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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：李英慧赵彦艳中国医科大学医学基础医学院医学遗传学教研室

一氧化氮(NO)对维持神经系统的正常功能至关重要。NO由三种一氧化氮合酶(NOS)催化合成,包括神经型(nNOS)、诱导型(iNOS)和内皮型(eNOS),其中nNOS在神经系统的NO合成中发挥最为重要的作用。细胞nNOS水平受其基因转录活性的动态调节。我... 详细信息

一氧化氮(NO)对维持神经系统的正常功能至关重要。NO由三种一氧化氮合酶(NOS)催化合成,包括神经型(nNOS)、诱导型(iNOS)和内皮型(eNOS),其中nNOS在神经系统的NO合成中发挥最为重要的作用。细胞nNOS水平受其基因转录活性的动态调节。我们已在nNOS基因启动子区鉴定了一个核因子(NF)-κB反应元件,证明了NF-κB的乙酰化可通过该元件调节nNOS基因转录。目的进一步鉴定NF-κB乙酰化的调节机制及其在nNOS基因转录中的作用。方法以人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞为研究对象,应用免疫共沉淀(CoIP)鉴定一种组蛋白乙酰转移酶(HAT)p300与NF-κB p65和p50亚基的相互作用;应用染色质免疫沉淀(ChIP)鉴定p300与nNOS启动子NF-κB反应元件区域的结合;免疫沉淀结合Western blot方法检测p300对NF-κB乙酰化水平的调节;萤光素酶报告基因活性检测p300对nNOS启动子活性的影响。结果CoIP结果显示SK-N-SH细胞中存在p300与NF-κB的相互作用;ChIP结果提示p300可结合于nNOS启动子NF-κB反应元件区域;同时p300可诱导NF-κB p65和p50亚基的乙酰化,而该作用依赖于p300的HAT结构域;萤光素酶报告基因检测结果提示p300可通过NF-κB反应元件的作用上调nNOS启动子转录活性。结论p300可乙酰化NF-κB p65和p50亚基,进而通过nNOS启动子区NF-κB反应元件调节nNOS启动子转录活性,这可能是神经系统中nNOS基因的一种重要的转录调节机制。

关键词：启动子基因转录调控 NF-kB 乙酰化

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遗传性球形红细胞增多症一个广东家系的基因诊断

遗传性球形红细胞增多症一个广东家系的基因诊断

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广东省遗传学会第十届会员代表大会暨学术研讨会

作者：朱非魏小凤梁敏商璇南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室广州 510515

遗传性球形红细胞增多症(Hereditary Spherocytosis,HS)是一种常见的遗传性溶血性疾病,在北欧和北美地区的发病率高达1/2000 而国内研究甚少,主要表现为溶血、贫血、黄疸、脾大,外周血涂片可见球形红细胞,目前发现5 种基因(ANK1、SLC4A1... 详细信息

遗传性球形红细胞增多症(Hereditary Spherocytosis,HS)是一种常见的遗传性溶血性疾病,在北欧和北美地区的发病率高达1/2000 而国内研究甚少,主要表现为溶血、贫血、黄疸、脾大,外周血涂片可见球形红细胞,目前发现5 种基因(ANK1、SLC4A1、SPTB、SPTA1、EPB42)的突变可以导致红细胞膜蛋白缺陷致病。

关键词：遗传性球形红细胞增多症 sanger测序

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一例HBB外显子自发突变导致异常血红蛋白

一例HBB外显子自发突变导致异常血红蛋白

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广东省遗传学会第十届会员代表大会暨学术研讨会

作者：普嘉杰张立魏小凤徐湘民南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室广州 510515

目的：我们对一例由β-珠蛋白基因3 号外显子自发移码突变引起的异常血红蛋白病进行报道,先证者是一名来自中国重庆的女孩,4 岁时在北京儿童医院被诊断为溶血性贫血,伴有黄疸及脾肿大,没有铁、维生素B12 及叶酸缺乏的迹象。

关键词： β-珠蛋白基因移码突变溶血性贫血异常血红蛋白二代测序

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SOD3基因多态性与高血压的关联研究

SOD3基因多态性与高血压的关联研究

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：董晓龙刘洪李德军李伟赵彦艳中国医科大学医学基础医学院医学遗传学教研室

背景大量研究证实人体内氧化应激与高血压发生密切相关。氧化应激由体内活性氧簇ROS的产生与抗氧化剂的清除作用不平衡导致,其中超氧化物歧化酶SOD可将O催化成为HO而降低细胞的氧化应激损伤,特别是在血管中, SOD通过维持O与NO平衡而在... 详细信息

背景大量研究证实人体内氧化应激与高血压发生密切相关。氧化应激由体内活性氧簇ROS的产生与抗氧化剂的清除作用不平衡导致,其中超氧化物歧化酶SOD可将O催化成为HO而降低细胞的氧化应激损伤,特别是在血管中, SOD通过维持O与NO平衡而在心脑血管疾病发病机制中发挥重要作用。哺乳动物EC-SOD（Extracellular superoxide dismutase,胞外SOD）由SOD3基因编码,表达于细胞外。在血管细胞中,EC-SOD表达最高,是最主要的SOD,与高血压发生关系最密切。目的为分析SOD3与高血压及相关危险因素的关联性。方法本研究以该基因的一个cSNP,rs2536512（Ala58Thr, G377A）为标签SNP（tagSNP）,利用Real-Time PCR方法对411例病例-对照人群进行基因型检测,并进行统计学分析。结果统计结果显示,该位点基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。在高血压-对照人群中,没有发现基因型间存在统计学差异。但是,我们发现,对于等位基因G,人群中存在血压值变化趋势（GG 139.92±30.47mmHg,GA 137.16±28.29 mmHg,AA131.78±23.24 mmHg）,并且在总人群中,GG纯合子个体血清钠水平高出其他基因型人群（P=0.019）。结论在病例对照人群中,基因与基因型频率不存在明显差异。扩大规模的关联研究和功能研究有利于明确SOD3基因在高血压特别是盐敏感性高血压发生中的作用及分子机制。

关键词：高血压盐敏感性高血压单核苷酸多态性超氧化物歧化酶活性氧氧化应激

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马凡氏综合征的基因突变筛查及其应用研究

马凡氏综合征的基因突变筛查及其应用研究

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：崔婉婷金春莲中国医科大学医学基础医学院医学遗传学教研室

马凡氏综合征是常染色体显形遗传性结缔组织疾病,病变主要涉及骨骼,眼睛,心血管系统,有时也涉及肺部,皮肤和硬脑脊膜等器官。症状主要有主动脉瓣反流,晶状体异位,骨骼过长,和比较严重的新生儿马凡氏综合征。马凡氏综合征主要致死原因为... 详细信息

马凡氏综合征是常染色体显形遗传性结缔组织疾病,病变主要涉及骨骼,眼睛,心血管系统,有时也涉及肺部,皮肤和硬脑脊膜等器官。症状主要有主动脉瓣反流,晶状体异位,骨骼过长,和比较严重的新生儿马凡氏综合征。马凡氏综合征主要致死原因为心血管系统发生病变。马凡氏综合征症状呈现广泛的多样性,很多患者的症状不一定符合诊断标准,而且由于马凡氏综合征的症状是与年龄增长密切相关的,所以许多儿童期的患者并未出现临床症状。因此,马凡氏综合征的基因诊断对于辅助临床诊断非常重要。近些年在基因方面的研究主要认为马凡氏综合征发病原因为原纤维蛋白基因(FBN1)的突变。原纤维蛋白的基因位于15号染色体的长臂上(15q15-q21.1)这段基因长230kb,有65个外显子,可转录为一段长10kb的mRNA,并翻译为2871个氨基酸。目前,所有的FBN1突变都被收录到FBN1 mutation database(http://***:2030/)这个数据库中,可以查到600多种突变,FBN1基因的突变可以发生在整个基因的任意区域,并未发现在任何特别的一个区域突变率较高,大约有12%的突变可以发生重现。在整个F B N1基因中,而没有明显的热点位置。然而,这种分布在少数的区域显示了明显的差别:突变较少的区域是外显子57和外显子65;而突变较多的区域是外显子13、外显子26和外显子27。在FBN1基因突变类型中最常见的是点突变,其中错义突变大致占60%,无义突变大致占10%。在临床基因检测中主要FBN1基因突变进行检测通过对FBN1基因cDNA序列的分析,发现FBN1基因突变率大约为70%到93%,其突变发现率主要受以下几个因素的影响:(1)马凡氏综合征的临床诊断准确性(例如,满足临床诊断标准,并且有家族史的患者更容易筛查出FBN1基因突变)(2)突变类型(3)实验方法检测突变的能力。cDNA序列的筛查通过对FBN1基因cDNA序列的筛查,可以对整个FBN1基因的编码区进行筛查,还可以确定一些剪接位点的突变,而这些突变通过对基因组DNA(genomic DNA,gDNA)序列的分析有时并不能检测出来。应用此方法检测符合临床诊断标准的患者,检出率可高达90%。gDNA的突变筛查应用CSGE,DHPLC,直接测序等方法检测导致RNA快速降解的突变,这些突变通过对cDNA序列的筛查不能检测出来。应用此方法检测符合临床诊断标准的患者,检出率可达70%到93%。目前国内外学者研究主要集中于检测FBN1基因的突变,在中国人群中的突变类型报道很少。本研究通过多种实验方法来检测FBN1基因的突变,并在多个家系中应用单倍型分析FBN1基因的突变。对已检测出突变的患者,可以对其后代进行产前诊断,为马凡氏综合征的产前诊断研究奠定基础。

关键词：马凡氏综合征 FBN1 突变基因检测

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两种CYP4F2转基因小鼠模型的建立与表达比较

两种CYP4F2转基因小鼠模型的建立与表达比较

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：武晶晶刘晓亮刘洪赵彦艳中国医科大学医学基础医学院医学遗传学教研室

细胞色素P450 4F2(CYP4F2)编码一种ω-羟化酶,是人类肾脏代谢花生四烯酸(arachidonic acid,AA)为20-羟二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE)最主要的酶,20-HETE具有收缩血管和调节离子稳态的重要作用,CYP4F2因而是原发性高血压的重要候选基因之一。本课题组前期研究已证明CYP4F2基因调控区SNP与高血压表型相关,为进一步研究其在高血压发生发展中的作用,本研究建立了两种人CYP4F2转基因小鼠模型。为了实现CYP4F2在肾脏的优势表达,我们选择肾脏雄激素调节蛋白(kidney androgen-regulated protein,KAP)启动子构建CYP4F2转基因小鼠。KAP是小鼠肾脏近端小管呈雄激素反应性表达的高丰度蛋白,选择KAP启动子异源性驱动CYP4F2在转基因小鼠肾脏高表达,亦将为实现CYP4F2的可调节诱导表达提供条件。另外构建了以真核表达载体巨细胞病毒(CMV)启动子驱动CYP4F2的转基因小鼠作为前种模型的对照。两种模型均由显微注射技术构建。通过PCR及Southern blot双重鉴定了转基因阳性小鼠的基因型。Western blot结果表明KAP启动子能够驱动CYP4F2在转基因小鼠肾脏呈现高表达,雄性肾脏表达明显高于雌性,此外性激素反应性器官(睾丸、附睾或子宫、卵巢)表达明显。而CMV启动子的转基因小鼠CYP4F2的肾脏表达水平较低,且没有性激素反应性器官高表达的特点。以KAP启动子构建的CYP4F2转基因小鼠模型成功的实现了CYP4F2在肾脏高表达,并呈现雄激素反应性表达特点,雄激素诱导表达将成为进一步研究CYP4F2功能的有力手段。

关键词： CYP4F2 转基因肾脏高血压

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SH_2A抑制IGFⅡ诱导的抗凋亡作用

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生命科学研究 2009年第4期13卷 327-331页

作者：李婷婷李伟吕晶玉刘洪李英慧赵彦艳中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室中国辽宁沈阳110001

为研究SH2A的生物学特性,构建野生型和缺陷型SH2A表达载体,通过流式细胞术和蛋白激酶C(PKC)活性检测,研究其对细胞凋亡的影响.研究结果显示SH2结构域是SH2A的主要功能域;SH2A可以诱导细胞快速进入凋亡晚期而促进细胞凋亡;同时发现SH2A... 详细信息

为研究SH2A的生物学特性,构建野生型和缺陷型SH2A表达载体,通过流式细胞术和蛋白激酶C(PKC)活性检测,研究其对细胞凋亡的影响.研究结果显示SH2结构域是SH2A的主要功能域;SH2A可以诱导细胞快速进入凋亡晚期而促进细胞凋亡;同时发现SH2A抑制胰岛素样生长因子Ⅱ(Insulin-like growth factorⅡ,IGFⅡ)的抗凋亡作用,并阻滞IGFⅡ诱导的Ca2+释放和PKC激活.因此,SH2A可能通过抑制PKC信号通路而促进细胞凋亡.

关键词： SH2A 细胞凋亡 PKC IGFⅡ

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SH2A不影响雌激素的抗凋亡作用

SH2A不影响雌激素的抗凋亡作用

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：李婷婷李伟张媛媛赵彦艳中国医科大学医学基础医学院医学遗传学教研室

目的SH2A是本实验室克隆的SH2信号家族的新成员,迄今对其所参与的信号转导通路及其生物功能的报道较少。经过酵母双杂交筛选得到与SH2A相互作用的蛋白质一雌激素受体α（ERα）,由于E2/ER具有抗凋亡作用,因此检测了SH2A对E2抗凋亡作用... 详细信息

目的SH2A是本实验室克隆的SH2信号家族的新成员,迄今对其所参与的信号转导通路及其生物功能的报道较少。经过酵母双杂交筛选得到与SH2A相互作用的蛋白质一雌激素受体α（ERα）,由于E2/ER具有抗凋亡作用,因此检测了SH2A对E2抗凋亡作用及相关信号通路的影响。方法（1）流式细胞仪PI单染法分析细胞周期及细胞凋亡率。（2）流式细胞仪Annexin V-FITC/PI双染法分析细胞凋亡时间。综合以上两种方法检测SH2A对E2抗凋亡作用的影响。（3）由于E2能够通过PKC信号通路调节细胞凋亡,因此应用PepTag荧光试剂盒检测E2刺激下SH2A对PKC活性的影响。（4）应用Fluo-3AM荧光染料检测能够激活PKC的第二信使—Ca。结果（1）SH2A减少进入S期的细胞,促进细胞凋亡,提高细胞凋亡率,诱导细胞进入凋亡晚期。（2）E2具有抑制细胞凋亡的作用,而SH2A不影响E2的抗凋亡作用。（3）E2能够激活细胞内的PKC,SH2A能够抑制E2对PKC的激活作用。（4）E2能够瞬时释放Ca库中的Ca,Ca浓度显著升高（p<0.05）,而SH2D4A能够抑制E2对Ca的上调作用。结论SH2A不影响E2的抗凋亡作用。SH2A抑制E2对PKC信号通路的激活,提示E2能够通过PKC以外的信号通路调节细胞凋亡。

关键词：细胞凋亡率信号通路抗凋亡作用 PKC 雌激素

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氧化应激基因与高血压的关联研究

氧化应激基因与高血压的关联研究

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东北三省及内蒙古地区遗传学研究进展学术研讨会

作者：李德军董晓龙刘洪李伟张媛媛赵彦艳中国医科大学医学基础医学院医学遗传学教研室

目的研究表明氧化应激在高血压的发生和发展中起了重要作用,机体内活性氧（ROS）的产生和清除失衡可以引起氧化应激。在机体内,产生ROS的酶主要有三种:NADPH氧化酶,黄嘌呤氧化酶和解偶联的一氧化氮合酶（NOS）;而清除ROS的酶主要有超氧... 详细信息

目的研究表明氧化应激在高血压的发生和发展中起了重要作用,机体内活性氧（ROS）的产生和清除失衡可以引起氧化应激。在机体内,产生ROS的酶主要有三种:NADPH氧化酶,黄嘌呤氧化酶和解偶联的一氧化氮合酶（NOS）;而清除ROS的酶主要有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶。这些酶之间的相互作用构成了氧化应激复杂的信号通路。在氧化应激通路中,解偶联的内皮一氧化氮合酶（eNOS）可以催化O形成O,而超氧化物歧化酶（SOD3）可以清除O。本研究通过对eNOS和SOD3基因多态分析,研究eNOS和SOD3多态与高血压之间的关系。方法以病例-对照为基础,选取两个tagSNP,分别是位于eNOS第7外显子中的rs1799983（G894T,Glu298Asp）和SOD3第2外显子中的rs2536512（G377A,Ala58Th）,采用Real-time PCR方法检测565个个体（299个高血压和266个正常对照）的eNOS G894T和SOD3 G377A多态基因型和等位基因分布,并检测了研究对象的血脂、血钠等生化指标。结果①eNOS基因的G894T多态和SOD3基因的G377A多态基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡;②这两个位点的基因型及等位基因分布在高血压组和对照组中均无显著差异;③按年龄分组分层分析时发现eNOS G894T 40～50岁组别的总胆固醇之间存在差异;④对SOD3 G377A进行Logistic多因素分析表明:BMI、甘油三酯和血清钠离子是高血压发生独立危险因素,而且SOD3等位基因58Ala携带者存在血压升高的趋势,并且其生化指标如钠离子等在其携带者按总人群、男性组别以及≥50年龄分组存在升高趋势。结论在本研究人群中并没有发现eNOS G894T和SOD3 G377A多态与高血压之间存在关联,但是发现eNOS G894T多态与总胆固醇之间存在关系以及SOD3 G377A与钠离子之间存在关系。因此需要进一步研究这两个基因的功能以及它们之间的相互作用,从而深入探讨eNOS G894T和SOD3 G377A多态在氧化应激引起的高血压中的作用。

关键词：氧化应激 eNOS基因 SOD3基因单核苷酸多态高血压

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野生型ADAR1蛋白与其R916W突变体在哺乳动物细胞中相互作用的研究

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山东大学学报（医学版） 2007年第5期45卷 450-454页

作者：刘扬柳青赵谨吕丹华芮罗阳张学中国医科大学基础医学院医学基因组学教研室辽宁沈阳110001 中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005 中国医科大学基础医学院医学基因组学教研室辽宁沈阳110001 中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的:应用酵母双杂交和哺乳动物双杂交系统研究野生型双链RNA腺苷酸脱氨基酶ADAR1蛋白(ADAR1WT)与其突变体R916W(ADAR1R916W)之间的相互作用,从而探讨ADAR1基因错义突变在遗传性对称性色素异常症中的分子致病机制.方法:通过RT-PCR方法... 详细信息

目的:应用酵母双杂交和哺乳动物双杂交系统研究野生型双链RNA腺苷酸脱氨基酶ADAR1蛋白(ADAR1WT)与其突变体R916W(ADAR1R916W)之间的相互作用,从而探讨ADAR1基因错义突变在遗传性对称性色素异常症中的分子致病机制.方法:通过RT-PCR方法从患者外周血白细胞中获得含ADAR1基因R916W突变的全长cDNA,将野生型和突变cDNA分别克隆到相关质粒载体上,利用MatchmakerTM GAL4酵母双杂交系统3和CheckMateTM哺乳动物双杂交系统检测蛋白单体间的相互作用.结果:在酵母细胞中未检测到野生型-野生型ADAR1蛋白及野生型-突变体ADAR1蛋白间的相互作用;与对照细胞相比,pBIND-ADAR1WT和pACT-ADAR1WT共转染的HeLa细胞中荧光素相对活性显著升高(P＜0.05);与共转染pBIND-ADAR1WT和pACT-ADAR1WT的HeLa细胞比较,pBIND-ADAR1R916W和pACT-ADAR1WT共转染的细胞中荧光素相对活性明显降低(P＜0.05),为前者的66%.结论:在哺乳动物细胞中ADAR1WT自身相互作用,ADAR1WT和ADAR1R916W突变体蛋白相互作用依然存在但作用明显减弱.

关键词： ADAR1蛋白 R916W突变酵母双杂交系统哺乳动物双杂交系统

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