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中国人结直肠癌患者碱基切割修复基因胚系突变及与腺瘤样息肉基因体细胞突变的关系研究

南京大学学报（自然科学版） 2009年第4期45卷 537-544页

作者：顾昕朱明周司徒陈慧梅王亚平南京大学医学院医学遗传学实验室南京210093 江苏省医学分子技术重点实验室南京210093

取42例经过病理确认的结直肠癌患者癌组织及癌旁正常组织,抽提基因组DNA,应用单链构象多态性分析(SSCP)、变性高效液相色谱(DHPLC)分析,结合DNA直接测序,在全基因分析humanmutY homologue(MYH)基因胚系突变的同时,探讨其对结直肠癌细胞a... 详细信息

取42例经过病理确认的结直肠癌患者癌组织及癌旁正常组织,抽提基因组DNA,应用单链构象多态性分析(SSCP)、变性高效液相色谱(DHPLC)分析,结合DNA直接测序,在全基因分析humanmutY homologue(MYH)基因胚系突变的同时,探讨其对结直肠癌细胞adenomatous polyposis coli(APC)基因体细胞突变的影响.结果42例患者中检出6例(14.29%)携带MYH基因的胚系突变,其中3例(7.14%)为MYH基因第2外显子单体型突变c.53C>T/c.74G>A(***18Leu/***25 Asp),3例(7.14%)为第12外显子的单碱基替换导致的错义突变c.972G>C(***324His).初步分析显示,这两种突变在正常对照组的检出较低,仅为3/213(1.41%)和0/59(0%).另一方面4/6例携带MYH基因胚系突变患者的癌组织样本中检出5个APC基因体细胞突变.本文结果提示,散发性结直肠癌患者中频繁检出MYH基因的胚系突变,其存在可能导致细胞DNA氧化损伤修复功能减弱,并使机体细胞APC基因发生突变的风险增高,从而可能参与部分结直肠癌的发生.

关键词：结直肠癌 human mut Yhomologue adenomatous polyposiscoli 突变

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小鼠FABP3基因全长cDNA的克隆、真核表达载体的构建及其在COS-7细胞中的表达

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解放军医学杂志 2010年第5期35卷 537-540页

作者：徐力致李励芸齐秋锋闻娟陈慧梅南京大学医学院医学遗传学教研室江苏省医学分子技术重点实验室南京210093

目的克隆小鼠FABP3基因的全长cDNA,构建其真核表达载体,并于COS-7细胞内表达。方法利用PCR技术扩增小鼠FABP3基因的开放阅读框序列,并在3′末端连接24bp的Flag标签,克隆至真核表达载体pcDNA3.1中,构建表达质粒pcD-NA3.1-FABP3和pcDNA3.1... 详细信息

目的克隆小鼠FABP3基因的全长cDNA,构建其真核表达载体,并于COS-7细胞内表达。方法利用PCR技术扩增小鼠FABP3基因的开放阅读框序列,并在3′末端连接24bp的Flag标签,克隆至真核表达载体pcDNA3.1中,构建表达质粒pcD-NA3.1-FABP3和pcDNA3.1-FABP3-Flag,并行PCR、双酶切及测序鉴定。将构建的重组质粒通过脂质体转染COS-7细胞,分别采用RT-PCR和免疫荧光法检测其FABP3mRNA及蛋白的表达情况。结果所构建的pcDNA3.1-FABP3和pcDNA3.1-FABP3-Flag重组载体可酶切出418bp的FABP3 cDNA片段和442bp的FABP3-FlagcDNA片段,经测序证实正确。转染后的COS-7细胞经RT-PCR可扩增出278bp的目的片段,且免疫荧光分析可见特异性的FABP3及Flag蛋白表达。结论构建了FABP3基因真核表达载体pcDNA3.1-FABP3和pcDNA3.1-FABP3-Flag,并于COS-7细胞中成功转录表达,为后续研究奠定了基础。

关键词：脂肪酸结合蛋白质类克隆,分子遗传载体 COS细胞

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胚系表观突变与人类肿瘤

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癌症 2009年第12期28卷 1236-1242页

作者：吴浦嫄范怡梅王亚平南京大学医学院医学遗传学研究室江苏南京210093 江苏省医学分子技术重点实验室江苏南京210093

表观突变是指表观遗传调控出现错误,导致正常情况下表达的基因沉默或者正常情况下沉默的基因转录表达。表观突变通常被认为是局部体细胞事件,一般只存在于病变组织。但是,最近几年关于遗传性非息肉性结直肠癌的研究发现,在部分患者中,... 详细信息

表观突变是指表观遗传调控出现错误,导致正常情况下表达的基因沉默或者正常情况下沉默的基因转录表达。表观突变通常被认为是局部体细胞事件,一般只存在于病变组织。但是,最近几年关于遗传性非息肉性结直肠癌的研究发现,在部分患者中,所有检测的正常组织均存在MLH1单等位基因启动子区域CpG岛甲基化,并证实这种异常甲基化是肿瘤形成的病因。随后,关于其他抑癌基因MSH2与BRCA1等的胚系异常甲基化也陆续有报道。这提示,表观突变也可以起源于胚系(生殖细胞形成期或胚胎发育早期),从而造成全身细胞广泛的基因转录沉默。这种胚系表观突变类似于经典的基因胚系序列突变,可能成为人类疾病发生的病因。本文着重对近年来抑癌基因胚系表观突变研究进展作一综述,探讨胚系表观突变可能的产生机制和代间遗传的可能性,并展望其给人类疾病病因研究所带来的深远影响。

关键词：胚系表观突变抑癌基因高度甲基化 MLH1

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反义RNA转录——基因表达调控的一种表观遗传学机制

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中国细胞生物学学报 2010年第4期32卷 637-643页

作者：邓伟陈琴花范怡梅王亚平南京大学医学院医学遗传学研究室江苏省医学分子技术重点实验室南京210093

反义RNA(antisense RNA,AS-RNA)是一种存在于细胞内的非编码RNA,反义转录在哺乳动物基因组中广泛存在,可能在基因表达的相关调控机制中起着重要作用。目前研究发现,ASRNA主要是通过表观遗传学上的改变,对基因进行调控。DNA甲基化水平的... 详细信息

反义RNA(antisense RNA,AS-RNA)是一种存在于细胞内的非编码RNA,反义转录在哺乳动物基因组中广泛存在,可能在基因表达的相关调控机制中起着重要作用。目前研究发现,ASRNA主要是通过表观遗传学上的改变,对基因进行调控。DNA甲基化水平的改变,组蛋白修饰引起的染色质构型重塑,以及其它非编码RNA的调控作用均与AS-RNA有着密切的关系。

关键词：反义RNA 基因表达调控 DNA甲基化异染色质化 siRNA

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microRNA在肝细胞肝癌诊断和治疗中的研究进展

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中华实验外科杂志 2010年第2期27卷 271-272页

作者：徐力致余德才王亚平丁义涛江苏省肝胆疾病诊疗中心江苏省医学分子技术重点实验室南京大学医学院医学遗传学研究室 210008 南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆外科

作为一种遗传相关性的复杂性疾病，肝癌的发生发展是一个由多基因参与的、多步骤、多阶段的由体内外多因素相互作用的复杂过程，涉及编码和非编码基因结构和表达水平的异常。随着对非编码基因的逐步认识，那些曾被作为冗余的片段，已经... 详细信息

作为一种遗传相关性的复杂性疾病，肝癌的发生发展是一个由多基因参与的、多步骤、多阶段的由体内外多因素相互作用的复杂过程，涉及编码和非编码基因结构和表达水平的异常。随着对非编码基因的逐步认识，那些曾被作为冗余的片段，已经发现在细胞的生命活动中发挥着极为重要的作用，其中认识较为深刻的是microRNA（miRNA）。

关键词： microRNA 肝癌诊断肝细胞治疗编码基因复杂性疾病遗传相关性相互作用

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微囊藻毒素MC-LR对小鼠糖脂代谢影响的初步研究

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环境与健康杂志 2011年第10期28卷 864-867页

作者：郑必霞陈慧梅徐力致郭文文王亚平南京大学医学院医学遗传学研究江苏南京210093 南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室

目的探讨饮水中微囊藻毒素(MC-LR)对小鼠糖脂代谢的影响及其可能的机制。方法将30只健康4周龄C57Bl/6纯系雄性小鼠按体重随机分为3组,分别为对照(自来水)组、低(40μg/L)、高(80μg/L)剂量MC-LR染毒组,每组10只。采用自由饮水方式持续染... 详细信息

目的探讨饮水中微囊藻毒素(MC-LR)对小鼠糖脂代谢的影响及其可能的机制。方法将30只健康4周龄C57Bl/6纯系雄性小鼠按体重随机分为3组,分别为对照(自来水)组、低(40μg/L)、高(80μg/L)剂量MC-LR染毒组,每组10只。采用自由饮水方式持续染毒9个月。测定小鼠体重和腹腔脂肪组织重量,并计算脂肪脏器系数。测定糖脂水平及肝脏功能,并采用小鼠脂质动力学相关蛋白检测芯片试剂盒同时检测小鼠血清中与肥胖、代谢综合征相关蛋白的相对表达水平。结果与对照组相比,低、高剂量MC-LR染毒组小鼠的体重、腹腔脂肪重量及其脏器系数虽略有增加,但差异均无统计学意义;高剂量MC-LR染毒组小鼠血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)水平和高、低剂量MC-LR染毒组血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、葡萄糖水平均较高,高、低剂量MC-LR染毒组血清甘油三酯(TG)水平较低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);而高、低剂量MC-LR染毒组血清胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)水平无显著变化(P>0.05)。芯片结果显示,与新鲜自来水组比较,低剂量组上调表达≥1.5倍的蛋白有7个,高剂量组则达到17个。各因子具体功能分析结果表明,上调表达涉及最多的是脂质代谢和胰岛素抵抗相关的蛋白,炎症相关蛋白的表达水平也明显增加。结论饮用水MC-LR染毒可以引起小鼠糖脂代谢紊乱,脂质代谢、胰岛素抵抗和炎症反应可能在其中发挥了重要作用。

关键词：微囊藻毒素脂质代谢胰岛素抵抗炎症反应

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抑癌基因剪接变异体与胃癌发病的关系研究

抑癌基因剪接变异体与胃癌发病的关系研究

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：石冰玉支文贤陈琴花邓伟薛冰霜王亚平范怡梅南京大学医学院医学遗传学研究室江苏省医学分子技术重点实验室

已经知道mRNA成熟过程中,外显子的有效剪接是确保基因正确表达的必要条件。近年研究揭示,一些微小序列改变,包括编码区的错义突变或同义突变,以及非编码区的位于外显子-内含子交界处的改变,可能影响剪接调节序列的活性,从而引起pre-mRN... 详细信息

已经知道mRNA成熟过程中,外显子的有效剪接是确保基因正确表达的必要条件。近年研究揭示,一些微小序列改变,包括编码区的错义突变或同义突变,以及非编码区的位于外显子-内含子交界处的改变,可能影响剪接调节序列的活性,从而引起pre-mRNA剪接的变化,进而对蛋白结构产生重大影响。对突变性质的评估如仅仅依赖密码子—氨基酸序列分析结果,可能对由微小突变导致剪接错误被大大低估。本研究在针对胃癌患者的突变筛查中,发现多处胃癌相关抑癌基因外显子-内含子交界处微小突变,例如在错配修复基因MLH1中存在的c.2101C>A错义突变,颠换位于MLH1外显子18倒数第3位核苷酸。经病例对照分析,显示可提高中国男性胃癌患者患病风险。在另一胃癌相关基因CDH1的突变筛查中也新检出位于外显子1倒数第3-5核苷酸的缺失c.446delTGC,以及内含子9的突变c.1320+7A>G。采用在体RNA表达检测、离体外显子捕获技术以及生物信息学分析,系统研究检出的抑癌基因胚系突变对pre-mRNA剪接的影响。结果显示,某些突变影响外显子剪接增强子强度。RNA表达检测显示MLH1 c.2101C>A突变造成MLH1基因外显子18的跳跃。因此,某些突变可能通过影响pre-mRNA剪接,成为胃癌形成的风险因素。

关键词：胃癌胚系突变 pre-mRNA剪接外显子跳跃

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hOGG1基因5'-UTR功能性变异与衰老相关性疾病风险的关系

hOGG1基因5'-UTR功能性变异与衰老相关性疾病风险的关系

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2011中国遗传学会大会

作者：陈小祥郭文文刘秀芳蔡振明孙彩霞王亚平南京大学医学院医学遗传学研究室南京210093 江苏省肿瘤防治研究所南京210009 南京大学江苏省医学分子技术重点实验室南京210093 南京大学医学院医学遗传学研究室南京210093 南京大学江苏省医学分子技术重点实验室南京210093

糖基化酶hOGG1是细胞修复DNA氧化损伤特异性产物8-羟基鸟嘌呤(8-OHdG)的重要酶类之一。8-OHdG倾向与腺嘌呤(A)配对。在DNA复制后出现G→T的颠换。hOGG1可特异性识别并切除8-OHdG，在细胞DNA氧化损伤修复中发挥关键作用。有文献提示，hO... 详细信息

糖基化酶hOGG1是细胞修复DNA氧化损伤特异性产物8-羟基鸟嘌呤(8-OHdG)的重要酶类之一。8-OHdG倾向与腺嘌呤(A)配对。在DNA复制后出现G→T的颠换。hOGG1可特异性识别并切除8-OHdG，在细胞DNA氧化损伤修复中发挥关键作用。有文献提示，hOGG1基因5’-UTR存在变异热点区段，其变异可能影响hOGG1的表达，并可能导致细胞氧化损伤累积和衰老加速，从而与人类衰老相关性发病风险有关。我们随机采集1320例健康人群外周血样本，同时采集622例胃痛、338例结直肠痛、518例乳腺癌、429例2型糖尿病(T2DM)等年龄相关疾病患者血样本，筛查hOGG1基因5’-UTR变异。针对检出的hOGG1多态性变异，病例对照分析其与胃痛、乳腺痛和糖尿病患病风险的关系。

关键词：糖基化酶 5’-UTR基因基因变异衰老相关性疾病患病风险

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hOGG1基因启动子区嵌合型变异属频发事件并可能影响该区域疾病相关的多态性分析

hOGG1基因启动子区嵌合型变异属频发事件并可能影响该区域疾病相...

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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议

作者：曹莉莉李天凤朱研蓓周玮郭文文蔡振明李新秀朱大龙王亚平南京大学医学院医学遗传学研究室南京南京大学江苏省医学分子技术重点实验室南京南京大学医学院医学遗传学研究室南京 2.南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科南京南京大学江苏省医学分子技术重点实验室南京南京大学医学院医学遗传学研究室南京南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科南京

嵌合体是指一个生物体或组织内遗传上不同细胞系的存在.体细胞嵌合体存在于个体的体细胞中,通常是体细胞产生突变的结果,主要出现于早期胚胎发育.单核苷酸多态性(SNP)位点作为重要的生物学标记,已在鉴别个体生物学特征、开展疾病风险关... 详细信息

嵌合体是指一个生物体或组织内遗传上不同细胞系的存在.体细胞嵌合体存在于个体的体细胞中,通常是体细胞产生突变的结果,主要出现于早期胚胎发育.单核苷酸多态性(SNP)位点作为重要的生物学标记,已在鉴别个体生物学特征、开展疾病风险关联分析中发挥了巨大作用.本研究中我们采用高分辨率溶解曲线(HRM)及PCR产物直接测序技术,对比分析了1050名2型糖尿病患者、1100名健康对照hOGG1基因5'-UTR区DNA变异.发现,hOGG1基因5'-UTR存在C.-53G＞C,C-23A＞G和C-18G＞T单核甘酸多态性变异,且糖尿病患者这些多态性变异的检出频率明显高于正常对照,提示其构成糖尿病发生的风险因素.深入分析发现,我们检出C.-53G＞C的10.71％(3/28)、C-23A＞G的13.73％(7/51)和C-18G＞T的2.27％(1/44)不是从胚系遗传获得,而是呈嵌合型的变异状态.这一结果得到后续PCR产物克隆测序、焦磷酸测序、建立体外嵌合体细胞模型及观察等多项现代基因分子生物学技术分析结果的支持.在突变基因测序分析中,嵌合型的突变等位基因峰值一般较低,易于被当作非特异性的杂峰而忽视.这可能影响疾病关联基因变异的分析结果,特别是在复杂性疾病弱相关基因变异的分析中,这种影响尤其可能出现.因此,充分注意到多态性变异中可能存在嵌合体的现象,对于真实揭示疾病风险与基因变异的关系具有十分重要的意义.

关键词： hOGG1基因 5' -UTR 单核苷酸多态性嵌合型

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hOGG1基因5'-UTR功能性变异与衰老相关性疾病风险的关系

hOGG1基因5'-UTR功能性变异与衰老相关性疾病风险的关系

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：陈小祥郭文文刘秀芳蔡振明孙彩霞王亚平南京大学医学院医学遗传学研究室江苏省肿瘤防治研究所南京大学江苏省医学分子技术重点实验室

糖基化酶hOGG1是细胞修复DNA氧化损伤特异性产物8-羟基鸟嘌呤(8-OHdG)的重要酶类之一。8-OHdG倾向与腺嘌呤(A)配对,在DNA复制后出现G→T的颠换。hOGG1可特异性识别并切除8-OHdG,在细胞DNA氧化损伤修复中发挥关键作用。有文献提示,hOGG1... 详细信息

糖基化酶hOGG1是细胞修复DNA氧化损伤特异性产物8-羟基鸟嘌呤(8-OHdG)的重要酶类之一。8-OHdG倾向与腺嘌呤(A)配对,在DNA复制后出现G→T的颠换。hOGG1可特异性识别并切除8-OHdG,在细胞DNA氧化损伤修复中发挥关键作用。有文献提示,hOGG1基因5'-UTR存在变异热点区段,其变异可能影响hOGG1的表达,并可能导致细胞氧化损伤累积和衰老加速,从而与人类衰老相关性发病风险有关。我们随机采集1320例健康人群外周血样本,同时采集622例胃癌、338例结直肠癌、518例乳腺癌、429例2型糖尿病(T2DM)等年龄相关疾病患者血样本,筛查hOGG1基因5'-UTR变异。针对检出的hOGG1多态性变异,病例对照分析其与胃癌、乳腺癌和糖尿病患病风险的关系。结果显示,在hOGG1基因起始密码子上游100个碱基范围内,检出5个位点(c.-18G>T、c.-23A>G、c.-45G>A、c.-53G>C和c.-63G>C)的单碱基变异,其中3个位点(c.-18G>T、c.-23A>G和c.-53G>C)的等位基因频率>1%,属单核苷酸多态性(SNP)变异。荧光素酶报告基因系统分析表明,病例对照分析表明,c.-18G>T、c.-23A>G和c.-53G>C变异均可降低hOGG1基因启动子的转录活性,这一结果同时得到免疫组织化学分析结果的支持。进一步的病例对照分析也显示,hOGG1基因c.-23A>G在2型糖尿病患者中检出频率明显增高,而c.-18G>T和c.-53G>C在乳腺癌患者、c.-53G>C在胃癌患者中的检出频率也显著高于对照人群;但hOGG1基因5'-UTR检出变异在结直肠癌患者和正常对照之间未见显著差异。这些结果提示:①)hOGG1基因5'-UTR功能变异可以增高人类衰老相关性疾病的发病风险;②不同位点的变异导致的疾病风险谱可能存在差异。相关机制的深入研究对于认识氧化损伤修复障碍、DNA变异程度、线粒体功能损伤状态、衰老相关性疾病发病风险增高的疾病类型、分子基础等提供了良好的契机。

关键词： hOGG1 5′-UTR 功能变异复杂性疾病风险机制

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