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Fah^(-/-)Rag2^(-/-)IL2Rg^(-/-)小鼠肝脏原位异种重建模型的建立及其评价

吉林大学学报（医学版） 2023年第5期49卷 1358-1365页

作者：张蒙周琪胡正吉林大学第一医院器官再造与移植教育部重点实验室吉林长春130061

目的:构建猪-小鼠肝细胞嵌合模型,探讨猪肝细胞在无T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)介导排斥条件下的移植及再生的相关条件,评估猪肝细胞在异种受体中的定居、增殖和功能因子分泌情况,为提高猪源化小鼠模型中猪肝细胞的重... 详细信息

目的:构建猪-小鼠肝细胞嵌合模型,探讨猪肝细胞在无T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)介导排斥条件下的移植及再生的相关条件,评估猪肝细胞在异种受体中的定居、增殖和功能因子分泌情况,为提高猪源化小鼠模型中猪肝细胞的重建效率提供依据。方法:采用脾脏内注射法将猪肝细胞移植至Fah^(-/-)Rag2^(-/-)IL2Rg^(-/-)(FRG)小鼠体内,构建移植模型。将16只FRG小鼠随机分为对照组、空白对照组、实验组和绿色荧光蛋白(GFP)基因实验组,每组4只。空白对照组小鼠停止给予2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-环己二酮(NTBC),监测体质量;对照组4只小鼠注射猪肝细胞,移植前1周停止给予NTBC,移植后监测体质量,当体质量下降20%时,给予NTBC 3 d;实验组小鼠注射猪肝细胞,移植前1周停止给予NTBC,移植后监测体质量,当体质量下降20%时,给予NTBC 3 d;GFP基因实验组小鼠注射携带GFP基因猪肝细胞,移植前1周停止给予NTBC,移植后监测体质量,当体质量下降20%时,给予NTBC 3 d。观察各组小鼠体质量、生存情况。检测各组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平,流式细胞术检测各组小鼠外周血中CD19+、CD3+和NK1.1+细胞表达情况,ELISA法检测各组小鼠血清中猪白蛋白表达水平,免疫组织化学法检测各组小鼠猪肝细胞再生效率。结果:与剪碎后再以胶原酶消化的方式比较,两步灌注法消化过程更温和、对细胞损伤更小,细胞活性可以达到92%。停止给予NTBC后,对照组小鼠体质量进行性降低,生命活力逐渐降低。连续停药第28天小鼠开始出现死亡现象。小鼠肝组织中出现肝细胞肿大、细胞浆疏松透亮和细胞核溶解等不可逆细胞损伤。空白对照组小鼠停药后血清中ALT水平逐渐升高。对照组停药小鼠重新给予NTBC后,体质量逐渐恢复至正常水平。流式细胞术,停止给予NTBC后,小鼠外周血中CD19+、CD3+和NK1.1+细胞完全缺失。免疫组织化学染色,实验组小鼠肝组织中未见深色Fah+阳性细胞,移植小鼠肝组织中可见深色Fah+阳性细胞,猪肝细胞再生效率为(11±4)%。GFP基因实验组小鼠可见同一视野经三色激光分别激发,猪肝细胞再生效率为(10±2)%。结论:成功构建了猪源化FRG小鼠肝脏嵌合模型,建立了长效稳定扩增猪肝细胞的小鼠模型。

关键词：肝细胞异种移植 Fah 肝细胞猪-小鼠肝细胞嵌合模型免疫缺陷小鼠

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基于CRISPR/Cas9技术构建LDLR基因敲除的免疫缺陷小鼠模型及其表型分析

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吉林大学学报（医学版） 2022年第2期48卷 271-276页

作者：王兆卫吕亚楠胡正杨永广吉林大学第一医院器官再造与移植教育部重点实验室吉林长春130061

目的:基于CRISPR/Cas9技术构建低密度脂蛋白受体(LDLR)基因敲除的免疫缺陷小鼠模型,并对血液胆固醇水平进行分析评价,为构建具有高脂血症的免疫系统人源化小鼠模型提供新方法。方法:基于CRISPR/Cas9技术,将有效识别LDLR基因外显子2和18... 详细信息

目的:基于CRISPR/Cas9技术构建低密度脂蛋白受体(LDLR)基因敲除的免疫缺陷小鼠模型,并对血液胆固醇水平进行分析评价,为构建具有高脂血症的免疫系统人源化小鼠模型提供新方法。方法:基于CRISPR/Cas9技术,将有效识别LDLR基因外显子2和18的sgRNA/Cas9 mRNA注射到NOD SCID小鼠的受精卵中,通过对新生小鼠基因型鉴定筛选得到基因敲除的F0代阳性(LDLR^(+/-),Aa)小鼠,再将此小鼠与NOD SCID(LDLR^(+/+),AA)小鼠繁育,鉴定得到能稳定遗传基因型的F1代(Aa)小鼠。将F1代阳性杂合小鼠与NOD SCID小鼠繁育,获得大量基因序列完全相同的F2代(Aa)小鼠,在F2代间进行大规模繁育,获得的F3代小鼠依据基因型和性别进行分组,分别为雄性AA、雄性Aa、雌性AA和雌性Aa,对体质量进行监测,同时采集外周血进行血液胆固醇水平检测。结果:通过上述构建方法获得了NOD SCID LDLR^(+/-)(Aa)小鼠,经过8周的体质量检测,Aa杂合子基因型在生长发育过程中并不影响小鼠体质量,雌性Aa的胆固醇水平为(100.80±4.42)mg·dL^(-1),雄性Aa的胆固醇水平为(120.56±11.16)mg·dL^(-1),与阴性对照(基因型为AA的小鼠)比较,胆固醇水平明显升高(P<0.05);雌性AA的胆固醇水平为(60.78±2.11)mg·dL^(-1),雄性AA的胆固醇水平为(75.43±10.06)mg·dL^(-1),两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:在不影响小鼠体质量的前提下,通过CRISPR/Cas9技术在NOD SCID背景下成功构建出了胆固醇水平自发升高的小鼠模型。

关键词：高脂血症免疫系统人源化小鼠低密度脂蛋白受体胆固醇 CRISPR/Cas9技术

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lncRNA H19和IGF2基因在乳腺癌组织中的表达水平及印记状态

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吉林大学学报（医学版） 2024年第4期50卷 1109-1115页

作者：魏雪文雪谢潇王月媛黄丹杨明吉林大学第一医院普外科中心乳腺外科吉林长春130021 吉林大学第一医院肿瘤中心器官再生与移植教育部重点实验室吉林长春130061

目的:研究长链非编码RNA(lncRNA)H19和胰岛素样生长因子2(IGF2)基因在乳腺癌组织中的表达水平,分析其印记状态。方法:采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测乳腺癌组织及癌旁组织中H19和IGF2 mRNA表达水平,分析H19和IGF2 mRNA在乳腺癌组... 详细信息

目的:研究长链非编码RNA(lncRNA)H19和胰岛素样生长因子2(IGF2)基因在乳腺癌组织中的表达水平,分析其印记状态。方法:采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测乳腺癌组织及癌旁组织中H19和IGF2 mRNA表达水平,分析H19和IGF2 mRNA在乳腺癌组织及癌旁组织中的表达差异,利用单核苷酸多态性(SNP)区分等位基因表达情况(纯合或杂合),基因组DNA中IGF2(ApaⅠ位点)或H19(AluⅠ位点)为杂合则进行印记分析,确定H19和IGF2在乳腺癌组织中的印记状态,即印记保持(MOI)或印记丢失(LOI)。分析乳腺癌组织中H19和IGF2表达与分子分型的关系。结果:RT-qPCR法检测,乳腺癌组织中H19和IGF2 mRNA表达水平高于癌旁组织(P<0.01),H19 mRNA表达水平与IGF2 mRNA表达水平呈正相关关系(r=0.567,P<0.01)。不同分子分型乳腺癌患者癌组织中H19 mRNA表达水平均高于癌旁组织(P<0.05或P<0.01)。H19和IGF2在乳腺癌组织中均存在LOI,IGF2的LOI发生率为36.7%,高于H19的LOI发生率(4.3%)。RT-qPCR法检测,IGF2 LOI组乳腺癌组织中IGF2 mRNA表达水平明显高于IGF2 MOI组(P<0.01)。结论:乳腺癌组织中H19和IGF2 mRNA表达水平明显高于癌旁组织,IGF2的LOI发生率高于H19的LOI发生率,IGF2的LOI可能是乳腺癌发病的关键因素之一。

关键词：乳腺肿瘤长链非编码RNA H19 胰岛素样生长因子2 印记丢失单核苷酸多态性

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纳米药物递送系统在肿瘤免疫治疗中的研究进展

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中国免疫学杂志 2022年第5期38卷 513-520页

作者：贾璐畅杨永广(指导) 孙天盟(指导) 器官再造与移植教育部重点实验室吉林大学第一医院吉林大学免疫学研究所长春130069

目的:肿瘤免疫疗法通过激发和增强机体的免疫应答来发挥抗肿瘤作用,成为继外科手术、化疗、放疗之后又一类具有显著临床治疗效果及优势的抗肿瘤疗法。多种类型的免疫治疗药物相继涌现,但药物的体内递送仍面临诸多挑战,如较差的肿瘤渗透... 详细信息

目的:肿瘤免疫疗法通过激发和增强机体的免疫应答来发挥抗肿瘤作用,成为继外科手术、化疗、放疗之后又一类具有显著临床治疗效果及优势的抗肿瘤疗法。多种类型的免疫治疗药物相继涌现,但药物的体内递送仍面临诸多挑战,如较差的肿瘤渗透性和较低的肿瘤细胞摄取率等。随着近年来纳米科技的发展,纳米技术已经广泛应用于医学、药学和生物学等领域。纳米药物递送系统能够提高免疫治疗药物在肿瘤部位的滞留、蓄积、渗透及靶细胞摄取,并实现其在肿瘤胞外基质或肿瘤细胞内的可控释放,提高调控抗肿瘤免疫反应的效率,增强肿瘤免疫治疗效果。本文总结并阐述了近年来纳米药物递送系统在肿瘤免疫治疗研究领域取得的成果,也对该领域的主要挑战和发展方向进行了展望。

关键词：肿瘤免疫治疗药物递送系统肿瘤富集可控释放

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大分子诱导表面等离子体纳米粒子的手性组装

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中国科学：化学 2023年第7期53卷 1104-1112页

作者：沈知力王昭一张宁宁杨扬刘堃吉林大学化学学院超分子结构与材料国家重点实验室长春130012 吉林大学白求恩第三临床医学院胃肠结直肠肛门外科长春130033 吉林大学第一医院免疫科器官再造与移植教育部重点实验室长春130012

手性是生物体中普遍存在的重要性质,监测手性的改变可成为观察及了解生理过程和病理改变的有力工具.然而,生物分子由于手性信号弱,所处环境复杂等诸多因素,其手性难以被探测及分析.近年来,基于纳米粒子表面化学与超分子相互作用,本课题... 详细信息

手性是生物体中普遍存在的重要性质,监测手性的改变可成为观察及了解生理过程和病理改变的有力工具.然而,生物分子由于手性信号弱,所处环境复杂等诸多因素,其手性难以被探测及分析.近年来,基于纳米粒子表面化学与超分子相互作用,本课题组发展了多种手性大分子诱导表面等离子体纳米粒子手性自组装的方法,将手性信号由紫外区转移至可见-近红外区,通过构筑长程有序的手性组装结构,大幅提升其光学各向异性因子,并开发了手性纳米材料在复杂生理环境中对淀粉样类疾病的手性检测和药物筛选的新方法.本文将基于本课题组工作,介绍手性大分子诱导非手性表面等离子体纳米粒子自组装的进展,并提出本领域目前存在的挑战及未来发展思路.

关键词：手性纳米结构表面等离子体各向异性因子手性传递手性放大

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猪肾脏异种移植的研究进展

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吉林大学学报（医学版） 2021年第3期47卷 788-795页

作者：于佳庆方一晽方铭慧安培培胡正吉林大学第一医院器官再造与移植教育部重点实验室吉林长春130061

猪肾脏异种移植是解决临床供体器官短缺的潜在可行方法,但是猪肾脏异种移植的临床应用面临诸多挑战,包括异种移植免疫排斥、凝血/补体调节功能异常、肾脏生理兼容性与生长速度差异和跨种属病毒感染风险等。近年来,基因编辑技术的进步提... 详细信息

猪肾脏异种移植是解决临床供体器官短缺的潜在可行方法,但是猪肾脏异种移植的临床应用面临诸多挑战,包括异种移植免疫排斥、凝血/补体调节功能异常、肾脏生理兼容性与生长速度差异和跨种属病毒感染风险等。近年来,基因编辑技术的进步提高了制备多基因编辑猪的效率,促进了异种移植的发展。敲除α-gal的基因和导入人凝血/补体调节蛋白等基因可使猪肾到非人灵长类动物体内异种移植存活时间明显延长。包括CD154和CD40信号阻断的免疫抑制方案的应用对异种肾脏移植效果十分关键;而SMPDL3b与抗CD20利妥昔单抗的应用有助于缓解猪肾到狒狒移植的蛋白尿症状。抗生素、供体筛选和基因敲除技术相结合亦有望规避异种肾脏移植中的感染风险。在基因编辑猪的构建方面仍然有未知靶点,异种肾脏生理功能变化的机制仍需探讨。现对近年来猪肾脏异种移植相关研究进展进行归纳,展望异种肾脏移植的发展趋势,为异种肾脏移植的深入研究提供参考。

关键词：异种移植肾移植免疫排斥凝血调节基因编辑猪

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Ets转录因子ELK1功能及其作用机制的研究进展

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中国生物制品学杂志 2023年第5期36卷 614-618,625页

作者：赵元莘翟岩辉(综述) 师粒晶李子义(审校) 吉林大学白求恩第一医院器官再生与移植教育部重点实验室吉林长春130021 吉林大学动物科学学院吉林长春130062

Ets转录因子ELK1是Ets转录因子家族中三元复合物(ternary complex factor,TCF)亚家族成员之一,是MAPK/ERK信号通路的直接下游转录因子,磷酸化后具有激活ERK信号的功能。ELK1在干细胞和肿瘤细胞中呈高表达且磷酸化程度高,在干细胞中具有... 详细信息

Ets转录因子ELK1是Ets转录因子家族中三元复合物(ternary complex factor,TCF)亚家族成员之一,是MAPK/ERK信号通路的直接下游转录因子,磷酸化后具有激活ERK信号的功能。ELK1在干细胞和肿瘤细胞中呈高表达且磷酸化程度高,在干细胞中具有促进增殖、抑制凋亡和分化的作用;在肿瘤细胞中具有促进增殖、迁移,抑制凋亡的作用。在神经细胞中,ELK1参与长期记忆、学习和成瘾等功能的发挥。本文就ELK1的主要结构及基本生物学特性、ELK1在肿瘤细胞、干细胞和神经细胞中的功能及其作用机制的研究进展作一综述,以期为后续相关研究提供新思路。

关键词： ELK1 Ets家族 MAPK/ERK信号通路肿瘤细胞干细胞神经细胞

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孟德尔随机化分析胆石症与原发性硬化性胆管炎因果关系研究

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实用肝脏病杂志 2024年第6期27卷 860-865页

作者：高梦晗陈澜斓张宇宁吉林大学第一医院医学出版中心长春市吉林大学第一医院普外中心肝胆胰外一科长春市吉林大学第一医院器官再造与移植教育部重点实验室长春市

目的探索胆石症与原发性硬化性胆管炎(PSC)之间的因果关系。方法PSC的汇总数据来自国际PSC遗传学研究组(IPSCSG)开展的PSC全基因组关联研究和芬兰生物银行最新(FinnGen R10)的PSC汇总数据,开展孟德尔随机化(MR)分析,首先提取和胆石症密... 详细信息

目的探索胆石症与原发性硬化性胆管炎(PSC)之间的因果关系。方法PSC的汇总数据来自国际PSC遗传学研究组(IPSCSG)开展的PSC全基因组关联研究和芬兰生物银行最新(FinnGen R10)的PSC汇总数据,开展孟德尔随机化(MR)分析,首先提取和胆石症密切相关的遗传工具变量,然后采用逆方差加权(IVW)和中位数加权(WM)法估算胆石症与PSC的因果关系,最后再应用反向MR评估PSC是否能导致胆石症。结果正向MR分析发现,胆石症能升高PSC的发生风险(OR_(IVW):1.379,95%CI:1.052~1.807,P=0.020;OR WM:1.450,95%CI:1.014~2.074,P=0.042),并且该结论在芬兰生物银行中得到证实(OR_(IVW):1.98995,%CI:1.517~2.610,P=6.76×10^(-7);OR WM:1.931,95%CI:1.302~2.865,P=0.001);反向MR研究发现PSC并不改变胆石症的发病风险(OR_(IVW):1.008,95%CI:0.991~1.024,P=0.356)。结论经MR研究发现胆石症是PSC发生的重要风险因素,而反向因果关系不成立。

关键词：原发性硬化性胆管炎胆石症孟德尔随机化病因研究

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牛蒡子苷元衍生物对肿瘤细胞的抑制作用及其机制研究

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中国细胞生物学学报 2024年第6期46卷 1171-1180页

作者：刘芳菲舒晖刘丁瑞张欣宏朱颜铂赵岩蔡恩博韩佳宏吉林农业大学中药材学院长春130118 吉林大学第一医院干细胞与肿瘤中心器官再生与移植教育部重点实验室长春130021

在该研究中,共设计出27种牛蒡子苷元衍生物,其中9种为新型靶向肿瘤细胞线粒体的衍生物。生物学研究表明,与牛蒡子苷元相比,所有连接有三苯基膦的化合物的抗肿瘤活性均有大幅度的提高。其中,Mito-ARG-7对A549细胞显示出高度的选择性,其... 详细信息

在该研究中,共设计出27种牛蒡子苷元衍生物,其中9种为新型靶向肿瘤细胞线粒体的衍生物。生物学研究表明,与牛蒡子苷元相比,所有连接有三苯基膦的化合物的抗肿瘤活性均有大幅度的提高。其中,Mito-ARG-7对A549细胞显示出高度的选择性,其抗肿瘤活性相对于牛蒡子苷元增加了86.38%。其研究表明,Mito-ARG-7的抗肿瘤机制包括明显增加A549细胞内活性氧的产生量,引起细胞线粒体膜电位下降,促进内源性线粒体凋亡信号通路上的凋亡蛋白Cytochrome C自线粒体向细胞质的释放,以及引起Caspase家族蛋白的活化,最终诱发肿瘤细胞的凋亡。该研究合成的具有线粒体靶向功能的新型牛蒡子苷元衍生物为靶向抗肿瘤药物的研发提供了参考。

关键词：牛蒡子苷元衍生物 A549细胞线粒体途径细胞凋亡

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一种优化的提高质粒产量的提取方法

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畜牧与兽医 2021年第11期53卷 42-47页

作者：王宗宇张晓瑛张小玲杨永广代相鹏吉林大学第一医院人类疾病动物模型国家地方联合工程实验室吉林长春130021 吉林大学第一人民医院器官再造与移植教育部重点实验室吉林长春130021

研究旨在优化质粒提取方法,提高质粒产量。对商品化质粒提取试剂盒的提取条件进行了优化,增加了提前小管摇菌和异丙醇-20℃过夜沉淀两个步骤。利用紫外分光光度计、琼脂糖凝胶电泳、双酶切和免疫印迹等方法,对获得质粒的生化特性和生物... 详细信息

研究旨在优化质粒提取方法,提高质粒产量。对商品化质粒提取试剂盒的提取条件进行了优化,增加了提前小管摇菌和异丙醇-20℃过夜沉淀两个步骤。利用紫外分光光度计、琼脂糖凝胶电泳、双酶切和免疫印迹等方法,对获得质粒的生化特性和生物学功能进行了测定。结果表明,优化的质粒提取方法可提高30%的质粒产量,质粒的生化指标和生物学功能试验结果显示优化方法获得的质粒质量没有下降。

关键词：质粒提取方法优化异丙醇

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