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SR-B1依赖PI3K-Akt-eNOS信号途径的激活介导HDL诱导内皮细胞PGI2释放

中国动脉硬化杂志 2011年第3期19卷 259-260页

作者：张青海李媛彬熊升林刘行周琴张智超易光辉南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南省衡阳市421001

目的观察SR-B1介导HDL诱导内皮细胞PGI2生成的信号激活途径。方法分别转染pcDNA3.1(-)-hSR-B1重组表达质粒或SR-B1 siRNA48 h后,30 mg/L HDL孵育24 h;30 mg/L apoA1与ECV304内皮细胞共孵育24 h;分别用25μmol/L PI3K特异性抑制剂LY294002或50μmol/L eNOS特异性抑制剂L-NAME预处理3 h后,30 mg/L HDL孵育24 h。空白组作为阴性对照,30 mg/L HDL处理组为阳性对照,RT-PCR和/(或)Western blot检测PGIS、COX-2、CREB及磷酸化CREB的表达;免疫细胞化学法检测内皮细胞中COX-2蛋白的表达;ELISA法检测培养液中6-keto-PGF1α的生成。结果不管是mRNA水平还是蛋白水平,在过表达SR-B1后,HDL均不能显著上调COX-2的表达,然而,有趣地是siRNA沉默SR-B1后,可见HDL诱导内皮细胞COX-2的表达明显减少,且免疫细胞化学检测能得到相似的结果。30 mg/L apoA1孵育内皮细胞24 h后,COX-2表达亦出现增加。但是,不管是HDL单独处理还是过表达或沉默SR-B1,PGIS的表达都没有明显变化。抑制剂单独处理细胞对PGI2的生成没影响,但抑制PI3K或eNOS活性后可明显减少HDL诱导的PGI2生成,其中以抑制PI3K活性后,PGI2生成减少更为显著;同样,LY294002或L-NAME对HDL诱导内皮细胞COX-2、磷酸化CREB表达的影响与影响PGI2的生成呈相同效果,特异性抑制PI3K和特异性抑制eNOS活性均能下调HDL诱导的COX-2表达及CREB磷酸化,且同样以抑制PI3K后下调幅度更为明显。结论 HDL诱导内皮细胞PGI2释放依赖SR-B1与其介导的胞内PI3K-Akt-eNOS信号途径的激活有关。

关键词： B类Ⅰ型清道夫受体磷酸肌醇3-激酶内皮型一氧化氮合酶环氧合酶2 前列环素

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脂蛋白(a)通过下调Notch信号通路抑制兔骨髓源性内皮祖细胞血管生成

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中国动脉硬化杂志 2011年第3期19卷 257-258页

作者：王佐王仁南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南省衡阳市421001

目的研究脂蛋白(a)对兔骨髓源性内皮祖细胞血管生成的影响及其机制。方法采用密度梯度离心及差速贴壁法从新西兰白兔骨髓中分离培养内皮祖细胞(EPC)。实验共分4组:对照组、脂蛋白(a)组、Delta-like4(Dll4)(Notch信号通路激动剂)组,兴奋... 详细信息

目的研究脂蛋白(a)对兔骨髓源性内皮祖细胞血管生成的影响及其机制。方法采用密度梯度离心及差速贴壁法从新西兰白兔骨髓中分离培养内皮祖细胞(EPC)。实验共分4组:对照组、脂蛋白(a)组、Delta-like4(Dll4)(Notch信号通路激动剂)组,兴奋剂+脂蛋白(a)组。免疫荧光双抗及功能学鉴定EPC,matrigel胶血管样结构形成分析,实时定量PCR和Western blot分别检测Jag-1的mRNA和蛋白水平。结果脂蛋白(a)呈剂量依赖性对兔骨髓源性内皮祖细胞血管生成产生影响,在培养液中加入50 mg/L脂蛋白(a)24 h后,单位面积血管密度降低,单位面积血管的长度下降到50 mm/cm2,抑制血管生成37.5%+2.3%,随着脂蛋白(a)浓度的增加,损伤加重,在70 mg/L时单位面积血管的长度减少到38 mm/cm2,抑制率52.5%+2.8%,90 mg/L时达到24 mm/cm2抑制率70.0%+3.1%,低于50 mg/L时损伤变化不明显。加入Notch信号通路激动剂Dll4后,血管损伤减轻,密度增加,单位面积血管的长度在脂蛋白(a)浓度50 mg/L时由原来的50 mm/cm2恢复到72 mm/cm2,在90 mg/L血管长度时由原来的24 mm/cm2恢复到41 mm/cm2。而在Notch信号通路激动剂组,血管结构密度增加,单位面积血管样结构的长度达到120 mm/cm2,PCR和Western blot检测Jag-1的mRNA和蛋白表达增加,说明脂蛋白(a)对血管生成的影响通过Notch信号通路实现。结论脂蛋白(a)通过下调Notch信号通路抑制兔骨髓源性内皮祖细胞血管生成。

关键词：脂蛋白(a) Notch信号通路骨髓源性内皮祖细胞血管生成

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ApoAⅠ/ABCA1通过STAT3/TTP途径调节炎症因子mRNA降解

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中国动脉硬化杂志 2011年第3期19卷 243-244页

作者：尹凯莫中成赵国军姜津崔立宝 Yunchang Fu 唐朝克南华大学心血管疾病研究所动脉硬化湖南省重点实验室生命科学研究中心湖南省衡阳市421001 美国伯明翰大学营养科学系

目的观察ApoAⅠ对脂多糖(LPS)诱导的THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞炎症因子表达的影响,并从ABCA1介导激活的STAT3/TTP信号途径入手探讨其分子机制。方法采用ELISA检测炎症因子表达;构建含肿瘤坏死因子α(TNF-α)启动子的CAT报告基因,转染TH... 详细信息

目的观察ApoAⅠ对脂多糖(LPS)诱导的THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞炎症因子表达的影响,并从ABCA1介导激活的STAT3/TTP信号途径入手探讨其分子机制。方法采用ELISA检测炎症因子表达;构建含肿瘤坏死因子α(TNF-α)启动子的CAT报告基因,转染THP-1细胞,采用ELISA检测TNF-α启动子活性;定量PCR检测TNF-α等炎症因子mRNA表达;免疫印迹技术检测pSTAT3、TTP和HuR等蛋白表达;RNA-EMSA检测TTP与RNA复合物;构建TTP、STAT3 siRNA,转染细胞。结果用10μg/L LPS和/或10 mg/L ApoAⅠ处理THP-1源性泡沫细胞4 h,结果显示ApoAⅠ明显抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6的表达;CAT报告基因显示,ApoAⅠ并不明显影响LPS诱导的TNF-α启动子活性;LPS处理细胞3 h,加入放线菌素D(Act D)终止转录,检测TNF-αmRNA表达量(0、30、60及120 min),结果显示ApoAⅠ明显增加LPS作用下TNF-α的mRNA降解;ApoAⅠ明显促进LPS作用下TTP的表达,而对HuR的表达没有明显影响,TTP siRNA处理后明显抑制ApoAⅠ促进TNF-αmRNA降解的作用;RNA-EMSA结果显示,ApoAⅠ明显促进胞内蛋白与ARE探针形成复合物,加入TTP抗体形成su-pershift;ApoAⅠ处理THP-1细胞后迅速(15 min)磷酸化STAT3,核内STAT3表达增加,STAT1和STAT6不受影响;STAT3 siR-NA处理后明显抑制TTP的表达及TNF-αmRNA的降解;采用siRNA下调ABCA1的表达,明显抑制ApoAⅠ作用下TTP的表达及TNF-αmRNA的降解。结论 ApoAⅠ通过转录后调控方式抑制LPS诱导的炎症因子表达;ApoAⅠ促进TTP表达,并通过与炎症因子3′UTR ARE序列结合促进其mRNA降解;ApoAⅠ通过激活STAT3促进TTP表达,该效应直接受ABCA1介导。

关键词： ApoAⅠ ABCA1 STAT3 TTP 炎症因子

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枯草溶菌素转换酶9siRNA抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1源性巨噬细胞炎症因子表达

枯草溶菌素转换酶9siRNA抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1源性...

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第十一次全国动脉硬化性疾病学术会议暨第七届中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会、国际动脉粥样硬化学会中国分会全国会员大会

作者：唐志晗江璐任重刘录山姜志胜南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南省衡阳市421001

目的：观察枯草溶菌素转化酶9siRNA对氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1源性巨噬细胞炎症因子表达的影响。方法：应用Lipofectamine 2000分别转染80nmol/L浓度枯草溶茵素转化酶9siRNAs进THP-1源性巨噬细胞中，作用24h后加入80mg/L氧化型低... 详细信息

目的：观察枯草溶菌素转化酶9siRNA对氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1源性巨噬细胞炎症因子表达的影响。方法：应用Lipofectamine 2000分别转染80nmol/L浓度枯草溶茵素转化酶9siRNAs进THP-1源性巨噬细胞中，作用24h后加入80mg/L氧化型低密度脂蛋白处理24h，采用逆转录聚合酶链反应检测白细胞介素1α、白细胞介素6和肿瘤坏死因子αmRNA的表达。结果：80mg/L氧化型低密度脂蛋白刺激THP-1源性巨噬细胞24h后，白细胞介素1α、白细胞介素6和肿瘤坏死因子-αmRNA的表达明显增加(P<0.05)，而枯草溶菌素转化酶9siRNA转染组THP-1源性巨噬细胞白细胞介素1α、白细胞介素6和肿瘤坏死因子αmRNA的表达相对于氧化型低密度脂蛋白组明显降低(P<0.05)。结论：枯草溶茵素转化酶9siRNA能够抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1源性巨噬细胞炎症因子表达，枯草溶菌素转化酶9可能参与了炎症反应的调节。

关键词：动脉粥样硬化枯草溶菌素转换酶巨噬细胞炎症因子表达机制

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齐墩果酸与动脉粥样硬化

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湘南学院学报（医学版） 2011年第3期13卷 71-74页

作者：李雪飞刘录山南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南衡阳421001 湘南学院基础医学部湖南郴州423000

动脉粥样硬化所致的心、脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一。动脉粥样硬化危险因素众多,发病机制复杂,造成动脉粥样硬化性疾病防治药物种类繁多,其中降脂类药物是目前临床上最常用且有效的治疗药物。齐墩果酸是一种天然来源... 详细信息

动脉粥样硬化所致的心、脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一。动脉粥样硬化危险因素众多,发病机制复杂,造成动脉粥样硬化性疾病防治药物种类繁多,其中降脂类药物是目前临床上最常用且有效的治疗药物。齐墩果酸是一种天然来源的药物,属五环三萜类化合物,具有多种生物活性,其药理作用集中在护肝、降血糖血脂、抗高血压、清除自由基、消炎、抗癌和抗氧化等方面。本文结合动脉粥样硬化发病机制,就齐墩果酸抗动脉粥样硬化作用及机制作一综述。

关键词：动脉粥样硬化齐墩果酸脂质代谢氧化应激炎症

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PCSK9与细胞凋亡

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湘南学院学报（医学版） 2011年第4期13卷 71-73页

作者：方春敏李雪飞龚慧琴刘录山南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南衡阳421001 湘南学院基础医学部湖南郴州423000

前蛋白转化酶枯草溶菌素转化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)基因所编码的蛋白为神经凋亡调节转化酶-1(neural apoptosis-regulated convertase 1,NARC-1),PCSK9主要在肝脏表达,它的主要作用是降解细胞表面的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR),从而调节胆固醇代谢。另有研究表明,PCSK9还参与细胞的凋亡,影响神经系统的分化和发育,并与炎症过程及糖尿病有一定的相关性。神经细胞凋亡是神经退行性疾病的主要病理基础之一,研究PCSK9对细胞凋亡的作用及机制,对于防治神经退行性疾病等细胞凋亡所引起的疾病,具有十分重要的意义。本文对PCSK9与细胞凋亡之间的关系作一综述。

关键词：前蛋白转化酶枯草溶菌素转化酶9 细胞凋亡神经退行性疾病

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HDL上调脐静脉内皮细胞COX-2表达依赖鞘鞍醇激酶2和1-磷酸鞘鞍醇受体途径

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中国动脉硬化杂志 2011年第3期 256-256页

作者：熊升林张青海刘行李媛彬周琴张智超易光辉南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室

目的研究HDL通过1-磷酸鞘鞍醇受体途径上调COX-2表达的细胞内信号机制。方法培养人脐静脉内皮细胞,HDL不同时间和浓度处理,qPCR和WB检测COX-2、CREB和Sphk2表达情况。人脐静脉内皮细胞转染SiRNASphk2后,qPCR和WB检测HDL对COX-2表达情况... 详细信息

目的研究HDL通过1-磷酸鞘鞍醇受体途径上调COX-2表达的细胞内信号机制。方法培养人脐静脉内皮细胞,HDL不同时间和浓度处理,qPCR和WB检测COX-2、CREB和Sphk2表达情况。人脐静脉内皮细胞转染SiRNASphk2后,qPCR和WB检测HDL对COX-2表达情况。人脐静脉内皮细胞用采用JTE(抑制S1P2)、PTX(抑制Gi/o)、SB203580(抑制p38MAPK)、Stau-rosporine(抑制PKC)及U0126(抑制ERK1/2)抑制剂处理后,qPCR和WB检测HDL对COX-2的表达情况。免疫共沉淀检测p-CREB和Sphk2结合情况,用激光共聚焦进行定位观察。结果 HDL呈时间和剂量上调COX-2、SphK2表达及CREB磷酸化,转染SphK2siRNA后COX-2表达水平下调;采用JTE(抑制S1P2),SB203580(抑制P38MAPK),Staurosporine(抑制PKC),U0126(抑制ERK1/2)抑制剂处理后,HDL对COX-2的上调作用明显抑制;免疫共沉淀和激光共聚焦显示p-CREB和SphK2结合。结论 HDL通过S1P2-G i/o-PKC(P38MAPK/ERK)-SphK2?p-CREB途径影响COX-2的表达。HDL激活内皮细胞核内鞘鞍醇激酶和使CREB磷酸化,从而上调COX-2的表达。

关键词：高密度脂蛋白鞘鞍醇激酶2 1-磷酸鞘氨醇环氧合酶2 免疫共沉淀

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肥厚型心肌病的分子遗传机制

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中国医药指南 2011年第34期9卷 282-285页

作者：何仗群匡泽民易光辉南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南衡阳421001 郴州市第一人民医院湖南郴州423000

家族性肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传病。肥厚型心肌病临床表现存在很大差异,从无症状到黑朦、晕厥、胸痛、心律失常及心力衰竭等不尽相同。很多青年患者往往平时无症状或首发症状就是猝死。已发现至少有25种基因的突变可导致家... 详细信息

家族性肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传病。肥厚型心肌病临床表现存在很大差异,从无症状到黑朦、晕厥、胸痛、心律失常及心力衰竭等不尽相同。很多青年患者往往平时无症状或首发症状就是猝死。已发现至少有25种基因的突变可导致家族性肥厚型心肌病。加深对其分子遗传学的认识有利于促进该病的诊断和治疗。本文对家族性肥厚型心肌病的近期分子遗传学研究进行了总结。

关键词：心肌病肥厚型基因信号转导分子遗传

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硫化氢通过SIRT1抗内皮细胞衰老

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中国动脉硬化杂志 2011年第3期19卷 240-240页

作者：索荣姜志胜南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南衡阳市421001

目的探讨外源性硫化氢在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)衰老中的作用及分子机制。方法用25μmol/L H2O2诱导HUVEC衰老,通过检测β-半乳糖苷酶计算细胞衰老率。检测不同浓度(15、30、60及120μmol/L)的硫氢化钠作用下内皮细胞衰老标志物β-半... 详细信息

目的探讨外源性硫化氢在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)衰老中的作用及分子机制。方法用25μmol/L H2O2诱导HUVEC衰老,通过检测β-半乳糖苷酶计算细胞衰老率。检测不同浓度(15、30、60及120μmol/L)的硫氢化钠作用下内皮细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶的表达,Western blot分析沉默信息调节因子1(SIRT1)蛋白的表达。结果 HUVEC经25μmol/L H2O2处理1 h后,β-半乳糖苷酶阳性细胞率为12.2%±1.30%;经60μmol/L硫氢化钠干预48 h后,β-半乳糖苷酶阳性细胞率显著降低,为4.6%±1.14%,两组相比差异显著(P<0.05);与对照组比较,60μmol/L硫氢化钠干预48 h后SIRT1蛋白表达显著上调(P<0.05),而用SIRT1抑制剂(NAM)可减弱硫氢化钠此作用(β-半乳糖苷酶阳性细胞率为12.0%±1.58%)。结论硫化氢能通过上调SIRT1表达抵抗H2O2诱导HUVEC衰老。

关键词：硫化氢沉默信息调节因子1 人脐静脉内皮细胞 β-半乳糖苷酶

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HDL3氧化修饰后对人脐静脉内皮细胞t-PA表达的影响

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中国动脉硬化杂志 2011年第3期19卷 255-255页

作者：刘峰涛任重唐志晗王仁刘录山王佐姜志胜南华大学心血管疾病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室湖南省衡阳市421001

目的探讨HDL3氧化修饰后对人脐静脉内皮细胞株HUVEC-12细胞组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator;t-PA)表达的影响以及相关信号转导机制。方法 HUVEC-12细胞分别经不同浓度(0、20、40和80 mg/L)、不同时间(0、6、12、24和... 详细信息

目的探讨HDL3氧化修饰后对人脐静脉内皮细胞株HUVEC-12细胞组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator;t-PA)表达的影响以及相关信号转导机制。方法 HUVEC-12细胞分别经不同浓度(0、20、40和80 mg/L)、不同时间(0、6、12、24和48 h)HDL3、ox-HDL3孵育,采用实时定量PCR、ELISA和免疫细胞化学法检测t-PA表达情况。用Western blot检测HDL3、ox-HDL3对Phospho-p38 MAPK、细胞核内NF-κB p65的影响。分别用p38 MAPK和NF-κB的特异性抑制剂SB203580(0.1μmol/L)和BAY11-7085来探讨HDL3、ox-HDL3影响HUVEC细胞t-PA表达的机制。结果与0 mg/L组细胞比较,ox-HDL3呈剂量和时间依赖性下调t-PAmRNA的表达,以80 mg/L浓度组减少最明显,较0 mg/L ox-HDL3下降了30%(P<0.05),其中以24 h组细胞中减少最明显,较0 h ox-HDL3组下降了19%(P<0.05);ELISA结果显示,ox-HDL3也呈剂量和时间依赖性减少了细胞培养液中t-PA的含量,以80 mg/L浓度处理组减少最明显,较0 mg/L ox-HDL3下降了34%(P<0.05),而时效以24 h组细胞中减少最明显,较0 h ox-HDL3组下降了35%(P<0.05);免疫细胞化学的结果显示,与对照组和HDL3(80 mg/L)组相比,ox-HDL3(80 mg/L)组t-PA的表达有所下降,较对照组下降了40%,而较HDL3(80 mg/L)组下降了15%(P<0.05)。与对照组和HDL3组相比、ox-HDL3(40 mg/L和80 mg/L)组Phospho-p38 MAPK的水平增加且细胞核内NF-κBp65的量也有所增加,与对照组相比ox-HDL3(80 mg/L)组Phospho-p38 MAPK的水平增加了40%,核内NF-κB p65的量增加了45%(P<0.05)。采用p38 MAPK抑制剂(SB203580)与NF-κB抑制剂(BAY11-7085)预先处理后,ox-HDL3抑制t-PAmR-NA及蛋白表达的作用有所下降,与ox-HDL3(80 mg/L)组相比,t-PA mRNA的表达分别增加了11%和13%,而t-PA蛋白表达分别增加了9%和11%(P<0.05)。结论 HDL3氧化修饰后对内皮细胞t-PA的表达具有下调作用且与p38 MAPK、NF-κB信号途径相关。

关键词： t-PA HDL3 ox-HDL3 动脉粥样硬化

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