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第三军医大学学报 2020年第7期42卷 692-698页

作者：陈鹏徐婷郭丹黄佳祎重庆医科大学基础医学院病理生理学教研室重庆400016 重庆医科大学附属第二医院三腺外科重庆400016

目的建立乳腺癌拉帕替尼耐药细胞株,探讨Hippo通路中YAP蛋白在HER2阳性乳腺癌细胞拉帕替尼耐药中的作用及机制。方法采用逐步增加剂量与高浓度反复间歇诱导乳腺癌细胞株Skbr3对拉帕替尼耐药,耐药株命名为Skbr3-LR。用拉帕替尼同时处理... 详细信息

目的建立乳腺癌拉帕替尼耐药细胞株,探讨Hippo通路中YAP蛋白在HER2阳性乳腺癌细胞拉帕替尼耐药中的作用及机制。方法采用逐步增加剂量与高浓度反复间歇诱导乳腺癌细胞株Skbr3对拉帕替尼耐药,耐药株命名为Skbr3-LR。用拉帕替尼同时处理亲本细胞和耐药细胞株,CCK-8法检测其耐药指数;结晶紫染色和平板克隆形成实验检测细胞的存活状况;定量PCR检测上皮-间质化改变。定量PCR及Western blot检测YAP、TAZ的表达。以维替泊芬阻断耐药细胞株Skbr3-LR中YAP下游通路的激活,CCK-8法检测其细胞活性的改变并计算IC50值的变化;结晶紫染色检测细胞存活数量的变化。定量PCR及Western blot检测YAP表达的改变。结果与亲本细胞比较,结晶紫染色和平板克隆形成实验结果均显示,耐药株存活细胞数量明显增多。亲本细胞耐药指数为3.61μmol/L,耐药株耐药指数上升约8倍,为29.26μmol/L。PCR结果显示,与亲本细胞比较,耐药细胞株的上皮标志物E-cadherin表达降低,而间质标志物Twist、Vinemtin和N-cadherin表达上升,YAP/TAZ表达上升,差异均有统计学意义(P<0.05)。Western blot结果显示,耐药细胞株中总YAP和磷酸化YAP表达均较亲本细胞显著上升(P<0.05)。以维替泊芬阻断耐药细胞株YAP下游通路的激活后,其耐药指数为2.98μmol/L,较未处理的Skbr3-LR耐药指数下降约4倍;其存活细胞数量明显降低,YAP表达也明显降低(P<0.05)。结论成功建立了拉帕替尼获得性耐药的乳腺癌细胞模型,其耐药机制可能与Hippo信号通路下游的关键效应因子YAP表达异常有关。

关键词：拉帕替尼乳腺癌 Hippo YAP

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脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠急性肝损伤的干预作用及其机制

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中国应用生理学杂志 2020年第5期36卷 494-498页

作者：胡泉东杨玉娟余珊珊绍兴职业技术学院绍兴312000 南昌大学基础医学院病理生理学教研室南昌330006 中国科学院大学遗传与发育生物学研究所北京100101

目的:探索脂氧素对急性肝损伤的作用及机制。方法:SD大鼠24只随机分为4组(n=6):正常对照组:皮下注射橄榄油,剂量1.8 ml/kg。模型组:皮下注射40%四氯化碳(CCL4)油剂(橄榄油为溶剂),剂量3 ml/kg。BML-111治疗组:皮下注射Lipoxin受体激动剂... 详细信息

目的:探索脂氧素对急性肝损伤的作用及机制。方法:SD大鼠24只随机分为4组(n=6):正常对照组:皮下注射橄榄油,剂量1.8 ml/kg。模型组:皮下注射40%四氯化碳(CCL4)油剂(橄榄油为溶剂),剂量3 ml/kg。BML-111治疗组:皮下注射Lipoxin受体激动剂BML-111,剂量1 mg/kg,30 min后处理同模型组。BOC-2阻断剂组:皮下注射Lipoxin受体阻断剂BOC-2,剂量50μg/kg,30 min后处理同BML-111组。HE染色观察肝组织病理学变化,判断肝损伤情况。血清学检测血清谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)活性;试剂盒法检测大鼠肝组织中髓过氧化物酶(MPO)活性;ELISA法测定血清中血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素转化酶2(ACE2)、血管紧张素II(AngII)、血管紧张素1-7(Ang-(1-7))的含量。Western blot检测肝组织中Ang II、Ang-(1-7)的蛋白含量。结果:治疗组较模型组和阻断剂组的肝损伤程度减轻;BML-111降低CCL4损伤的大鼠血清中ACE、AngII的含量(P<0.01)及升高血清中ACE2、Ang-(1-7)的含量(P<0.01)。BML-111增加肝组织中Ang-(1-7)含量,降低CCL4损伤的大鼠组织中AngII含量。结论:结果表明脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠急性肝损伤的干预作用及其机制,可能与调节AngII和Ang-(1-7)有关。

关键词：脂氧素急性肝损伤四氯化碳 RAAS 大鼠

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依维莫司协同拉帕替尼降低HER2^+乳腺癌对拉帕替尼耐药

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基因组学与应用生物学 2020年第5期39卷 2411-2417页

作者：徐婷陈鹏郭丹黄佳祎重庆医科大学基础医学院病理生理学教研室重庆400016 重庆医科大学附属第二医院三腺外科重庆400016

研究依维莫司(Everolimus)联合拉帕替尼(Lapatinib)对HER2^+乳腺癌耐药细胞的影响。CCK-8法测定乳腺癌亲本细胞(skbr3)和耐药细胞(skbr3-LR)的细胞活性、半数抑制浓度(Half inhibitory concentration,IC50);CompuSyn软件计算联合作用指数(combined effect index,CI)值;流式细胞术检测对照组实验组skbr3-LR的周期;Western blotting方法检测各组AKT、m TOR、S6相关蛋白的表达量。依维莫司联合拉帕替尼使skbr3-LR对拉帕替尼的IC50从(27.13±0.3)下降到(6.79±0.04);20 nmol/L依维莫司联合5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L拉帕替尼CI指数分别为0.24367、0.27861、0.28219、0.36679、0.41667;拉帕替尼联合依维莫司组G1期细胞百分数(69.84±0.93)%显著大于对照组(52.91±1.64)%(p<0.001),也显著高于拉帕替尼组(59.77±0.52)%(p<0.001)和依维莫司组(58.73±0.64)%(p<0.001);Western blotting结果显示skbr3-LR中p-mTOR比skbr3表达上调(p<0.001),20 nmol/L依维莫司或10μmol/L拉帕替尼单独处理skbr3-LR,以及联合用药组与skbr3-LR组相比p-mTOR均有显著下调(p<0.001,p<0.01,p<0.001)。依维莫司联合拉帕替尼可协同抑制skbr3-LR增殖,降低其拉帕替尼耐药性,其作用机制部分是通过下调AKT/mTOR/S6通路实现的。

关键词：依维莫司拉帕替尼乳腺癌 mTOR

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线粒体DNA基因组不稳定性在肝细胞癌中的研究进展

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中国癌症防治杂志 2022年第4期14卷 452-456页

作者：刘秋龙邢金良高一钊王珍妮周凯翔张召辉周峰郭旭陕西中医药大学医学技术学院咸阳712000 空军军医大学基础医学院生理与病理生理教研室西安710032 中国人民解放军陆军第七十一集团军医院徐州221000

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率呈逐年上升趋势,但筛查和诊断方法仍有限。线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)是真核细胞中重要的遗传物质,其基因组不稳定性(mitochondrial genome instability,mtGI)与癌症发生进展密切相关。mtGI主要包含单碱基替换、片段插入缺失、拷贝数变异等多种mtDNA变异形式。既往研究在HCC患者中发现大量mtDNA变异,因此探索mtDNA变异与HCC的关系有利于进一步阐明HCC发病机制,为HCC临床早期诊断及治疗提供更多可能性。本文将围绕mtDNA变异与HCC研究进展进行综述。

关键词：肝细胞癌线粒体DNA 突变液体活检

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ESP虚拟仿真在机能学实验教学中的应用

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基础医学教育 2021年第1期23卷 62-63页

作者：郭建红张杨杨艳萍刘清华林茂辉山西医科大学基础医学院病理生理学教研室太原030001 上海梦之路数字科技有限公司

文章通过ESP虚拟仿真课程-急性肺水肿的开放式整合实验教学在急性肺水肿实验教学中的实施,论述了ESP虚拟仿真课程在实验教学中的应用和优势,可辅助实施早临床的医学生培养理念,实现基础知识的临床拓展,促进医学生临床思维的培养。

关键词：机能学实验教学 ESP 虚拟仿真

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基于高压水动力注射基因转染法构建小鼠原发性肝癌模型的方法及研究进展

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中国癌症防治杂志 2022年第4期14卷 363-369页

作者：洪昕高铭舒许小君魏元元李小磊黄启超空军军医大学基础医学院生理与病理生理学教研室西安710000 西北大学生命科学学院西安710000 陕西中医药大学第二临床医学院西安710000 中国人民解放军第960医院济南250000

原发性肝癌发病率和死亡率不断上升,在预防、诊断和治疗方面对全球健康提出了更高挑战。建立原发性肝癌动物模型是筛选潜在治疗靶点和开展临床前研究的必要条件。基于高压水动力注射基因转染法构建小鼠原发性肝癌模型具有可靠、快速、... 详细信息

原发性肝癌发病率和死亡率不断上升,在预防、诊断和治疗方面对全球健康提出了更高挑战。建立原发性肝癌动物模型是筛选潜在治疗靶点和开展临床前研究的必要条件。基于高压水动力注射基因转染法构建小鼠原发性肝癌模型具有可靠、快速、灵活和节约成本等优势,为更好地了解人类肝癌的分子发病机制,测试抗肝癌药物的治疗潜力等提供了有效途径,近二十年来逐渐被研究者们应用。本文以高压水动力注射基因转染构建小鼠原发性肝癌模型的基本原理为切入点,综述该模型的具体构建方法及其近年来的研究进展,以期为原发性肝癌的临床前研究提供有价值的参考。

关键词：原发性肝癌高压水动力转染转座子小鼠模型

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下调TMEM97对卵巢癌细胞SKOV3增殖、凋亡的影响及其相关机制探讨

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天津医药 2020年第8期48卷 695-699页

作者：刘晋芳徐小燕周儒奎徐慧超高艳苗宇船山西中医药大学基础医学院基础医学系 030024 中国医科大学基础医学院病理生理学教研室山西中医药大学研究生院

目的观察下调跨膜蛋白97(TMEM97)对卵巢癌细胞SKOV3增殖和凋亡的影响,并探讨其相关机制。方法将卵巢癌细胞SKOV3分为转染组(si-TMEM97组)、阴性对照组(siNC组)和空白对照组(Control组)。采用实时荧光定量PCR(qPCR)及Western blot法分别... 详细信息

目的观察下调跨膜蛋白97(TMEM97)对卵巢癌细胞SKOV3增殖和凋亡的影响,并探讨其相关机制。方法将卵巢癌细胞SKOV3分为转染组(si-TMEM97组)、阴性对照组(siNC组)和空白对照组(Control组)。采用实时荧光定量PCR(qPCR)及Western blot法分别在mRNA和蛋白表达水平评估转染siRNA-TMEM97后TMEM97的沉默效果;分别在转染后采用CCK-8法、PI染色法、Annexin V-FITC/PI染色法和流式细胞术检测下调TMEM97对细胞的增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响,并检测B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白质(Bax)及P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)通路相关蛋白(P38/MAPK、p-P38/MAPK)的表达变化。结果si-TMEM97组细胞的增殖能力相比Control组和siNC组降低,而早期凋亡率增高(均P<0.01)。si-TMEM97组细胞Bcl-2的蛋白相对表达量较Control组和siNC组降低,而Bax、p-P38/MAPK的蛋白相对表达量较Control组和siNC组增高(均P<0.05)。结论下调TMEM97的表达使卵巢癌细胞SKOV3增殖减少,凋亡增加,这可能与调节凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax表达及P38/MAPK信号通路的激活有关。

关键词：卵巢肿瘤细胞增殖细胞凋亡 bcl-2相关X蛋白质 p38丝裂原活化蛋白激酶类 TMEM97 P38/MAPK信号通路

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胃饥饿素在缺血再灌注损伤介导肝纤维化中对基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子的调控

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实用医学杂志 2020年第17期36卷 2353-2359页

作者：屈豫花刘仁贵秦燕大理大学基础医学院病理学与病理生理学教研室云南大理671000 大理大学第一附属医院普外二科云南大理671000

目的观察缺血再灌注损伤介导小鼠肝纤维化进程中,胃饥饿素(Ghrelin)对基质金属蛋白酶-13(MMP-13)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)的调控及调控后对肝纤维化逆转的作用。方法C57小鼠分为假手术组(Sham组)、HIRI组(H/R组)及Ghreli... 详细信息

目的观察缺血再灌注损伤介导小鼠肝纤维化进程中,胃饥饿素(Ghrelin)对基质金属蛋白酶-13(MMP-13)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)的调控及调控后对肝纤维化逆转的作用。方法C57小鼠分为假手术组(Sham组)、HIRI组(H/R组)及Ghrelin干预组(G-H/R组)。阻断70%入肝血流90 min后,恢复血流0、3、6、72 h及7、15 d,诱导小鼠肝纤维化,同时给予Ghrelin干预。检测小鼠血浆ALT水平;测定肝组织Hyp含量;RT-PCR检测肝组织α-SMA、Ⅰ型、Ⅲ型胶原、MMP-13及TIMP-2 mRNA表达水平;HE染色观察肝组织形态学变化,Masson染色观察肝组织中胶原沉积情况。结果G-H/R组血浆ALT水平、肝组织Hyp含量与同一时间点H/R组相比明显下降(P<0.05);G-H/R组与同一时间点H/R组比较,α-SMA、Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA表达水平明显降低(P<0.05);肝组织病理形态学变化与与上述指标变化趋势一致;与H/R组相比,G-H/R 0、3、6、72 h组MMP-13 mRNA表达水平降低,G-H/R 7、15 d组升高(P<0.05),TIMP-2 mRNA表达水平均降低(P<0.05),MMP-13/TIMP-2 mRNA比值先降低后升高。结论Ghrelin在HIRI介导肝纤维化早期及进展期对MMP-13、TIMP-2均有调控作用,可使MMP-13/TIMP-2的分泌重新处于新的平衡,促使肝脏中ECM降解,抑制肝纤维化的发生和发展。

关键词： Ghrelin 肝缺血再灌注损伤肝纤维化 MMP-13 TIMP-2

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热休克蛋白90对结肠癌荷瘤小鼠肝脏功能的影响

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中国实验诊断学 2021年第5期25卷 740-743页

作者：于爽吴颖李佳昕齐航马娇艳林楠锦州市中心医院消化科辽宁锦州121000 吉林大学基础医学院病理生理学教研室吉林长春130021

目的探讨热休克蛋白90(HSP90)在结肠癌介导肝脏损伤中的作用,为HSP90抑制剂的临床应用提供一定的数据支持。方法健康的SPF级BALB/C雄性6-8周龄小鼠20只,将5×10^(6)结肠癌CT-26细胞接种至小鼠右后腿外侧,实验采用随机分组,分为对照... 详细信息

目的探讨热休克蛋白90(HSP90)在结肠癌介导肝脏损伤中的作用,为HSP90抑制剂的临床应用提供一定的数据支持。方法健康的SPF级BALB/C雄性6-8周龄小鼠20只,将5×10^(6)结肠癌CT-26细胞接种至小鼠右后腿外侧,实验采用随机分组,分为对照组和PU-H71组,每组各10只,PU-H71组经尾静脉给药(2mg/kg),每周2次,持续给药2周,对照组给予等量生理盐水。通过HE染色从病理学角度确定肝损伤程度;采用试剂盒检测小鼠血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量变化;通过酶联免疫吸附试验(ELISA)法分析血清中炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达变化;最后,通过qPCR分析肝脏组织中线粒体自噬相关基因PINK、Parkin、p62和LC3的表达变化。结果相较于对照组,PU-H71处理组血清中AST、ALT和MDA含量明显降低(P<0.05),同时SOD含量明显升高(P<0.05);病理学结果显示PU-H71小鼠,肝小叶结构相对完整,肝血窦变窄程度较弱,相对清晰可见,肝细胞肿胀程度较轻;血清中促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达明显降低(P<0.05);肝组织中线粒体自噬相关基因PINK、Parkin、p62和LC3的表达明显升高(P<0.05)。结论抑制HSP90可能通过调控肝细胞线粒体自噬影响结肠癌荷瘤小鼠肝功能。

关键词：热休克蛋白90,PU-H71 荷瘤小鼠肝脏线粒体自噬

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多胺代谢与自噬在增龄大鼠心脏中的变化及外源性精脒对衰老心脏自噬的影响

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中国药理学通报 2019年第8期35卷 1073-1079页

作者：吴飞翔陈俞翰李邵琦王举林岩王俊莹张昊于雪赵雅君哈尔滨医科大学基础医学院病理生理学教研室黑龙江哈尔滨150081 齐齐哈尔医学院基础医学院病理生理学教研室黑龙江齐齐哈尔161006

目的探讨增龄大鼠心脏多胺代谢与自噬的变化规律,以及精脒对衰老心脏自噬的影响。方法 Westen blot法检测3、6、12、24月龄大鼠心肌多胺合成与分解代谢限速酶ODC与SSAT表达,自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/Ⅰ与p62的表达;检测3、24月龄及给予精脒... 详细信息

目的探讨增龄大鼠心脏多胺代谢与自噬的变化规律,以及精脒对衰老心脏自噬的影响。方法 Westen blot法检测3、6、12、24月龄大鼠心肌多胺合成与分解代谢限速酶ODC与SSAT表达,自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/Ⅰ与p62的表达;检测3、24月龄及给予精脒6周的24月龄大鼠心肌ATG5、ATG7、p16表达。观察心肌自噬小体形成、计算细胞横截面积及细胞凋亡率、检测活性氧(ROS)产生。结果随年龄增加,心肌ODC与LC3-Ⅱ/Ⅰ表达降低,SSAT与p62表达增加。24月龄大鼠心肌p16表达增加,细胞横截面积增大,细胞凋亡及ROS产生增多,自噬小体减少,p62表达增加,LC3-Ⅱ/Ⅰ、ATG5和ATG7表达降低。精脒干预后能明显抑制衰老诱导的以上指标的改变。结论随着年龄增加,大鼠心肌多胺合成代谢下调,分解代谢上调,细胞自噬能力下降。外源性精脒可能通过诱导心肌细胞自噬延缓大鼠心脏老化。

关键词：衰老心脏多胺代谢自噬氧化应激精脒

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