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PD-L1抑制促肝源性CD8+IFN-γ+ T细胞损伤肝脏功能参与动脉粥样硬化

中国药理学通报 2025年第4期41卷 638-645页

作者：刘逍武欣甄子怡张嘉滢李琦陈畅哈尔滨医科大学药学院药理学教研室哈尔滨医科大学附属肿瘤医院生物治疗中心

目的研究细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death protein ligand-1,PD-L1）功能抑制调控免疫活化影响ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化发生发展的机制。方法将24只ApoE-/-小鼠随机分为正常组，高脂组和高脂+抗PD-L1单抗组，通过高胆固... 详细信息

目的研究细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death protein ligand-1,PD-L1）功能抑制调控免疫活化影响ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化发生发展的机制。方法将24只ApoE-/-小鼠随机分为正常组，高脂组和高脂+抗PD-L1单抗组，通过高胆固醇饲料喂养建立动脉粥样硬化（atherosclerosis）模型。实验动物饲养70 d后，分离各组实验动物血管（主动脉根部至腹主动脉）及肝脏组织，进行油红O染色；HE染色检测肝组织病理改变；ELISA检测血清中总胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）和炎症因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β）含量。流式细胞计数检测肝脏淋巴细胞（CD4+、CD8+、CD4+IFN-γ+和CD8+IFN-γ+T细胞）。RT-PCR检测肝脏组织IFN-γ、TNF-α、IL-1β、CD4和CD8表达。结果与高脂组比较，给予抗PD-L1单抗后促血管壁及肝脏脂质累积并上调血清及肝组织CHO、TG、LDL-c和HDL-c含量。高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗促血清和肝组织谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）含量升高，但是对碱性磷酸酶（AKP）含量没有影响。高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗促血清和肝脏组织IFN-γ、TNF-α和IL-1β含量升高。高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗抑制CD4表达及促CD8表达。高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗促肝脏CD8+T和CD8+IFN-γ+T细胞活化，但是对CD4+IFN-γ+T细胞活化没有影响。结论高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗通过活化肝脏CD8+IFN-γ+T细胞损伤肝脏功能加重动脉粥样硬化。

关键词：动脉粥样硬化 PD-L1 CD8+IFN-γ+ T细胞免疫活化炎症因子炎症反应

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多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗敏感性的价值

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中华放射学杂志 2024年第10期58卷 1069-1074页

作者：胡鸿博张莹赵升姜昊蔺雪姜慧杰哈尔滨医科大学附属第二医院影像科哈尔滨150086 哈尔滨医科大学药学院药理教研室哈尔滨150086

目的构建多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解(pCR)的效能。方法该研究为病例对照研究,回顾性收集2020年6月至2023年12月哈尔滨医科大学附属第二医院经新辅助放化疗治疗的126例直肠癌患者... 详细信息

目的构建多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解(pCR)的效能。方法该研究为病例对照研究,回顾性收集2020年6月至2023年12月哈尔滨医科大学附属第二医院经新辅助放化疗治疗的126例直肠癌患者,对术后标本的病理反应进行分级,pCR 64例、非pCR 62例。对新辅助放化疗前病理组织进行KRAS基因检测,患者中KRAS突变型34例,KRAS野生型92例。采用随机数法将126例患者按8∶2的比例分为训练集和验证集,例数分别为101、25例。采用χ^(2)检验比较pCR组与非pCR组间KRAS突变状态的差异。对患者基线T 2WI、扩散加权成像、表观扩散系数图像提取影像组学特征,筛选出最优影像组学特征建立影像组学模型,采用logistic回归构建影像组学-KRAS联合模型,并绘制列线图。通过受试者操作特征曲线、校准曲线评价模型的应用效能。结果在训练集中pCR组与非pCR组间KRAS突变差异有统计学意义(χ^(2)=4.69,P=0.032)。在MRI图像中筛选出10个影像组学特征建立影像组学模型。在训练集和验证集中,KRAS突变、影像组学模型和影像组学-KRAS列线图模型评估新辅助放化疗后pCR的曲线下面积(AUC)分别是0.665(95%CI 0.592~0.757)、0.746(95%CI 0.651~0.895)和0.818(95%CI 0.742~0.934),验证集的AUC分别是0.613(95%CI 0.582~0.755)、0.738(95%CI 0.627~0.839)和0.833(95%CI 0.768~0.961)。DeLong检验结果显示影像组学-KRAS列线图模型的AUC高于KRAS突变、影像组学模型的AUC,差异有统计学意义(训练集:Z=0.58、0.63,P=0.024、0.022;验证集:Z=0.54、0.61,P=0.018、0.035)。校准曲线显示影像组学-KRAS列线图模型的预测概率与实际概率一致性良好。结论多序列MRI影像组学联合KRAS突变的列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后pCR的效能最佳,且实际应用价值良好。

关键词：直肠肿瘤磁共振成像影像组学 KRAS基因

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LncRNA-CCRR通过调控UBA6影响钠通道泛素化进而调控心梗后心律失常

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中国药理学通报 2024年第8期40卷 1437-1446,F0001页

作者：孙飞涵李聃宁杨华王圣洁罗惠珊郭建军宣立娜孙丽华哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染... 详细信息

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染4周后结扎冠状动脉左前降支12 h构建小鼠急性心肌梗死模型,程序性电刺激检测心律失常发生率。将lncRNA-CCRR过表达/敲减腺相关病毒、阴性对照转染至原代乳鼠心肌细胞中,缺氧12 h。FISH检测lncRNA-CCRR表达,Western blot和实时荧光定量PCR检测Na_(v)1.5和UBA6蛋白以及Na_(v)1.5的mRNA表达,免疫荧光检测Na_(v)1.5和UBA6表达,RIP检测lncRNA-CCRR与UBA6作用关系,全细胞膜片钳检测细胞CCRR过表达及敲减后I_(Na)电流密度。结果心梗小鼠心肌梗死边缘区lncRNA-CCRR表达降低,心律失常发生率升高,CCRR和Na_(v)1.5 mRNA表达下调,Na_(v)1.5蛋白表达下调,UBA6蛋白表达上调;过表达CCRR可逆转上述变化。转染AAV-CCRR可逆转缺氧后下调的CCRR和Na_(v)1.5 mRNA水平,改善Na_(v)1.5和UBA6蛋白表达,且lncRNA-CCRR与UBA6蛋白具有相互结合作用;转染AAV-CCRR后I_(Na)密度增加;转染AAV-si-CCRR后I_(Na)密度降低。结论心梗后lncRNA-CCRR表达降低;lncRNA-CCRR可通过抑制UBA6,增加Na_(v)1.5蛋白表达和I_(Na)电流密度改善心梗后心律失常。

关键词：心肌梗死 lncRNA-CCRR UBA6 钠通道泛素化心律失常

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基于多参数磁共振成像特征的深度学习预测直肠癌患者的BRAF基因突变状态

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磁共振成像 2025年第1期16卷 22-28页

作者：胡鸿博赵升姜昊张莹姜慧杰哈尔滨医科大学附属第二医院放射科哈尔滨150086 哈尔滨医科大学药学院药理教研室哈尔滨150086

目的探讨鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因(B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase,BRAF)突变状态与直肠癌患者生存率的相关性。本研究旨在评估影像组学模型预测结直肠癌患者BRAF基因突变情况的可行性。材料与方法对我院2020年6月... 详细信息

目的探讨鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因(B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase,BRAF)突变状态与直肠癌患者生存率的相关性。本研究旨在评估影像组学模型预测结直肠癌患者BRAF基因突变情况的可行性。材料与方法对我院2020年6月至2023年6月确诊为直肠癌的患者病例资料进行回顾性分析,采用外显子测序鉴定BRAF基因突变状态。通过生存分析评估BRAF基因突变与直肠癌预后的关系。从260名接受多参数MRI的直肠癌患者中提取7388个特征模块,包括术前T1加权图像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加权图像(T2-weighted imaging,T2WI)和对比增强T1加权图像(contrast-enhanced T1-weighted imaging,CE-T1WI)。随后,基于卷积神经网络(convolutional neural network,CNN)构建了放射组学模型。通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC)曲线、准确率、敏感度和特异度等指标评估模型效能。结果本研究共纳入89例BRAF突变患者和171例BRAF野生型患者。两组在肿瘤恶性分期、年龄、性别等临床特征上差异无统计学意义(P>0.05),但5年生存率差异存在统计学意义,BRAF突变组生存期低于BRAF野生型组(P<0.001)。所构建模型的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.929,与病理结果一致性分析的Kappa统计量为0.87,表明模型具有较高的预测价值。结论基于CNN的放射组学特征模型在区分直肠癌患者BRAF突变状态方面表现优异,为未来无创筛查BRAF突变状态提供了新的研究思路。

关键词：直肠癌磁共振成像影像特征深度学习鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因卷积神经网络影像组学模型

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二肽基肽酶-4抑制剂阿拉格列汀抑制结直肠癌肺转移瘤的形成及其机制

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解剖学报 2024年第5期55卷 582-588页

作者：李月魏思萌武欣刘逍李琦陈畅哈尔滨医科大学药学院药理学教研室哈尔滨150086 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院生物治疗中心哈尔滨150086

目的探讨二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂阿拉格列汀(anagliptin)抑制结直肠癌肺转移瘤的作用机制。方法24只雄性BALB/c小鼠随机分为对照组、模型组和anagliptin组。对照组不进行任何处理,模型组于小鼠尾静脉一次性注射浓度为1×10^(9)/L... 详细信息

目的探讨二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂阿拉格列汀(anagliptin)抑制结直肠癌肺转移瘤的作用机制。方法24只雄性BALB/c小鼠随机分为对照组、模型组和anagliptin组。对照组不进行任何处理,模型组于小鼠尾静脉一次性注射浓度为1×10^(9)/L的CT-26细胞溶液0.1 ml后构建肺转移瘤模型,anagliptin组构建肺转移瘤模型0 d后腹腔注射anagliptin 20 mg/(kg·d),14 d后处死实验动物。通过HE染色观察小鼠肺部形态结构。通过MTT实验测定CT-26细胞活力,流式细胞术及活死细胞染色检测CT-26细胞凋亡。活性氧试剂盒测定细胞活性氧簇(ROS)生成,Western blotting测定Bcl-2、Bax,cleaved-Caspase-3、超氧化物歧化酶(SOD)-1和SOD-2表达。结果观察到给予anagliptin后可明显抑制模型组肺组织结构的异常改变。Anagliptin浓度为2 mmol/L时抑制CT-26细胞活力,anagliptin具有促CT-26细胞凋亡的作用,CT-26细胞孵育anagliptin后发现细胞内ROS生成增加。蛋白水平检测发现,CT-26细胞孵育anagliptin后Bax和cleaved-Caspase-3表达升高,而Bcl-2表达下降,给予anagliptin后抑制CT-26细胞SOD-1表达,而对SOD-2无影响。结论Anagliptin通过SOD-1/ROS途径促结直肠癌细胞凋亡,抑制肺转移瘤的形成。

关键词：阿拉格列汀肺转移超氧化物歧化酶1 活性氧簇结直肠癌免疫印迹法小鼠

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天然产物的靶标鉴定技术与应用

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中国药理学通报 2025年第6期41卷 1057-1063页

作者：刘云鹤杨帆哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081 哈尔滨医科大学药学院寒地心血管病全国重点实验室黑龙江哈尔滨150081

天然产物结构复杂,活性多样,鉴定其作用靶标对开发创新天然药物十分重要。基于标记和非标记技术的靶标识别技术是研究天然产物作用靶标的有利策略。该文对近年来的天然产物靶标鉴定技术进行了总结,以期为天然药物的开发提供参考。

关键词：天然产物靶点鉴定化学修饰化学蛋白质组学非化学标记法作用机制

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液液相分离在心血管疾病中的研究现状

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中国临床药理学杂志 2024年第23期40卷 3471-3476页

作者：龚甜甜李嘉诚李伟军马梦茹于阿娇焦磊哈尔滨医科大学药学院药理学教研室哈尔滨师范大学化学化工学院

机体内具有内在无序区或低复杂度结构域的生物大分子能够发生液液相分离(LLPS)形成生物分子凝聚物(BCs)。LLPS的研究手段主要包括荧光漂白恢复技术、液相透射电子显微镜监测液滴形成技术等。LLPS参与机体正常生理过程，维持内环境稳态，... 详细信息

机体内具有内在无序区或低复杂度结构域的生物大分子能够发生液液相分离(LLPS)形成生物分子凝聚物(BCs)。LLPS的研究手段主要包括荧光漂白恢复技术、液相透射电子显微镜监测液滴形成技术等。LLPS参与机体正常生理过程，维持内环境稳态，LLPS异常引起蛋白质不可逆聚集，沉积，进而引发神经退行性疾病、肿瘤、传染性疾病等的发生发展。本文总结了LLPS在动脉硬化、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、心肌纤维化、心力衰竭、扩张型心肌病和肥胖性心肌病发生发展中作用机制的研究现状，旨在为建立基于LLPS的心血管系统相关疾病治疗策略提供参考。

关键词：心血管疾病液液相分离生物分子凝聚物内在无序区域

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铁皮石斛化学成分的分离与鉴定

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沈阳药科大学学报 2023年第5期40卷 566-571+580页

作者：丰明凤高岩白嘉璇尤丽娟孙晓琳王金辉王立波朴贤美哈尔滨医科大学药学院药理学教研室澳诺(中国)制药有限公司哈尔滨医科大学药学院药物化学与天然药物化学教研室

目的研究铁皮石斛（Dendrobium officinale Kimura et Migo）的化学成分。方法铁皮石斛的体积分数70%乙醇提取物经大孔吸附树脂、硅胶、ODS、toyopearl HW-40、葡聚糖凝胶等进行分离纯化，根据光谱数据鉴定化合物的结构。结果从铁皮... 详细信息

目的研究铁皮石斛（Dendrobium officinale Kimura et Migo）的化学成分。方法铁皮石斛的体积分数70%乙醇提取物经大孔吸附树脂、硅胶、ODS、toyopearl HW-40、葡聚糖凝胶等进行分离纯化，根据光谱数据鉴定化合物的结构。结果从铁皮石斛中分离到19个单体化合物，分别鉴定为5-羟甲基糠醛（1）、（-）-丁香脂素（2）、丁香酸（3）、对羟基苯丙酸（4）、dendrocandin U（5）、柚皮素（6）、pyrrolezanthine-6-methyl ether（7）、香草酸（8）、（+）-lyoniresinol（9）、N-反式桂皮酸酰对羟基苯乙胺（10）、icariol A2（11）、dendronbibisline B（12）、对羟基苯丙酰酪胺（13）、pollenfuran B（14）、5-methoxy-（+）-isolariciresinol（15）、4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯基葡萄糖苷（16）、citrusin C（17）、（+）-丁香脂素-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（18）和1-甲基-3-苯丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷（19）。结论化合物7、9、11、12、14、15、19为首次从铁皮石斛中分离得到。

关键词：铁皮石斛化学成分分离鉴定

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微RNA药物用于心血管疾病治疗的研究进展及挑战

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第9期37卷 645-654页

作者：胡莹莹张勇哈尔滨医科大学药学院药理学教研室寒地心血管病全国重点实验室

近年来，多种RNA疗法的兴起推动了微RNA(miRNA)药物的进一步发展。随研究的不断深入，越来越多的研究结果表明，miRNA是调控心血管功能的关键调节因子。miRNA模拟物和miRNA抑制剂是目前miRNA药物开发的2种主要策略。非临床研究已筛选出... 详细信息

近年来，多种RNA疗法的兴起推动了微RNA(miRNA)药物的进一步发展。随研究的不断深入，越来越多的研究结果表明，miRNA是调控心血管功能的关键调节因子。miRNA模拟物和miRNA抑制剂是目前miRNA药物开发的2种主要策略。非临床研究已筛选出多个治疗性miRNA，在心衰、心肌梗死、心肌纤维化、心律失常和动脉粥样硬化等常见心血管疾病治疗中可能发挥重要作用。然而，除心血管疾病本身病理机制的复杂性和非临床研究的局限性外，miRNA药物开发仍存在脱靶、不良反应和靶向递送困难等诸多瓶颈。目前第1个用于心衰治疗的miRNA药物CDR132L已进入临床试验，预示miRNA药物在治疗心血管疾病中具有良好前景。

关键词： RNA疗法微RNA 药物心血管疾病

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对乙酰氨基酚通过血红素氧化酶-1调控铁生成诱发急性肝损伤的研究

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中国临床药理学杂志 2022年第23期38卷 2830-2834页

作者：寇晓彤李琦陈畅哈尔滨医科大学药学院药理学教研室哈尔滨医科大学附属肿瘤医院生物治疗中心

目的探讨对乙酰氨基酚（APAP）引起急性肝损伤的作用机制。方法将BALB/c雄性小鼠分为正常组5只和模型组15只。正常组灌胃给予等量0.9%NaCl;模型组按600 mg·kg-1的剂量灌胃给予APAP,分别于给药后1.5,3.0和6.0 h采集血样和肝组织... 详细信息

目的探讨对乙酰氨基酚（APAP）引起急性肝损伤的作用机制。方法将BALB/c雄性小鼠分为正常组5只和模型组15只。正常组灌胃给予等量0.9%NaCl;模型组按600 mg·kg-1的剂量灌胃给予APAP,分别于给药后1.5,3.0和6.0 h采集血样和肝组织样本。用酶联免疫吸附试验法检测血清谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）、以及血清铁和组织铁含量，用普鲁士蓝染色观察肝组织中铁累积，用Western blot法检测血红素氧化酶-1（HO-1）蛋白的表达水平。结果给予APAP后，肝组织出现明显坏死并伴有大量红细胞淤积。正常组和模型组（1.5,3.0和6.0 h）的GOT分别为（1.54±0.73）,（2.62±1.10）,（9.55±1.09）和（9.34±0.80）U·mL-1,GPT分别为（1.95±0.68）,（4.83±3.11）,（11.17±1.43）和（10.95±2.10）U·mL-1,血清铁含量分别为（12.74±4.86）,（21.39±8.79）,（15.15±2.53）和（27.27±13.02）μg·dL-1,组织铁含量分别为（1.14±0.29）,（0.70±0.19）,（0.61±0.12）和（0.46±0.07）g prot·L-1,肝组织HO-1蛋白相对表达量分别为0.99±0.15,1.13±0.26,1.30±0.34和1.59±0.29。模型组的上述指标与正常组比较，差异均有统计学意义（P<0.001,P<0.01）。结论由APAP引起的HO-1表达升高是诱发血清铁升高的重要原因，而血清铁升高也是APAP诱导急性肝损伤的重要机制。

关键词：对乙酰氨基酚急性肝损伤铁血红素氧化酶-1 铁死亡

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