA依赖性方式激活NREP/TGF-β1信号通路,刺激肺成纤维细胞进一步激活分化,促进砷所致肺纤维化的疾病进展。

关键词：砷暴露肺纤维化乳酸化修饰 m6A

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