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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：于冰缪泽鸿蒋轶李美红杨娜李婷丁健中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理课题组

缺氧诱导因子HIF-1属转录因子家族成员,其调控的目的基因涉及肿瘤细胞的增殖、存活、肿瘤血管新生、侵袭与转移以及对化疗药物耐药性的产生等广泛的病理生理过程,是重要的抗癌分子靶点,其转录活性调控是研究热点。HIF-1由和亚基组成;亚... 详细信息

缺氧诱导因子HIF-1属转录因子家族成员,其调控的目的基因涉及肿瘤细胞的增殖、存活、肿瘤血管新生、侵袭与转移以及对化疗药物耐药性的产生等广泛的病理生理过程,是重要的抗癌分子靶点,其转录活性调控是研究热点。HIF-1由和亚基组成;亚基组成型地表达;亚基的决定HIF-1的转录活性,其蛋白水平主要受环境氧浓度的调节。常氧压下

关键词： HIF-1 c-Jun ODD 泛素化降解缺氧诱导因子结构域

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新型Src激酶抑制剂PH006的抗肿瘤作用研究

新型Src激酶抑制剂PH006的抗肿瘤作用研究

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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：马金贵黄河蒙凌华柳红丁健中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理组中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室DDDC药物化学合成研究室

目的:以酪氨酸激酶为靶点的药物研发是目前抗肿瘤研究领域的热点。PH006是中国科学院上海药物研究所设计合成的新型选择性Src酪氨酸激酶抑制剂。本研究主要探讨了PH006的体内外抗肿瘤作用及其初步的作用机制。方法:利用建立的基于酶联... 详细信息

目的:以酪氨酸激酶为靶点的药物研发是目前抗肿瘤研究领域的热点。PH006是中国科学院上海药物研究所设计合成的新型选择性Src酪氨酸激酶抑制剂。本研究主要探讨了PH006的体内外抗肿瘤作用及其初步的作用机制。方法:利用建立的基于酶联免疫反应（ELISA）的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的分子筛选模型检测PH006在分子水平上对各种酪氨酸激酶的抑制作用;Western Blot方法检测PH006对MDA-MB-231细胞中的Src及下游信号分子FAK,Paxillin的磷酸化的影响;采用磺酰罗丹明B蛋白染色（SRB）法和克隆形成法检测PH006对MDA-MB-231细胞增殖的影响;流式细胞术（FACS）检测PH006对MDA-MB-231细胞周期的影响;利用细胞黏附实验、划痕实验和Transwell实验检测PH006对MDA-MB-231和MDA-MB-435细胞黏附、迁移和侵袭的影响;采用明胶酶谱实验和ELISA方法分别检测PH006对MDA-MB-231细胞MMP2/9和HGF分泌的影响;以人乳腺癌MDA-MB-435裸小鼠移植瘤为模型,研究PH006的体内抗肿瘤生长和抗转移作用。结果:PH006是一个选择性的Src激酶抑制剂,对Src酪氨酸激酶催化活性抑制的IC值为0.38μM,对c-Abl和c-kit也有一定的抑制能力,IC分别为1.9和5.5μM,而对其他10种酪氨酸激酶活性的抑制作用较弱。PH006能显著下调MDA-MB-231细胞中Src及其下游信号分子FAK、Paxillin的磷酸化水平。PH006剂量依赖性地抑制MDA-MB-231细胞的增殖,并诱导其阻滞于G1期。此外,PH006能有效抑制MDA-MB-231和MDA-MB-435细胞的黏附、迁移和侵袭,下调MDA-MB-231细胞MMP2/9和HGF的分泌。体内实验结果显示PH006能明显抑制乳腺癌细胞MDA-MB-435裸小鼠移植瘤的生长和肺转移。结论:PH006是一个新型的选择性Src激酶抑制剂,具有良好的抗肿瘤转移作用和一定的抑制肿瘤生长作用,其抗肿瘤作用及机制研究为此类化合物作为Src激酶抑制剂的研究和开发提供了重要的实验证据和思路。

关键词： PH006 Src酪氨酸激酶抑制剂抗转移抗肿瘤

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缺氧诱导因子HIF-1α表达上调与雷公藤甲素对人卵巢癌SK-OV-3的细胞毒性作用相关

缺氧诱导因子HIF-1α表达上调与雷公藤甲素对人卵巢癌SK-OV-3的细...

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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：周兆丽缪泽鸿于冰蒋轶童林江丁健沈阳药科大学生命科学与生物制药学院药理教研室中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理课题组

缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)是调控组织细胞对缺氧适应性反应的转录因子,包括HIF-1、HIF-2、HIF-3;其中HIF-1因普遍表达于各组织、调控基因众多而备受关注。HIF-1由、亚基组成,亚基为组成性表达;而亚基的水平则受环... 详细信息

缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)是调控组织细胞对缺氧适应性反应的转录因子,包括HIF-1、HIF-2、HIF-3;其中HIF-1因普遍表达于各组织、调控基因众多而备受关注。HIF-1由、亚基组成,亚基为组成性表达;而亚基的水平则受环境氧浓度等多种因素影响,是决定HIF-1转录活性的主要因素。通常认为,HIF-1与肿瘤发生发展密切相关;但也有报道HIF-1通过抑制增殖及促进凋亡发挥抑瘤作用,缺失HIF-1的畸胎瘤生

关键词： HIF-1 人卵巢癌 SK-OV-3 雷公藤甲素细胞毒性作用缺氧诱导因子

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海洋来源的新三萜皂苷类化合物Echinoside A的抗肿瘤作用及机制

海洋来源的新三萜皂苷类化合物Echinoside A的抗肿瘤作用及机制

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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：李明缪泽鸿陈志陈勤桂敏林莉萍孙鹏易扬华丁健中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理课题组第二军医大学药学院海洋药物研究中心

海洋生物中存在大量化学结构新颖、生物活性特殊的活性物质,作为新型抗肿瘤药物潜在的重要来源备受关注。我们对从海洋黑乳海参中提取分离得到新三萜皂苷类化合物Echinoside A,本文对其抗肿瘤作用及机制进行较系统的研究。

关键词：抗肿瘤作用三萜皂苷类化合物 Echinoside A

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雷公藤类化合物的新构效关系及其新衍生物LLDT-67的抗肿瘤作用

雷公藤类化合物的新构效关系及其新衍生物LLDT-67的抗肿瘤作用

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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：周兆丽李征缪泽鸿林莉萍童林江李援朝丁健沈阳药科大学生命科学与生物制药学院药理教研室中科院上海药物所药物化学合成研究室中科院上海药物所新药研究国家重点实验室肿瘤药理课题组

雷公藤甲素是来自中药雷公藤的双萜三环氧类化合物,具有很强的体内外抗肿瘤活性,其研发一直为人们所关注。2003年,体内可转化成雷公藤甲素的前体药物PG490-88,在欧洲进入I期研究。但是,这一唯一进入临床阶段的雷公藤类化合物(作为抗肿... 详细信息

雷公藤甲素是来自中药雷公藤的双萜三环氧类化合物,具有很强的体内外抗肿瘤活性,其研发一直为人们所关注。2003年,体内可转化成雷公藤甲素的前体药物PG490-88,在欧洲进入I期研究。但是,这一唯一进入临床阶段的雷公藤类化合物(作为抗肿瘤药物)的Ⅰ期试验,现已被终止。安全范围窄、毒性大是限制这类化合物临床应用的主要问题。鉴于此,

关键词：抗肿瘤作用雷公藤甲素 LLDT-67 构效关系化合物

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同时靶向PI3K/mTOR和微管的双重抑制剂的S9抗肿瘤作用

同时靶向PI3K/mTOR和微管的双重抑制剂的S9抗肿瘤作用

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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：张超杨娜杨春皓丁华胜罗成张余吴茂江章雄文沈旭蒋华良蒙凌华丁健中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室肿瘤药理组中国科学院上海药物研究所有机合成室中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心

磷脂肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号失调在肿瘤发生发展过程中至关重要,而且,信号通路激活程度也是预后的重要指标,因此抑制该信号通路成为肿瘤靶向治疗的热点。目的:全面研究S9抗肿瘤作用的机制。方法:通过Westernblot和免疫荧光的方法研究S9对PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响;在分子水平上利用酶活反应确认S9的直接作用靶标;流式细胞技术检测S9对细胞周期的影响;利用免疫荧光和体外聚合的实验检测S9对微管蛋白的影响;通过圆二色谱(circulardichroism,CD)和表面等离子共振技术(surface plasmon resonancetechnology,SPR)确证S9和微管蛋白的直接作用,并通过竞争结合实验确定S9的微管蛋白结合位点;运用分子模拟的方法预测S9和PI3Kp110a亚基、mTOR和微管蛋白的直接作用位点;采用磺酰罗丹明B(Sulforhodanmine B,SRB)法检测S9对各种来源肿瘤细胞包括耐药细胞株的增殖的作用;利用裸小鼠移植瘤模型检测S9的体内抗肿瘤作用。结果:S9能够有效拮抗EGF引起的PI3K信号通路的激活,下调包括Akt、mTOR、p70核糖体S6激酶(p70S6K)和起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)的磷酸化水平,以及细胞膜褶皱和Akt膜转位。进一步研究发现S9能够同时抑制PI3K和mTOR的激酶活性。与其他PI3K-mTOR通路抑制剂不同的是,S9能够明显阻滞细胞于M期。免疫荧光实验显示S9能够紊乱细胞中微管蛋白。分子水平实验揭示S9能够抑制微管蛋白的组装,引起微管蛋白二级结构的改变。SPR的实验显示S9能与微管蛋白直接结合,结合常数为11.1 M。S9与秋水仙素或长春碱类化合物的竞争实验表明S9作用于微管的秋水仙素结合位点。分子模拟的实验结果证实了多靶点特性:S9能够直接和PI3K p110、mTOR和微管蛋白直接结合。S9能够抑制多种来源的肿瘤细胞(包括单药耐药和多药耐药细胞株)增殖;并能快速地导致肿瘤细胞凋亡,对于人横纹肌肉瘤Rh30和肝癌细胞株SMMC7721的人癌裸小鼠移植瘤也有着较好的治疗作用。结论:国际上首次发现全新结构化合物S9同时靶向PI3K/mTOR和微管骨架,有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。因此,S9同时具有分子靶向药物和传统细胞毒类药物的作用特点,而分子靶向药物与新病毒药物的联合应用是目前肿瘤化疗中的一大趋势。S9抗肿瘤机理的系统研究为这类化合物进行进一步的结构改造提供了新的重要线索。

关键词： PI3K/mTOR 微管蛋白抗肿瘤作用肿瘤细胞双重抑制剂

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ADAMs在肿瘤发展中的作用及其机制研究进展

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中国癌症杂志 2008年第2期18卷 142-146页

作者：陈勤蒙凌华丁健中国科学院上海药物研究所国家新药研究重点实验室肿瘤药理组上海201203

ADAMs(a disintegrin and metalloproteinase)是一类具有多个功能结构域和多种功能的跨膜糖蛋白,在许多生理和病理过程中发挥了重要作用。由于它们在肿瘤中高表达,并且具有与肿瘤发展密切相关的蛋白水解和粘附活性,因此ADAMs可以作为临... 详细信息

ADAMs(a disintegrin and metalloproteinase)是一类具有多个功能结构域和多种功能的跨膜糖蛋白,在许多生理和病理过程中发挥了重要作用。由于它们在肿瘤中高表达,并且具有与肿瘤发展密切相关的蛋白水解和粘附活性,因此ADAMs可以作为临床癌症诊断的生物标志物,并且可以作为抗癌药物设计的颇具前景的靶点。本文主要总结了ADAMs在肿瘤发展中的作用及其机制,并介绍了其在癌症治疗中的应用前景。

关键词： ADAMs EGFR信号转导肿瘤转移肿瘤血管新生

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DNA双链断裂损伤修复系统研究进展

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生理科学进展 2007年第4期38卷 295-300页

作者：黄敏缪泽鸿丁健中国科学院上海药物研究所国家新药研究重点实验室肿瘤药理组上海201203

多种内源或外源因素都能造成细胞基因组DNA损伤,细胞内建立了复杂的修复系统来应对不同形式的损伤。其中DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSBs)作为最严重的损伤形式,主要激活同源重组修复(Homologous recombination repair)和非... 详细信息

多种内源或外源因素都能造成细胞基因组DNA损伤,细胞内建立了复杂的修复系统来应对不同形式的损伤。其中DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSBs)作为最严重的损伤形式,主要激活同源重组修复(Homologous recombination repair)和非同源末端连接(Non-homologous end joining)通路。这两条通路都是由多个修复元件参与、经过多步反应的复杂过程。两者各具特点、协同作用,共同维护细胞基因组的稳定性。对其分子机制的阐明为肿瘤放化疗的辅助治疗提供了潜在的作用靶点。

关键词： DNA双链断裂修复通路同源重组修复非同源末端连接

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拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

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中国新药杂志 2007年第13期16卷 990-1000页

作者：黄敏丁健中国科学院上海药物研究所国家新药研究重点实验室肿瘤药理组中国科学院上海药物研究所国家新药研究重点实验室肿瘤药理组上海201203

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ,TopoⅠ)是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类(camptothecin,CPT)和非喜树碱类(non-camptothecin T... 详细信息

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ,TopoⅠ)是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类(camptothecin,CPT)和非喜树碱类(non-camptothecin TopoⅠinhibitor)化合物。本文主要介绍了近年来TopoⅠ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋势,并重点就近年来涌现出的一些新的TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一综述。

关键词：拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂抗肿瘤药物喜树碱非喜树碱类拓扑Ⅰ抑制剂

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Combretastatin A4的抗肿瘤作用研究进展

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中国新药杂志 2007年第17期16卷 1336-1341页

作者：任萱林莉萍丁健中国科学院上海药物所新药研究国家重点实验室肿瘤药理组中国科学院上海药物所新药研究国家重点实验室肿瘤药理组上海201203

肿瘤细胞的生存和发展需要完整的血管系统提供氧气、养料并输送废物,同时提供转移的主要路线,因此肿瘤血管成为肿瘤治疗中一个很有吸引力的靶点。以往大量的研究集中在抗新生血管生成方面,近年来对于肿瘤血管靶向药物(Vascular targetin... 详细信息

肿瘤细胞的生存和发展需要完整的血管系统提供氧气、养料并输送废物,同时提供转移的主要路线,因此肿瘤血管成为肿瘤治疗中一个很有吸引力的靶点。以往大量的研究集中在抗新生血管生成方面,近年来对于肿瘤血管靶向药物(Vascular targeting agents)的研究逐渐增多,此类药物针对肿瘤既存血管产生迅速且有选择性的破坏作用,使肿瘤细胞由于氧气和养料缺乏而死亡。Combretastatin A4作为其中的一个候选化合物,吸引众多的研究人员对其体内外药理作用进行研究,该候选化合物的水溶性前药已经被OxiGen公司开发,目前在美国和欧洲进行II期临床试验,且已获准进入美国FDA快速通道审批。现就其体内外药效学、作用机制以及临床研究进展作一综述。

关键词：肿瘤血管抗新生血管生成肿瘤血管靶向药物 Combertastatin A4 Combretastatin A4磷酸盐

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