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HPLC-MS/MS法手性拆分泮托拉唑钠对映体及大鼠血浆中药代动力学研究

质谱学报 2019年第3期40卷 296-303,I0004页

作者：袁艳娟刘晶邵卿乔红群南京工业大学江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心

利用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)建立了大鼠血浆样本中泮托拉唑钠手性对映体的拆分方法,并进行药代动力学研究。样品采用乙腈蛋白沉淀法提取,ChiralpakIE色谱柱(4.6mm×250mm×5μm)分离,以0.1%甲酸水溶液和乙腈溶液为... 详细信息

利用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)建立了大鼠血浆样本中泮托拉唑钠手性对映体的拆分方法,并进行药代动力学研究。样品采用乙腈蛋白沉淀法提取,ChiralpakIE色谱柱(4.6mm×250mm×5μm)分离,以0.1%甲酸水溶液和乙腈溶液为流动相等度洗脱,流速0.9mL/min,内标法定量。结果表明,泮托拉唑钠手性对映体可实现基线分离,方法的线性范围为5.0~5000.0μg/L。该方法的回收率、基质效应、精密度、准确度、稳定性、稀释可靠性、残留均符合方法学验证要求,可用于大鼠血浆中药代动力学研究。

关键词：泮托拉唑钠手性对映体拆分高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS) 药代动力学

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YH-03对SD大鼠生育力及早期胚胎发育的毒性评价

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中国新药杂志 2019年第18期28卷 2245-2250页

作者：杨欢欢刘晶南京工业大学江苏省药物研究所有限公司江苏省药物安全性评价中心

目的:评价YH-03对大鼠生育力及早期胚胎发育至着床的毒性。方法:共192只大鼠随机分为4组,每组雌雄各24只,供试品低、中和高剂量组分别灌胃（ig）给予大鼠3,10和30 mg·kg;的YH-03,qd,溶剂对照组ig给予纯化水,qd。雄鼠于合笼前4周给... 详细信息

目的:评价YH-03对大鼠生育力及早期胚胎发育至着床的毒性。方法:共192只大鼠随机分为4组,每组雌雄各24只,供试品低、中和高剂量组分别灌胃（ig）给予大鼠3,10和30 mg·kg;的YH-03,qd,溶剂对照组ig给予纯化水,qd。雄鼠于合笼前4周给药至终末（d 57～60）,雌鼠于合笼前2周给药至GD7。解剖前,对所有动物进行存活率、临床症状、体重和摄食量的检查和测定;解剖后,观察亲代大鼠有无病变,称量睾丸和附睾并分析附睾尾精子数量、精子活力和精子形态以评估YH-03对雄鼠生育力的影响,分析胎盘、黄体数、着床数、活胎数、吸收胎数、死胎数、着床前损失率和着床后损失率以检测YH-03对雌鼠早期胚胎发育至着床的毒性。结果:高剂量组雄鼠出现给药引起的严重临床症状（流涎、毛发蓬乱、消瘦及皮肤变色）,与对照组相比其摄食量显著减少、体重增长缓慢、绝对睾丸重量和绝对附睾重量明显降低、精子浓度和精子活力严重降低;高剂量组雌鼠的黄体数、着床数及活胎数显著减少,着床后损失率显著升高;高剂量组动物的生育力和繁殖力严重降低。结论:本研究条件下,YH-03对SD大鼠生育力及早期胚胎发育的无明显损害作用水平（no observed adverse effect level,NOAEL）为10 mg·kg;·d;。

关键词： YH-03 生育力早期胚胎发育毒性

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盐酸柯诺拉赞的胚胎-胎仔发育毒性

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中国药科大学学报 2018年第6期49卷 725-730页

作者：蔡鸣舒斌邵卿袁艳娟张玉堂乔红群刘晶江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心南京210009 南京工业大学药学院南京211816

柯诺拉赞为新型质子泵抑制剂沃诺拉赞-的结构类似物,具有相似的作用机制,但其用于孕期的安全性尚不明确。针对此,考察灌胃给予盐酸柯诺拉赞对大鼠胚胎-胎仔发育的影响及进行伴随的毒代动力学研究。将孕鼠随机分为溶剂对照组、阳性对照组... 详细信息

柯诺拉赞为新型质子泵抑制剂沃诺拉赞-的结构类似物,具有相似的作用机制,但其用于孕期的安全性尚不明确。针对此,考察灌胃给予盐酸柯诺拉赞对大鼠胚胎-胎仔发育的影响及进行伴随的毒代动力学研究。将孕鼠随机分为溶剂对照组、阳性对照组(3. 8 mg/kg注射用环磷酰胺)和盐酸柯诺拉赞低、中、高剂量组(20,60,200 mg/kg),在妊娠期(gestation day,GD) 6～15时经口给药,GD 20时处死大鼠。观察并记录大鼠母体在孕期体重、增重及耗食量,有孕的子宫、胎盘总重、黄体数、着床数、活胎数、死胎和吸收胎数等,活胎的外观、身长、体重以及其骨骼和内脏的发育情况。同时检测盐酸柯诺拉赞在卫星组孕鼠血浆中原形和代谢产物的浓度及其在孕鼠和胎鼠体内的组织分布。结果发现,高剂量(200 mg/kg)组动物GD 10～16的耗食量、体重及体重增加值均小于溶剂对照组(P <0. 05);同期,中剂量(60 mg/kg)组动物体重及增重方面也有相似变化(P <0. 05)。高剂量组胎鼠顶臀长度明显较溶剂对照组短(P <0. 05),高、中剂量组胎鼠产生的骨骼发育变异情况也较溶剂对照有明显增加(P <0. 05)。在20～200 mg/kg剂量范围内,单次给予盐酸柯诺拉赞后的原形药物在孕鼠血浆内c_(max)呈线性动力学特征。此外,盐酸柯诺拉赞及其代谢产物均可透过胎盘屏障,且胎鼠体内的脏器分布趋势与母体相近。原形药物和代谢产物在胎鼠体内均以肝脏含量最高。在本试验条件下,20 mg/kg的盐酸柯诺拉赞未对母体和胎鼠发育产生明显毒性。而60和200 mg/kg剂量下所产生的致畸作用可能与药物可透过胎盘屏障有关。

关键词：盐酸柯诺拉赞发育毒性毒代动力学胎盘屏障

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HPLC-MS/MS法检测2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖方法优化及验证

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化学试剂 2018年第10期40卷 985-987,996页

作者：袁艳娟刘晶乔红群南京工业大学江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心

建立了高效液相色谱-三重四极杆串联质谱（HPLC-MS/MS）检测2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖（ClDG）的分析方法。采用多反应监测（MRM）负离子电喷雾模式进行HPLC-MS/MS分析。色谱柱为：Alltima Amino 100A 5μm柱（250 mm×4.6 mm）,流动相... 详细信息

建立了高效液相色谱-三重四极杆串联质谱（HPLC-MS/MS）检测2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖（ClDG）的分析方法。采用多反应监测（MRM）负离子电喷雾模式进行HPLC-MS/MS分析。色谱柱为：Alltima Amino 100A 5μm柱（250 mm×4.6 mm）,流动相为：V（5 mmol/L乙酸铵）∶V（乙腈）=10∶90;柱温：35℃;流速：1 mL/min;进样量：5μL。ClDG浓度在0.5~37.5μg/m L范围内与峰面积有良好的线性关系,检出限为0.15μg/mL,定量限为0.5μg/mL,方法回收率为92.6%～105.1%。该方法选择性、重复性良好,灵敏度高,能用于ClDG的痕量分析。

关键词： HPLC-MS/MS 2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖方法验证

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布洛芬注射液单次给药毒性和局部毒性研究

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毒理学杂志 2012年第2期26卷 152-154页

作者：岳鹏蔡鸣刘晶沈姣南京工业大学江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心江苏南京210009

布洛芬（Ibuprofen）是一个较强的前列腺素合成抑制剂,以其抗炎、解热和镇痛效果确切、不良反应小等优点被广泛应用,成为全球最畅销的非处方药物之一[1-3]。在我国第一批非处方西药目录中,布洛芬赫然位列第一[4]。布洛芬注射液（Caldolo... 详细信息

布洛芬（Ibuprofen）是一个较强的前列腺素合成抑制剂,以其抗炎、解热和镇痛效果确切、不良反应小等优点被广泛应用,成为全球最畅销的非处方药物之一[1-3]。在我国第一批非处方西药目录中,布洛芬赫然位列第一[4]。布洛芬注射液（Caldolor）应用于临床是从2009开始,其上市为疼痛和发热、同时又不方便口服的患者带来了方便。

关键词：布洛芬注射液单次给药毒性 LD50 局部毒性

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XQ-1H对大鼠F1代子鼠生殖功能的影响

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毒理学杂志 2015年第5期29卷 397-398,F0003页

作者：李红沙乔红群岳鹏蔡鸣徐樱珠南京工业大学江苏南京210009 江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心

银杏内酯B（GinkgolideB，GB）是中药银杏叶提取物的主要活性成分之一，是血小板活化因子特异性受体拮抗剂，可以抑制血小板聚集、抗炎、抗休克、保护心脑血管及治疗急性胰腺炎等，是治疗急慢性脑缺血疾病的有效药物。

关键词：注射用XQ-1H(注射用甲磺酸胺银杏内酯B) SD大鼠围产期伴随毒代生殖系统

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丹皮酚作为体外透皮吸收试验指标物质的研究

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中国医院药学杂志 2018年第15期38卷 1620-1623页

作者：郭敏刘晶乔红群南京工业大学江苏省药物研究所江苏省药物安全性评价中心江苏南京211800

目的:建立高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)法测定体外透皮吸收实验中丹皮酚的含量的方法,并进行方法学研究,研究以丹皮酚作为体外透皮吸收试验的质控对照体系的可能性。方法:采用体外扩散池法进行透皮吸收试验,以HPLC-UV法检测1,20,100 mg&#... 详细信息

目的:建立高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)法测定体外透皮吸收实验中丹皮酚的含量的方法,并进行方法学研究,研究以丹皮酚作为体外透皮吸收试验的质控对照体系的可能性。方法:采用体外扩散池法进行透皮吸收试验,以HPLC-UV法检测1,20,100 mg·mL^(-1)的丹皮酚溶液在猪背部和腹部皮肤1,2,4,6,8,12,24 h的累积渗透率,并且考察了20 mg·mL^(-1)丹皮酚溶液在冻融1～5次的猪背部皮肤上各时间点的累积渗透率。结果:丹皮酚在生理盐水中10.38～103.80μg·mL^(-1)线性关系良好,进样精密度良好(RSD=1.7%),在生理盐水中24 h稳定(RSD=1.9%),平均回收率为98.8%,丹皮酚浓度越高累积渗透率越高,猪背部皮肤的透过性优于腹部皮肤,冻融3次以上的皮肤透过性显著降低。结论:丹皮酚透皮吸收性良好,其检测方法简便快速,可作为体外透皮吸收试验的质控对照物质。

关键词：丹皮酚透皮吸收体外质控

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SD大鼠生殖发育毒性试验背景数据的建立

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第12期36卷 927-935页

作者：沈姣陆冰冰卢凡高庆发乔红群岳鹏刘晶江苏省药物安全性评价中心江苏省药物研究所有限公司江苏南京210009 南京工业大学药学院江苏南京211816

目的建立SD大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)、胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)以及围产期发育毒性试验(Ⅲ段)毒性试验指标的背景数据库,为药物生殖毒性安全性评价提供参考。方法从本中心2018-2020年SD大鼠生殖Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段毒... 详细信息

目的建立SD大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)、胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)以及围产期发育毒性试验(Ⅲ段)毒性试验指标的背景数据库,为药物生殖毒性安全性评价提供参考。方法从本中心2018-2020年SD大鼠生殖Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段毒性评价研究中生殖毒性试验溶媒对照组共计142只雄鼠、303只孕鼠和2451只胎鼠以及生殖Ⅱ段中阳性对照组122只孕鼠和1668只胎鼠的生长发育中非主观性观察判断指标,包括大鼠及仔鼠生长发育不同阶段的体重、体增重、器官重量(子宫、睾丸、附睾、前列腺、精囊腺、心、肝、脾、肺、肾)和妊娠结局(黄体、着床、活胎、吸收胎和死胎数),采用SPSS 23.0统计学软件,使用t检验方法进行统计学差异分析,计算各指标的均值、标准差、最大和最小值及变异系数。结果Ⅰ段孕鼠妊娠期0-14 d(GD_(0-14))体增重正常,GD_(14)处死并剖宫检查,子宫总重(15.0±2.3)g,平均黄体数(16.8±1.6)个、平均活胎数(15.3±2.3)个、平均吸收胎数(0.9±1.3)个和平均着床数(16.4±1.9)个;雄鼠睾丸重(3.4±0.3)g、附睾重(1.1±0.1)g、前列腺重(0.7±0.2)g、精囊腺重(0.9±1.3)g。Ⅱ段孕鼠GD0-20体增重正常,GD_(20)处死并剖宫检查,子宫总重(80±17)g,平均黄体数(15.4±1.9)个、平均活胎数(14±3)个、平均吸收胎数(0.5±1.3)个和平均着床数(14.5±2.8)个;胎仔发育指标中,胎仔体重(3.8±0.4)g,胎盘总重(9.0±1.9)g,身长(3.7±0.2)cm,性别比(雄/雌)为(1.2±0.9)。Ⅲ段体重结果中,亲代(F_(0)代)母鼠GD0-20体增重正常,在仔鼠出生的0~14 d(PND_(0-14))母鼠体增重正常,PND_(14-21)受哺乳影响,体重下降,一代仔鼠(F_(1)代)PND_(0-4)体重增长较缓慢,PND_(14)至第10周(W10)体重增长较快。脏器解剖结果中,哺乳期结束后,处死并检查F_(0)母鼠,心脏重(1.3±0.2)g,肝重(15.9±2.8)g,脾重(0.7±0.1)g,肺重(1.7±0.6)g,左肾重(1.3±0.2)g,右肾重(1.3±0.2)g,子宫重(0.7±0.1)g,卵巢重(0.2±0.1)g。F_(1)代仔鼠PND_(35)剖检显示,雌性仔鼠心脏重(0.8±0.1)g,肝重(7.9±1.1)g,脾重(0.6±0.1)g,肺重(1.3±0.2)g,左肾重(0.9±0.1)g,右肾重(0.9±0.1)g,子宫重(0.3±0.1)g,卵巢重(0.1±0.0)g,雄性仔鼠心脏重(0.7±0.1)g,肝重(6.4±1.0)g,脾重(0.5±0.1)g,肺重(1.1±0.1)g,左肾重(0.8±0.1)g,右肾重(0.8±0.1)g,睾丸重(1.4±0.1)g,附睾重(0.3±0.1)g。F_(1)代交配雄鼠在确认雌鼠妊娠后于GD0处死,睾丸重(3.6±0.3)g,附睾重(1.2±0.1)g,F_(1)代交配雌鼠GD_(14)处死并剖宫检查,子宫总重(14.2±2.9)g,黄体数(16.6±2.4)个、活胎数(14.6±2.5)个、吸收胎数(1.2±1.5)个和着床数(15.8±2.4)个。2019-2020年F_(1)代仔鼠耳廓分离、门齿萌出、皮毛发育、平面翻正、负趋地性、断崖回避、张耳、睁眼、空中翻正、触须定位、视觉定位、睾丸下降、阴道张开时间基本一致。结论建立了本GLP实验室SD大鼠生殖发育毒性实验的背景数据。

关键词： SD大鼠生育力胚胎-胎仔围产期生殖毒性发育毒性背景数据

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大鼠在体单向肠灌流模型研究拉米夫定的肠道渗透性

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南京工业大学学报（自然科学版） 2021年第4期43卷 540-546页

作者：王虎斌黄卫胤温玉发孙玲陈爽乔红群南京工业大学江苏省药物研究所安全性评价中心江苏南京211800 南京工业大学药学院江苏南京211800

使用大鼠在体单向肠灌流模型研究拉米夫定的肠道渗透性,用于判断在生物药剂学分类系统(BCS)中拉米夫定的渗透性类别。在该模型上,用高渗透性药物苯妥英钠和低渗透性药物阿昔洛韦作为系统对照,建立并验证高效液相色谱紫外(HPLC UV)检测... 详细信息

使用大鼠在体单向肠灌流模型研究拉米夫定的肠道渗透性,用于判断在生物药剂学分类系统(BCS)中拉米夫定的渗透性类别。在该模型上,用高渗透性药物苯妥英钠和低渗透性药物阿昔洛韦作为系统对照,建立并验证高效液相色谱紫外(HPLC UV)检测法分离检测拉米夫定的分析方法。将3种质量浓度(12、120、1200μg/mL)的拉米夫定以0.2 mL/min的灌流速率进行大鼠在体肠道灌流研究。结果表明:拉米夫定在0.25~25μg/mL的质量浓度范围内保持良好的线性关系(相关系数R^(2)=0.9999),且批内、批间精密度和回收率及拉米夫定在不同介质中的稳定性均符合要求;苯妥英钠和阿昔洛韦的有效渗透性系数(P_(eff))分别为(5.26±1.41)×10^(-5)和(0.282±0.208)×10^(-5) cm/s(x±s,n=6);不同剂量组拉米夫定(12、120、1200μg/mL)在大鼠肠道内的P_(eff)分别为(1.44±0.32)×10^(-5)、(1.39±0.37)×10^(-5)、(1.48±0.39)×10^(-5) cm/s(x±s,n=6)。由此可见,拉米夫定在肠道内的吸收介于高、低渗透性对照药物之间,属于BCS分类中的中渗透性药物。剂量组间和不同灌流时间点的肠道吸收参数无显著性差异(P>0.05),表明拉米夫定肠道吸收存在被动扩散机制。

关键词：拉米夫定在体单向肠灌流模型肠道吸收有效渗透性系数

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阿戈美拉汀对SD大鼠的长期毒性评价研究

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毒理学杂志 2013年第1期27卷 68-71页

作者：郭敏朱利平白文霞邓雯刘晶乔红群南京工业大学江苏省药物研究所有限公司江苏省药物安全性评价中心江苏南京210009

随着抑郁症越来越被重视,抗抑郁的新药不断涌现。阿戈美拉汀（agometatine）作为第一个褪黑激素类抗抑郁药,由法国某公司研发,属于萘环类化合物,能同时激动MT1和MT2受体,且兼有拮抗5HT2C受体作用,可调节睡眠觉醒周期,调节患者的睡眠结... 详细信息

随着抑郁症越来越被重视,抗抑郁的新药不断涌现。阿戈美拉汀（agometatine）作为第一个褪黑激素类抗抑郁药,由法国某公司研发,属于萘环类化合物,能同时激动MT1和MT2受体,且兼有拮抗5HT2C受体作用,可调节睡眠觉醒周期,调节患者的睡眠结构增加睡眠[1]。本研究主要对阿戈美拉汀原料药进行长期毒性研究,观察该药物对实验动物所产生的毒性反应、毒性靶器官及恢复情况,为临床安全用药提供参考。

关键词：阿戈美拉汀长期毒性安全性

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