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融合肽抑制剂T20抵抗株包膜蛋白热变异位点547对人类免疫缺陷病毒-1生物学功能的影响

国际免疫学杂志 2016年第3期39卷 210-217页

作者：赵海娇原晨张雪莹凌虹庄敏哈尔滨医科大学医学微生物学教研室伍连德研究所黑龙江省感染与免疫重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室150081

目的分析人类免疫缺陷病毒（HIV）的融合肽抑制剂T20抵抗突变株热变异位点547对病毒生物学功能的影响。方法采用PCR和定点突变方法构建HIV包膜蛋白（Env）突变体pSM-HXB2-DIV／DIM／SIM和PSM—LAI-DIV四种表达质粒，并构建了含有547D突... 详细信息

目的分析人类免疫缺陷病毒（HIV）的融合肽抑制剂T20抵抗突变株热变异位点547对病毒生物学功能的影响。方法采用PCR和定点突变方法构建HIV包膜蛋白（Env）突变体pSM-HXB2-DIV／DIM／SIM和PSM—LAI-DIV四种表达质粒，并构建了含有547D突变并置换HXB2或LAI株gp120部分的Env质粒，pSM-LAIgp120／HXB2gp41-DIV（L／H-DIV）和pSM-HXB2gp120／LAIsp4t—DIV（H／L-DIV）。假病毒感染实验和细胞融合实验分析Env的功能；Westernblot检测Env表达。圆二色谱（CD）分析6螺旋束（6HB）的稳定性；PyMOL软件分析含有547D的6HB结构。结果HXB2为骨架的547DIV、DIM及SIM和LAI为骨架的DIV假病毒的感染性低于其野生型（wt），前者的各变异Env的融合活性也明显降低；L／H—DIV假病毒感染性与HXB2wt相似，但融合活性明显低于wt；H／L—DIV假病毒的感染性低于两种野生型，融合活性与LAI叭相似，但低于HXB2wt。CD结果证明547D突变降低6HB的稳定性；结构分析显示，547D突变没有改变NHR中该位点与CHR中Q652位点之间的氢键，但可能通过增加NHR的负电荷从而减少病毒与T20的结合。结论547D突变降低LAI与HXB2株的感染性和HXB2株的融合活性；该突变通过降低6HB稳定性和增加gp41所带负电荷来减少病毒与T20的结合。

关键词：人类免疫缺陷病毒融合肽抑制剂 T20 抵抗突变

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人Toll样受体4重组质粒的构建与鉴定

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国际免疫学杂志 2016年第6期39卷 543-546页

作者：钱钧郭彩玲崔洪波宋武琦李爱梅哈尔滨医科大学微生物学教研室、黑龙江省感染与免疫重点实验室、黑龙江省高校医学病原学重点实验室、伍连德研究所 150081

目的构建人Toll样受体4（TLa-4）3＇非编码区（UTR）野生型/突变型基因重组表达质粒.方法在293T细胞中提取基因组DNA为模板,扩增并获得TLR4基因的3＇UTR片段.根据TLR43＇UTR与miR-122的靶点预测,设计TLR4 3＇UTR突变型TLR4 3＇UTR-m1.... 详细信息

目的构建人Toll样受体4（TLa-4）3＇非编码区（UTR）野生型/突变型基因重组表达质粒.方法在293T细胞中提取基因组DNA为模板,扩增并获得TLR4基因的3＇UTR片段.根据TLR43＇UTR与miR-122的靶点预测,设计TLR4 3＇UTR突变型TLR4 3＇UTR-m1.将pmiR-RB-REPORT^TM质粒和TLR4 3＇UTR/TLR4 3＇UTR-m1 PCR产物双酶切,将酶切后的载体与PCR产物连接,转化入DHSα细胞,在含Amp抗生素的LB固体培养基上培养,筛选阳性菌株,进行PCR验证及序列测定.结果成功构建人TLR4 3＇UTR野生型/突变型重组质粒.结论构建的质粒可以用于TLR4与miR-122相互作用的研究,为研究miRNA的作用提供依据.

关键词： Toll样受体4 基因重组质粒

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Ⅰ型人类免疫缺陷病毒包膜gp120与乙型肝炎病毒表面抗原免疫原性比较

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国际免疫学杂志 2016年第4期39卷 313-318页

作者：王明霞王甲业李妍陈文江田丹袁丽庄敏凌虹哈尔滨医科大学医学微生物学教研室黑龙江省感染与免疫重点实验室黑龙江省感染与免疫创新团队黑龙江省普通高校病原学重点实验室150081

目的比较Ⅰ型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）及乙型肝炎病毒（HBV）包膜蛋白初次免疫及加强免疫后诱导产生抗体的规律,为提高HIV-1包膜蛋白诱导保护性抗体产生能力提供创新思路.方法以10周龄雌性C57BL/6小鼠为动物模型,分别用HIV-1 06044... 详细信息

目的比较Ⅰ型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）及乙型肝炎病毒（HBV）包膜蛋白初次免疫及加强免疫后诱导产生抗体的规律,为提高HIV-1包膜蛋白诱导保护性抗体产生能力提供创新思路.方法以10周龄雌性C57BL/6小鼠为动物模型,分别用HIV-1 06044毒株gp120三聚体（gp120T）、HBV表面抗原（HBsAg）蛋白与AddaVax佐剂免疫小鼠,背部皮下注射,共免疫3次,每次免疫间隔3周,第一、第二次免疫后7d和第三次免疫后3d、7d取血;第一次免疫后7d、第三次免疫后3d、7d取脾组织.用酶联免疫吸附实验（ELISA）及酶联免疫斑点实验（ELISpot）方法检测免疫小鼠血浆特异性结合抗体滴度及抗体分泌细胞（ASC）数量.结果 gp120T和HBsAg两种蛋白初次免疫后,动物均未产生明显的特异性抗体.两种蛋白加强免疫后特异性抗体水平明显升高,gp120T一次加强免疫及两次加强特异性抗体滴度逐渐升高,而HBsAg一次加强抗体滴度已经接近两次加强的水平.二次加强免疫后,gp120T和HBsAg免疫鼠脾脏特异性ASC数量差异不显著.结论 HIV-1包膜gp120T加强免疫诱导抗体水平达到高峰慢于HBsAg加强免疫,即加强免疫后gp120T诱导的回忆反应慢于HBsAg.

关键词： Ⅰ型人类免疫缺陷病毒 gp120 乙型肝炎病毒表面抗原

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HIV-1广谱中和者病毒包膜中和敏感表位及诱导中和抗体能力研究

HIV-1广谱中和者病毒包膜中和敏感表位及诱导中和抗体能力研究

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第十一届全国免疫学学术大会

作者：李妍曹子茜许颖出王甲业李迪庄敏凌虹哈尔滨医科大学微生物学教研室伍连德研究所黑龙江省感染与免疫重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室

研究目的:探讨HIV-1广谱中和者病毒包膜表位特征及其诱导中和抗体的能力。研究方法:通过测定大量我国HIV-1感染者血浆对不同亚型HIV-1毒株的中和能力,分析广谱中和者病毒包膜的一些表位特征;进一步研究广谱中和者HIV-1包膜的抗原性及针... 详细信息

研究目的:探讨HIV-1广谱中和者病毒包膜表位特征及其诱导中和抗体的能力。研究方法:通过测定大量我国HIV-1感染者血浆对不同亚型HIV-1毒株的中和能力,分析广谱中和者病毒包膜的一些表位特征;进一步研究广谱中和者HIV-1包膜的抗原性及针对广谱中和抗体表位的暴露情况;通过突变分析确定中和表型与表位序列差异性的关联,进而确定影响中和敏感性的病毒包膜关键位点;最终通过用包膜糖蛋白三聚体免疫家兔,探讨中和敏感和中和抵抗包膜诱导特异性体液免疫的能力。结果:自HIV-1 CRF7BC亚型广谱中和者分离的病毒包膜中,不但有已知的V1V2可变区广谱中和抗体表位（PG9/16及CD4bd）等,还有一些未经报道的新表位,存在于包膜V4区以及恒定区（C区）;在同一感染者体内分离获得的病毒包膜表现出不同的中和敏感性;发现了广谱中和者包膜中有多个氨基酸单个位点影响包膜对已知广谱中和抗体（VRC01、HJ16、447-52D或4E10等）的中和敏感性;中和敏感和中和抵抗包膜均能诱导出高滴度的特异性结合抗体,但诱导中和抗体能力不同。结论:HIV-1 CRF7BC病毒包膜中一些关键氨基酸位点影响包膜对中和抗体的中和敏感性。中和敏感和中和抵抗包膜诱导中和抗体能力不同。

关键词： HIV-1 包膜蛋白中和抗体

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t-PA对EAE病理性淋巴细胞与血脑屏障粘附的影响

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现代生物医学进展 2015年第27期15卷 5208-5211,5220页

作者：王菁华张建华于瑞洪穆莉莉刘玉梅刘传亮王广友哈尔滨医科大学神经生物学教研室哈尔滨医科大学神经生物学省重点实验室黑龙江哈尔滨150081

目的:研究组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠病理性淋巴细胞与血脑屏障粘附的影响。方法:用MOG35-55肽段免疫C57BL/6小鼠建立EAE动物模型,于发病高峰期取淋巴细胞用MOG35-55肽段进行刺激得到抗原特异性T... 详细信息

目的:研究组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠病理性淋巴细胞与血脑屏障粘附的影响。方法:用MOG35-55肽段免疫C57BL/6小鼠建立EAE动物模型,于发病高峰期取淋巴细胞用MOG35-55肽段进行刺激得到抗原特异性T淋巴细胞。通过尾静脉给予t-PA的方法对EAE小鼠进行干预,临床评分评价小鼠的发病情况。体外培养小鼠血脑屏障内皮细胞系b End.3,应用不同浓度的t-PA进行处理。用荧光标记MOG35-55特异性T细胞进行细胞粘附实验,用Transwell小室建立体外血脑屏障模型进行细胞迁移实验。用免疫荧光化学方法检测ICAM-1的表达情况。结果:t-PA处理可以使血脑屏障内皮细胞与T淋巴细胞粘附和迁移作用增强。在体外细胞培养模型中检测到t-PA诱导ICAM-1表达升高。经过t-PA处理的小鼠,其血管内皮表面ICAM-1的表达也有所上升。经t-PA处理的EAE小鼠发病高峰提前,症状加重。结论:t-PA处理可以使EAE病理性淋巴细胞与血脑屏障内皮的粘附性增加,浸润能力增强;t-PA所引起的粘附性增加可能与b End.3表面ICAM-1表达升高有关。

关键词：组织型纤溶酶原激活剂实验性自身免疫性脑脊髓炎血脑屏障粘附

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S100/RAGE在实验性自身免疫性重症肌无力中对T细胞的作用及其机制研究

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现代生物医学进展 2015年第30期15卷 5825-5829,5833页

作者：穆莉莉汤凤彩李金宝梁明王菁华李呼伦哈尔滨医科大学神经生物学教研室哈尔滨医科大学神经生物学省重点实验室黑龙江哈尔滨150081 黑龙江生物科技职业学院黑龙江哈尔滨150081

目的:探讨RAGE及其配体S100B在实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)中对T细胞的作用及其相关机制。方法:选取体重160-180g的Lewis大鼠,并将其随机分为EAMG模型组和CFA对照组。EAMG模型组大鼠通过尾根部注入200μL含有R-ACh R97-116肽段的... 详细信息

目的:探讨RAGE及其配体S100B在实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)中对T细胞的作用及其相关机制。方法:选取体重160-180g的Lewis大鼠,并将其随机分为EAMG模型组和CFA对照组。EAMG模型组大鼠通过尾根部注入200μL含有R-ACh R97-116肽段的免疫乳剂,并于初始免疫后的第30天尾根部追加免疫一次;CFA对照组大鼠为免疫乳剂中不含有R-ACh R97-116肽段。采用流式细胞术检测和比较两组大鼠CD4+T细胞上RAGE的表达情况;ELISA方法检测淋巴细胞培养上清中IFN-γ、IL-4、IL-17、TGF-β、IL-6和S100B的表达水平;采用S100B体外干预淋巴细胞,进一步检测S100B对EAMG大鼠T细胞增殖、亚型分布、细胞因子分泌的影响。结果:在疾病发生的晚期时相(初次免疫后第45天),EAMG组淋巴细胞CD4+T细胞上RAGE的表达明显高于CFA组(P<0.001),血清中RAGE的配体S100B的表达也高于CFA组(P<0.001);体外加入S100B干预能促进T淋巴细胞的增殖,与未干预组相比较差异显著(P<0.05);S100B刺激后,Th1细胞和Th17细胞的百分比进一步增高,Th2细胞和Treg细胞百分比下降(PTh1<0.05,PTh17<0.05,PTh2>0.05,PTreg<0.05),IFN-γ和IL-17的表达上调(PIFN-γ<0.05,PIL-17<0.05),而IL-4和TGF-β表达下降(PTGF-β<0.01,PIL-4>0.05),Th17细胞的调控因子IL-6表达升高(PIL-6<0.05)。结论:RAGE及其配体S100B参与EAMG的发病过程,在晚期时相中表现出明显的致病性;RAGE与S100B相互作用可以上调T细胞的致病性作用,加重四种辅助性T细胞之间的网络失衡。

关键词： RAGE S100B 实验性自身免疫性重症肌无力 T细胞 Th细胞亚型

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自然杀伤细胞参与脑缺血后损伤的作用机制

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国际免疫学杂志 2015年第2期38卷 115-119页

作者：孟庆峰李春国王广友王丹丹张彤帅王双双张浩强李呼伦张瑶伊春市南岔区公安分局技术中队 153100 吉林市中心医院肿瘤四病区 1320112 哈尔滨医科大学神经生物学教研室哈尔滨医科大学神经生物学省重点实验室150081

目的探讨自然杀伤细胞（NK）参与脑缺血后损伤的作用机制。方法①体内实验：免疫荧光检测永久性大脑中动脉栓塞（pMCAO）小鼠模型脑组织中NK细胞浸润情况以及干扰素（IFN）-γ表达情况；流式细胞术检测pMCAO小鼠模型脑中NK细胞浸润数目... 详细信息

目的探讨自然杀伤细胞（NK）参与脑缺血后损伤的作用机制。方法①体内实验：免疫荧光检测永久性大脑中动脉栓塞（pMCAO）小鼠模型脑组织中NK细胞浸润情况以及干扰素（IFN）-γ表达情况；流式细胞术检测pMCAO小鼠模型脑中NK细胞浸润数目和IFN-γ表达；腹腔注射NK细胞中和抗体，流式细胞术检测pMCAO小鼠12h脑内NK细胞浸润情况。②体外实验：建立体外血脑屏障并加入NK细胞和荧光标识的牛血清白蛋白（BSA—FITC），氧糖剥夺（OGD）实验6h后荧光分光光度计检测血脑屏障通透性；将NK细胞与小鼠神经细胞共培养，并加入IFN-γ阻断剂，OGD6h后流式细胞术检测神经细胞凋亡。结果①体内实验示pMCAO小鼠脑中有NK细胞浸润和IFN-γ表达，与非缺血侧相比，缺血侧的NK细胞浸润显著增多并于12h达到高峰（P12h〈0．001）；脑缺血组织中浸润的NK细胞表达IFN-γ与非缺血侧相比增多（P12h〈0．001、P24h〈0．01、P96h〈0．05）；清除体内NK细胞后，pMCAO小鼠脑内NK细胞浸润显著减少（P〈0．001），脑内IFN-γ表达显著下降（P〈0．001）。②体外实验示OGD条件下，NK细胞组与对照组相比，BSA-FITC渗透显著增多（P〈0．01）；NK细胞可促进神经细胞死亡（P〈0．01）。结论NK细胞参与脑缺血损伤过程；NK细胞通分泌IFN-γ加重血脑屏障破坏和神经细胞损伤。

关键词：脑缺血自然杀伤细胞干扰素-γ

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基于体细胞突变的单克隆抗体制备技术自主多样化库系统的原理与应用

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国际免疫学杂志 2015年第5期38卷 459-464页

作者：潘超宋武琦张凤民哈尔滨医科大学微生物学教研室黑龙江省感染与免疫重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室 150081

自主多样化库（ADLib）是近年新建立的一种基于体细胞突变的生产抗体的系统，其原理为以鸡的传染性法式囊淋巴细胞瘤细胞（DT40，表达鸡IgM有膜结合与分泌两种形式）为靶细胞，利用-曲古酶抑菌素（TSA）抑制DT40的去乙酰活性酶，促进组... 详细信息

自主多样化库（ADLib）是近年新建立的一种基于体细胞突变的生产抗体的系统，其原理为以鸡的传染性法式囊淋巴细胞瘤细胞（DT40，表达鸡IgM有膜结合与分泌两种形式）为靶细胞，利用-曲古酶抑菌素（TSA）抑制DT40的去乙酰活性酶，促进组蛋白乙酰化，从而造成免疫球蛋白基因高频转换，在细胞的表面展示膜结合IgM文库，最后通过抗原标记磁珠分选法从文库中选择有抗原特异性鸡源性抗体的细胞，培养细胞获得分泌性单克隆抗体IgM。进而，通过将人IgG的重链Fc段DNA序列插入DT40细胞IgM重链区相应位置，建立了合成人Fc段鸡Fab段的嵌合人IgG（重链Fc段决定免疫球蛋白类型）的ADLib系统。ADLib系统可应用于生产诊断与治疗性抗体药物的单克隆抗体（mAb）。

关键词：自主多样化库系统曲古酶抑菌素单克隆抗体人嵌合抗体

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自身抗体及其作用与机制研究进展

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国际免疫学杂志 2015年第6期38卷 581-585页

作者：黄鸿鑫宋武琦张凤民哈尔滨医科大学微生物教研室黑龙江省感染与免疫重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室150086

自身抗体是可以识别位于细胞内、细胞表面或细胞外的自身抗原的免疫球蛋白，其产生是自身免疫病重要的特征之一。现已发现，自身抗体除具有致病作用，参与自身免疫病的发生发展外，部分自身抗体的可变区具有酶的催化活性，可通过催化底... 详细信息

自身抗体是可以识别位于细胞内、细胞表面或细胞外的自身抗原的免疫球蛋白，其产生是自身免疫病重要的特征之一。现已发现，自身抗体除具有致病作用，参与自身免疫病的发生发展外，部分自身抗体的可变区具有酶的催化活性，可通过催化底物水解，发挥调节作用，还有一部分自身抗体具有治疗潜能。因此，自身抗体作用与相关机制的阐明，对进一步加深对自身抗体的理解具有重要意义。

关键词：自身抗体细胞损伤催化酶细胞调控

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结核分枝杆菌北京基因型菌株流行的可能机制

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中国微生态学杂志 2015年第4期27卷 495-496,F0003页

作者：孙高翔李迪哈尔滨医科大学微生物教研室黑龙江省感染与免疫重点实验室黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室黑龙江哈尔滨150086

北京基因型菌株是结核分枝杆菌的一个进化支,通过分子流行病学、实验和临床研究调查,基于其传播和引起疾病能力的增强及遗传同质性,可能比其他结核分枝杆菌菌株更有选择性优势。不同的细胞实验和动物模型证明,相比其他基因型菌株,北京... 详细信息

北京基因型菌株是结核分枝杆菌的一个进化支,通过分子流行病学、实验和临床研究调查,基于其传播和引起疾病能力的增强及遗传同质性,可能比其他结核分枝杆菌菌株更有选择性优势。不同的细胞实验和动物模型证明,相比其他基因型菌株,北京基因型菌株毒力更强,引起更严重的组织病理学改变,加速疾病的进程同时增加死亡率,抑制宿主免疫反应。文献报道显示,北京基因型菌株具有独特的基因型,其超毒力可以通过与宿主免疫系统的相互作用来说明。本文综述近年北京基因型菌株流行及菌株毒力方面的研究成果。

关键词：北京基因型基因多样性毒力

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