检索结果-内蒙古大学图书馆

黑龙江畜牧兽医 2016年第11期 1-4页

作者：张金铭张秀英郝丽红马丽梅东北农业大学动物医学学院兽医药理学与毒理学实验室哈尔滨150030

为了检测α-亚麻酸(α-linolenic acid,ALA)和花生四烯酸(arachidonic acid,AA)对于人肝癌细胞系(HepG2细胞)中核转录因子Nrf 2和Ⅰ相代谢酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的mRNA和蛋白质表达的影响,并探究CYP7A1是否受Nrf 2的调控,试验以不... 详细信息

为了检测α-亚麻酸(α-linolenic acid,ALA)和花生四烯酸(arachidonic acid,AA)对于人肝癌细胞系(HepG2细胞)中核转录因子Nrf 2和Ⅰ相代谢酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的mRNA和蛋白质表达的影响,并探究CYP7A1是否受Nrf 2的调控,试验以不同浓度的ALA和AA诱导HepG2细胞24 h,之后采用Real-time PCR法和Western-blot法分别检测HepG2细胞内Nrf 2和CYP7A1的mRNA和蛋白质的表达量。结果表明:当使ALA浓度为0.25,0.5,1 mmol/L作用于HepG2细胞时,Nrf 2和CYP7A1的mRNA和蛋白质的表达量相比于细胞对照均呈剂量依赖性升高(P<0.01);当使AA浓度为0.25,0.5,1 mmol/L作用于HepG2细胞时,Nrf 2的mRNA和蛋白质的表达量相比于细胞对照呈剂量依赖性升高(P<0.01),但CYP7A1的mRNA和蛋白质的表达量相比于细胞对照则呈剂量依赖性减少(P<0.01)。说明不同剂量的ALA和AA对Nrf 2和CYP7A1的mRNA和蛋白质的表达量影响不同,Nrf 2和CYP7A1呈正相关或负相关。

关键词：胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1) 核转录因子Nrf 2 α-亚麻酸(ALA) 花生四烯酸(AA) 人肝癌细胞系(HepG2)

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Nrf2激活剂激活SIRT1和SIRT6减轻顺铂诱导的小鼠急性肾毒性

Nrf2激活剂激活SIRT1和SIRT6减轻顺铂诱导的小鼠急性肾毒性

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：樊晓烨邓旭明慈鑫鑫吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]本研究通过建立顺铂（CDDP）诱导的野生型（WT）和Nrf2小鼠急性肾损伤（AKI）模型和HK2细胞模型,探测Nrf2及瑞香素（Daph）在体内和体外对肾毒性的影响及分子机制。[方法]体内实验中,我们利用WT和Nrf2小鼠构建CDDP诱导的AKI模型,D... 详细信息

[目的]本研究通过建立顺铂（CDDP）诱导的野生型（WT）和Nrf2小鼠急性肾损伤（AKI）模型和HK2细胞模型,探测Nrf2及瑞香素（Daph）在体内和体外对肾毒性的影响及分子机制。[方法]体内实验中,我们利用WT和Nrf2小鼠构建CDDP诱导的AKI模型,Daph治疗后取血清测定尿素氮（BUN）和肌酐（CRE）含量;取肾组织测定组织内髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和还原性谷胱甘肽（GSH）含量以及制作H&E切片,并测定肾脏中SIRT1、SIRT6、Nrf2、HO-1、NQO1、NOX4、p-JNK,p-p38,p-ERK、NF-κB、HMGB1、cleaved caspase-3,p53、Bax、Bcl2等抗氧化、抗炎和抗凋亡信号通路相关蛋白的表达情况;以及提取线粒体测定线粒体功能紊乱相关蛋白的表达情况。体外实验,Daph预处理后,用CDDP刺激HK2细胞,通过CCK-8实验、Hoehcst/PI染色实验和流式细胞术（FCM）检测不同浓度Daph （2.5、5、10μg/ml）对CDDP （25μM）诱导的细胞毒性的影响;蛋白免疫印迹法（western blot）检测SIRT1、SIRT6、Nrf2、HO-1、NQ01、NOX4、p-JNK,p-p38,p-ERK、NF-κB、HMGB1、cleaved caspase-3,p53、Bax、Bcl2等抗氧化、抗炎和抗凋亡信号通路相关蛋白的表达情况。[结果]我们发现Nrf2缺乏加重了CDDP引起的肾毒性,Daph治疗显着改善了WT小鼠肾损伤。就机制而言,Daph在体内和体外均上调了SIRT1和SIRT6的表达。此外,Daph激活Nrf2易位及其调节的抗氧化酶HO-1和NQO1的表达,抑制NOX4的表达,从而降低氧化应激和线粒体功能障碍。此外,Daph减弱CDDP诱导的HMGB1活化和JNK,p38,ERK和NF-κB的磷酸化来抑制炎症,以及降低CDDP诱导的cleaved caspase-3,p53和Bax/Bcl2比例的上调来抑制细胞凋亡。值得注意的是,Daph在WT小鼠中的保护作用在Nrf2小鼠中完全消失。[结论]我们的研究结果表明Daph对CDDP诱导的肾毒性的保护作用是通过SIRT1和SIRT6介导的Nrf2激活来调节炎症,线粒体功能障碍和细胞凋亡。

关键词：顺铂肾毒性 SIRT1 SIRT6 Nrf2

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异荭草素通过激活SIRT1/SIRT6/Nrf2途径抑制氧化应激和细胞凋亡减轻顺铂诱导的肾毒性

异荭草素通过激活SIRT1/SIRT6/Nrf2途径抑制氧化应激和细胞凋亡减...

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：樊晓烨邓旭明慈鑫鑫吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]本研究通过建立顺铂（CDDP）诱导的小鼠急性肾损伤（AKI）模型和mTEC细胞模型,探测异荭草素（Iso）及Nrf2在体内和体外对肾毒性的影响及分子机制。[方法]体外实验,Iso预处理后,用CDDP刺激mTEC细胞,通过CCK-8实验和Hoehcst/PI染色... 详细信息

[目的]本研究通过建立顺铂（CDDP）诱导的小鼠急性肾损伤（AKI）模型和mTEC细胞模型,探测异荭草素（Iso）及Nrf2在体内和体外对肾毒性的影响及分子机制。[方法]体外实验,Iso预处理后,用CDDP刺激mTEC细胞,通过CCK-8实验和Hoehcst/PI染色实验检测不同浓度Iso（5、10、20μM）对CDDP （20μM）诱导的细胞毒性的影响;蛋白免疫印迹法（western blot）检测SIRT1、SIRT6、Nrf2、HO-1、NQO1、NOX4、p-JNK,p-p38,p-ERK、NF-κB、HMGB1、cleaved caspase-3,p53、Bax、Bcl2等抗氧化、抗炎和抗凋亡信号通路相关蛋白的表达情况。体内实验中,我们利用WT和Nrf2小鼠构建CDDP诱导的AKI模型,Iso治疗后取血清测定尿素氮（BUN）和肌酐（CRE）含量;取肾组织测定组织内髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和还原性谷胱甘肽（GSH）含量以及制作H&E切片,并测定肾脏中SIRT1、SIRT6、Nrf2、HO-1、NQO1、NOX4、p-JNK,p-p38,p-ERK、NF-κB、HMGB1、cleaved caspase-3,p53、Bax、Bcl2等抗氧化、抗炎和抗凋亡信号通路相关蛋白的表达情况。[结果]我们发现Iso可以通过减少体外细胞损伤和改善小鼠肾脏损伤显着降低CDDP诱导的肾毒性。我们还研究了Iso对CDDP诱导肾毒性的这种保护分子机制,Iso在体内外均上调SIRT1和SIRT6的表达并激活Nrf2易位和其下游抗氧化酶HO-1和NQO1的表达,抑制NOX4表达,从而减少氧化应激。此外,Iso减弱CDDP诱导的HMGB1活化和JNK,p38,ERK和NF-κB的磷酸化来抑制炎症,以及降低CDDP诱导的cleaved caspase-3,p53和Bax/Bcl2比例的上调来抑制细胞凋亡。值得注意的是,在野生型小鼠中观察到的Iso的保护作用在Nrf2小鼠中完全消失。[结论]结果表明Iso对CDDP诱导的肾毒性的保护作用是通过SIRT1和SIRT6介导的Nrf2激活来调节氧化应激,炎症和细胞凋亡来实现的。Nrf2的缺失加剧了CDDP诱导的肾损伤,并且Nrf2的药理学活化可能代表一种预防肾损伤的新疗法。

关键词：顺铂肾毒性 Iso Nrf2 氧化应激

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瑞香素调节NLRP3、MAPK、NF-κB和自噬信号通路抗脂多糖/d-半乳糖胺诱导的急性肝损伤

瑞香素调节NLRP3、MAPK、NF-κB和自噬信号通路抗脂多糖/d-半乳糖...

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：吕红明慈鑫鑫樊晓烨王立冬冯海华邓旭明吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]急性肝衰竭(ALF)是一种由炎症介导的肝细胞损伤过程,并能危及生命和致命的临床综合征。据报道,瑞香素(Daph)具有多种药理活性,特别是抗炎作用。本研究旨在探究Daph对脂多糖和d-半乳糖胺(LPS/GalN)诱导的小鼠ALF的保护作用及其机制... 详细信息

[目的]急性肝衰竭(ALF)是一种由炎症介导的肝细胞损伤过程,并能危及生命和致命的临床综合征。据报道,瑞香素(Daph)具有多种药理活性,特别是抗炎作用。本研究旨在探究Daph对脂多糖和d-半乳糖胺(LPS/GalN)诱导的小鼠ALF的保护作用及其机制。[方法]本研究利用LPS/GlaN诱导C57BL/6小鼠急性肝损伤模型,来深入研究Daph抗急性肝损伤的作用及其机制。在本实验中主要涉及到免疫印迹法(Western blot)、酶联免疫吸附实验(ELISA)以及HE染色等技术,进行对相关指标的测定。[结果]我们的研究结果表明,Daph通过降低LPS/GlaN诱导的小鼠死亡率、减轻肝组织病理改变、降低丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平、减少炎症细胞因子的肿瘤坏死因子(TNF)-α,白介素(IL) 1β,IL-6的分泌、抑制炎性蛋白COX-2,iNOS的表达以及降低丙二醛(MDA)形成,髓过氧化酶(MPO)水平,谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)的消耗,从而有效缓解LPS/GalN诱导的急性肝功能衰竭。此外,Daph能够有效地抑制LPS/GalN激活的炎性信号通路NLRP3、MAPK和NF-κB,并显著恢复LPS/GalN抑制的自噬相关蛋白的表达水平。[结论]本研究首次表明,瑞香素通过调节NLRP3、MAPK、NF-κB和自噬信号通路,从而缓解脂多糖/d-半乳糖胺诱导的急性肝损伤。

关键词：急性肝功能衰竭瑞香素炎症信号通路自噬

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菊苣酸对小鼠急性肝损伤和HepG2细胞的作用研究

菊苣酸对小鼠急性肝损伤和HepG2细胞的作用研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：李铮邓旭明冯海华吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]本实验通过菊苣酸预处理HepG2细胞和脂多糖(LPS)/D-氨基半乳糖(D-GalN)刺激小鼠模型,探究菊苣酸对小鼠急性肝损伤的作用。[方法]在体外实验中,我们使用菊苣酸刺激HepG2细胞(野生型和Nrf2型)。应用蛋白免疫印迹法(western blot)检... 详细信息

[目的]本实验通过菊苣酸预处理HepG2细胞和脂多糖(LPS)/D-氨基半乳糖(D-GalN)刺激小鼠模型,探究菊苣酸对小鼠急性肝损伤的作用。[方法]在体外实验中,我们使用菊苣酸刺激HepG2细胞(野生型和Nrf2型)。应用蛋白免疫印迹法(western blot)检测AMP依赖的蛋白激酶/核转录因子E2相关因子2 (AMPK/Nrf2)信号通路的活性。体内实验中,采用LPS/D-GalN诱导小鼠(野生型和Nrf2型)急性肝损伤模型,测定菊苣酸预处理后小鼠血液中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的含量,通过蛋白免疫印迹法(western blot)检测AMP依赖的蛋白激酶/核转录因子E2相关因子2(AMPK/Nrf2)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核因子κB (NF-κB)信号通路和自噬相关蛋白的表达,制作石蜡切片并进行苏木精—伊红染色(HE染色)来观察菊苣酸对小鼠急性肝损伤的作用。[结果]体外实验结果表明,菊苣酸能够激活HepG2细胞中AMPK/Nrf2通路,同时与Nrf2调控相关的抗氧化酶的表达上升。使用AMPK抑制剂或在Nrf2HepG2细胞中,AMPK、Nrf2和抗氧化酶水平则明显降低了。体内实验的结果表明,在使用菊苣酸保护后,小鼠血液内ALT和AST的水平较模型组有了明显的下降。菊苣酸能激活小鼠体内的AMPK/Nrf2通路。同时,菊苣酸能够通过激活自噬相关通路来改善小鼠急性肝损伤。菊苣酸能够抑制与炎症相关的NF-κB和MAPK通路的上调。病理切片的结果显示菊苣酸能够改善由LPS/D-GalN诱导小鼠肝脏病理损伤。[结论]菊苣酸通过其明显的抗炎、抗氧化活性保护了LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤,并可能成为一种新的护肝药物。

关键词：菊苣酸急性肝损伤 AMPK/Nrf2 MAPK NF-κB LPS/D-GalN

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中药单体有效成分通过炎性信号通路抗炎的研究进展

中药单体有效成分通过炎性信号通路抗炎的研究进展

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：沈冰玉李扬田野邓旭明冯海华吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

炎症作为一种保守的宿主反应,是机体应对损伤,感染和刺激时所做出的防御性应答反应。中药治疗对于炎症有一定的治疗和修复的作用。本文就中药单体通过炎性信号通路治疗和缓解炎症的机制和研究进展进行阐述。本课题组通过测量细胞因子浓... 详细信息

炎症作为一种保守的宿主反应,是机体应对损伤,感染和刺激时所做出的防御性应答反应。中药治疗对于炎症有一定的治疗和修复的作用。本文就中药单体通过炎性信号通路治疗和缓解炎症的机制和研究进展进行阐述。本课题组通过测量细胞因子浓度,评估了D(-)水杨苷在RAW264.7细胞中的抗炎作用,研究表明水杨苷可以显著减少细胞中促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的含量,升高了抗炎因子(IL-10)的含量。水杨苷给药后MPO活性降低可以表明,水杨苷可以有效地清除LPS诱导的ALI炎症反应的氧自由基,并研究了LPS诱导的小鼠炎症模型中D(-)水杨苷的抗炎效应,结果表明,水杨苷可以显著抑制小鼠肺组织中NF-κB信号通路中炎症转导蛋白的表达,减轻了小鼠肺部的病理学变化,降低了肺部的水肿程度,进而证明水杨苷对小鼠肺损伤的保护作用。通过巴氏杆菌诱导的小鼠肺炎模型和A549细胞炎症模型,通过测量肺组织中通路相关蛋白含量变化和RNA干扰等技术手段,观察芳樟醇对肺炎的作用。结果表明,应用芳樟醇治疗后,减轻了小鼠肺部的病理水肿程度,激活Nrf2导致抗氧化酶的生成,增加了抗炎细胞因子的释放。表明,芳樟醇可以通过调节氧化应激通路改善肺部炎症。

关键词：炎症炎性信号通路中药单体

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迷迭香酸对小鼠急性肝损伤作用研究

迷迭香酸对小鼠急性肝损伤作用研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：李铮邓旭明冯海华吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]本实验通过迷迭香酸预处理脂多糖(LPS)/D-氨基半乳糖(D-GalN)刺激小鼠模型,探究迷迭香酸对小鼠急性肝损伤的作用。[方法]采用LPS/D-GalN诱导小鼠急性肝损伤模型,测定迷迭香酸酸预处理后小鼠血液中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT... 详细信息

[目的]本实验通过迷迭香酸预处理脂多糖(LPS)/D-氨基半乳糖(D-GalN)刺激小鼠模型,探究迷迭香酸对小鼠急性肝损伤的作用。[方法]采用LPS/D-GalN诱导小鼠急性肝损伤模型,测定迷迭香酸酸预处理后小鼠血液中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的含量以及肝脏中髓过氧化物酶(MPO)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的含量,通过蛋白免疫印迹法(western blot)检测核转录因子E2相关因子2 (Nrf2)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核因子κB (NF-κB)信号通路的变化,制作石蜡切片并进行苏木精—伊红染色(HE染色)来观察迷迭香酸对小鼠急性肝损伤的作用。[结果]体内实验的结果表明,在使用迷迭香酸保护后,小鼠血液内ALT,AST和肝脏中MPO,GSH-PX的水平较模型组有了明显的下降。迷迭香酸能激活小鼠体内的Nrf2通路。同时,迷迭香酸能够抑制与炎症相关的NF-κB和MAPK通路的上调。病理切片的结果显示迷迭香酸能够改善由LPS/D-GalN诱导小鼠肝脏病理损伤。[结论]综上所述,迷迭香酸通过其明显的抗炎、抗氧化活性保护了LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤,并可能成为一种新的护肝药物。

关键词：迷迭香酸急性肝损伤 AMPK/Nrf2 MAPK NF-κB LPS/D-GalN

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阴沟肠杆菌通过诱发炎症和脂质积累促进非酒精性脂肪性肝和动脉粥样硬化的发生

阴沟肠杆菌通过诱发炎症和脂质积累促进非酒精性脂肪性肝和动脉粥...

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：金美玉邓旭明冯海华吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]阴沟肠杆菌是一种常见的肠道细菌,已被发现可引起人体肥胖。为了阐明阴沟肠杆菌对非酒精性脂肪性肝(NAFLD)和动脉粥样硬化的致病作用,我们研究了阴沟肠杆菌诱导豚鼠肝脏toll样受体4 (TLR4)和甾醇调节因子结合蛋白1c (SREBP-1c)的... 详细信息

[目的]阴沟肠杆菌是一种常见的肠道细菌,已被发现可引起人体肥胖。为了阐明阴沟肠杆菌对非酒精性脂肪性肝(NAFLD)和动脉粥样硬化的致病作用,我们研究了阴沟肠杆菌诱导豚鼠肝脏toll样受体4 (TLR4)和甾醇调节因子结合蛋白1c (SREBP-1c)的表达。[方法]分为正常饮食(NCD)+生理盐水(NS)、高脂饮食(HFD)+NS、NCD+阴沟肠杆菌、HCD+阴沟肠杆菌组。分别采用H&E和油红O染色法检测肝脏和主动脉内膜的组织病理变化和脂质积累。Western blot用于检测炎性通路及蛋白、SREBP-1C和自噬通路及蛋白。[结果]在第6周时,阴沟肠杆菌+HCD组可激活肝脏TLR4和SREBP-1C的表达,引起肝脏严重的炎症和脂质积聚。炎症也可归因于核因子kappaB (NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激活。自噬途径的激活也证实了豚鼠肝脏发生了代谢紊乱。阴沟肠杆菌+HCD诱导6周时,可引起肝和主动脉内膜更严重的病理变化和脂质积聚。[结论]阴沟肠杆菌可通过引起严重的炎症反应和脂质积累加速NAFLD和动脉粥样硬化的发生。

关键词：阴沟肠杆菌 NAFLD 动脉粥样硬化 TLR4 SREBP-1C

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甘草查尔酮A调控Nrf2和自噬信号抗脂多糖/d-半乳糖胺诱导的急性肝损伤

甘草查尔酮A调控Nrf2和自噬信号抗脂多糖/d-半乳糖胺诱导的急性肝...

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：吕红明杨桦鸿冯海华邓旭明慈鑫鑫吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]甘草查尔酮A （LicochalconeA,Lico A）是从甘草的根、茎中分离得到的,它可通过激活核因子-红系2相关因子2 （Nrf2）,表现良好抗氧化活性,从而参与对乙酰氨基酚诱导的肝毒性的预防。本研究旨在进一步探讨LicoA对脂多糖/d-半乳糖胺... 详细信息

[目的]甘草查尔酮A （LicochalconeA,Lico A）是从甘草的根、茎中分离得到的,它可通过激活核因子-红系2相关因子2 （Nrf2）,表现良好抗氧化活性,从而参与对乙酰氨基酚诱导的肝毒性的预防。本研究旨在进一步探讨LicoA对脂多糖/d-半乳糖胺（LPS/GalN）诱导的急性肝损伤（ALI）的保护作用及其潜在的分子机制。[方法]本研究利用LPS/GlaN诱导C57BL/6小鼠急性肝损伤模型,来深入研究Lico A抗急性肝损伤的作用及其机制。在本实验中主要涉及到免疫印迹法（Western blot）、酶联免疫吸附实验（ELISA）以及HE染色等技术,进行对相关指标的测定。[结果]我们的研究结果发现,Lico A通过降低LPS/GlaN诱导的小鼠死亡率、减轻肝组织病理改变、降低丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平、减少炎症细胞因子的分泌、调节氧化应激标志物,从而有效缓解LPS/GalN诱导的肝毒性。此外,Lico A通过抑制TLR4-MAPK/-NF-κB,以及Txnip-NLRP3信号通路,从而有效缓解LPS/GalN诱导的炎症反应。同时,Lico A能够诱导Nrf2和QSTM1 （P62）信号通路的激活,并促进AMP活化蛋白激酶（AMPK）-转录因子EB （TFEB）信号通路活化从而调节自噬,最终发挥良好的肝保护作用。进一步的机制研究表明,Nrf2的缺乏时,可促进Lico A诱导自噬发生,从而有助于Lico A对Nrf2小鼠的肝保护作用。此外,Lico A与自噬抑制剂（3-MA）联合作用时,而降低但未消除Lico A的保肝作用,这可能归因于其对Nrf2的激活作用。[结论]本研究首先表明,Lico A对LPS/GalN诱导的急性肝损伤具有良好的保护作用,这可能与Nrf2信号和自噬的激活密切相关。

关键词：甘草查尔酮A 急性肝损伤 Nrf2 自噬信号通路

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甘草查尔酮A上调Nrf2信号通路抗APAP诱导的肝毒性

甘草查尔酮A上调Nrf2信号通路抗APAP诱导的肝毒性

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：吕红明周俊峰肖庆飞冯海华邓旭明慈鑫鑫吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室

[目的]乙酰氨基酚（APAP）过量引起的致死性肝毒性主要表现为剧烈的氧化应激,而核因子-红系2相关因子2 （Nrf2）的激活具有缓解肝毒性的作用。尽管,甘草查尔酮A （LicochalconeA,Lico A）上调Nrf2信号通路对氧化应激诱导的细胞损伤表现... 详细信息

[目的]乙酰氨基酚（APAP）过量引起的致死性肝毒性主要表现为剧烈的氧化应激,而核因子-红系2相关因子2 （Nrf2）的激活具有缓解肝毒性的作用。尽管,甘草查尔酮A （LicochalconeA,Lico A）上调Nrf2信号通路对氧化应激诱导的细胞损伤表现良好的抑制作用,但其是否能通过直接诱导Nrf2的活化而保护肝脏免受APAP诱导的肝毒性,至今仍未明确。本研究旨在探讨LicoA对APPA诱导的肝毒性的保护作用及其潜在的分子机制。[方法]本研究首先利用t-BHP和APAP刺激HepG2细胞,构建氧化应激和线粒体功能障碍的体外模型,再以APAP诱导C57BL/6小鼠急性肝损伤模型,来深入研究Lico A抗急性肝损伤的作用及其机制。在本实验中主要涉及到MTT、免疫荧光、免疫印迹法、酶联免疫吸附实验、HE染色以及流式细胞术等技术,进行对相关指标的测定。[结果]我们的研究结果表明,Lico A有效降低叔丁基氢过氧化物（t-BHP）和APAP刺激的细胞凋亡,线粒体功能障碍以及活性氧（ROS）的生成,并增加多种抗氧化蛋白的表达。这可能是通过依赖于Nrf2的核转移、Keap1蛋白表达的减少以及抗氧化反应元件（ARE）活性的增强。同时,LicoA可通过降低小鼠致死率,减轻肝脏组织病理学改变,降低谷丙转氨酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平、丙二醛（MDA）形成、髓过氧化物酶（MPO）水平、超氧化物歧化酶（SOD）耗竭,以及增加GSH/GSSG比值,从而保护小鼠机体免受APAP诱导的急性肝损伤。此外,Lico A不仅能够有效调节凋亡相关蛋白质Bcl-2、Bax和成熟型caspase-3的改变,而且有效地减轻线粒体功能障碍,减少JNK磷酸化和易位,抑制凋亡诱导因子（AIF）和细胞色素c的释放。但是,在Nrf2小鼠中,Lico A抑制APAP诱导的WT小鼠的致死率、组织病理学改变、肝细胞凋亡和线粒体功能障碍均被明显抑制。[结论]本研究首次表明,Lico A对APAP诱导的肝毒性具有良好的保护作用,这可能与Nrf2介导的防御机制密切相关。

关键词：甘草查尔酮A 对乙酰氨基酚肝毒性 Nrf2 氧化应激

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