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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：谷东方李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地

目的:许多具有抗心律失常作用的药物通过抑制HERG通道延长APD发挥作用,但过度抑制可引起LQT导致致命性心律失常Tdp,因此HERG通道是评价药物安全性的重要靶点。本研究通过抗肿瘤药物槐定碱对HERG钾通道电生理、动力学及蛋白转运表达的影... 详细信息

目的:许多具有抗心律失常作用的药物通过抑制HERG通道延长APD发挥作用,但过度抑制可引起LQT导致致命性心律失常Tdp,因此HERG通道是评价药物安全性的重要靶点。本研究通过抗肿瘤药物槐定碱对HERG钾通道电生理、动力学及蛋白转运表达的影响,发现其发挥抗心律失常作用的分子机制,进而探讨其对心脏的毒性。方法:（1）采用全细胞膜片钳技术在稳定的表达HERG基因的HEK293细胞中,研究槐定碱对HERG电流和HERG通道动力学的影响;（2）采用Western blot和细胞免疫荧光染色等分子生物学实验技术,研究槐定碱对HERG通道蛋白表达的影响。结果:（1）槐定碱浓度依赖性地抑制HERG时间依赖性电流(I)及HERG尾电流(I)。在0mV,10,30,100和300μmol/L槐定碱对最大尾电流的抑制率分别为5.4±2.3%（P>0.05）,16.3±2.6%（P>0.05）,29.3±2.1%（P>0.05）和41.9±2.0%（P<0.01）,槐定碱的IC大于300μmol/L。（2）300μmol/L槐果碱使HERG通道稳态激活曲线左移,V显著性变化（给药前,-17.2±0.6 mV;给药后,-22.7±0.9 mV;P<0.05）。（3）300μmol/L槐定碱没有显著性意义改变稳态失活特性（P>0.05）。（4）在-30 mV～+30 mV电压下,300μmol/L槐定碱都使瞬时失活时间常数明显减小,失活速度加快。-30 mV下,给药前τ=14.2±0.5 ms,给药后τ=9.3±0.3 ms（P<0.001）。（5）在-60 mV～-20 mV电压下,300μmol/L槐定碱都使去活化时间常数明显减小,去活化速度加快。-60 mV下,给药前τ=4.0±0.3 ms,给药后τ=2.3±0.1 ms（P<0.01）。（6）槐定碱（30,100和300μmol/L）处理48 h后,对HERG通道蛋白表达没有影响（P>0.05）。结论:槐定碱对HERG通道的抑制作用是其发挥抗心律失常作用之一;槐定碱与HERG通道开放/失活状态都能结和,但对开放状态亲和力较强,可引起LQT,有发生心脏毒性的危险;槐定碱不通过HERG通道蛋白转运障碍而影响药物的使用安全。

关键词：槐定碱时间常数心脏毒性抗肿瘤药物

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肥胖大鼠血脂和体脂肪变化及心室肌细胞内钙离子强度与心律失常发生的关系

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中国地方病学杂志 2008年第6期27卷 632-635页

作者：郎临川姜兴郝艳坤白云龙吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理学教研室 150081 省部共建生物医药国家重点实验室

目的观察高脂饮食诱导肥胖（DIO）大鼠血脂和体脂肪变化，探讨心室肌细胞内钙离子强度与心律失常发生的关系。方法健康雄性SD大鼠60只，体质量200～250g。将大鼠按体质量随机分为对照组（15只）和高脂饮食组（45只），高脂饮食组采用高... 详细信息

目的观察高脂饮食诱导肥胖（DIO）大鼠血脂和体脂肪变化，探讨心室肌细胞内钙离子强度与心律失常发生的关系。方法健康雄性SD大鼠60只，体质量200～250g。将大鼠按体质量随机分为对照组（15只）和高脂饮食组（45只），高脂饮食组采用高脂饮食诱导法建立肥胖大鼠模型。喂养12周后，在高脂饮食组筛选体质量增加明显的大鼠进入肥胖组（15只）。两组各选8只大鼠舌下注射0．1mg／kgBaCl2，诱导心律失常，应用标准Ⅱ导联心电图连续监测1h，评价大鼠心律失常发生率及严重程度。采集两组大鼠腹主动脉血，分离血清，测血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。分离大鼠肾周脂肪、睾周脂肪和肠系膜脂肪，称重、计算体脂比。酶解法分离大鼠单个心室肌细胞，应用激光共聚焦技术记录细胞内钙离子强度（[Ca^2＋]i）。结果肥胖组大鼠体脂比[（7．71±0．74）％]明显高于对照组[（4．69±0．37）％]，两组比较差异有统计学意义（t=3．650，P〈0．05）；血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平，肥胖组[（1．26±0．04）、（0．58±0．10）、（0.51±0．04）mmol／L]与对照组[（0．92±0．08）、（0．29±0．03）、（0．31±0．04）mmo]／L]比较显著增高（z值分别为3．801、2．778、3．536，P〈0．05）；肥胖组大鼠心律失常发生率高于对照组（χ^2=5．333，P〈0．05），心律失常评分肥胖组（2．5±0．6）高于对照组（0）；肥胖组大鼠心室肌细胞内钙离子强度（247．96±20．03）明显高于对照组（174．25±23．13），两组比较差异有统计学意义（t=2．409，P〈0．05）。结论肥胖大鼠心律失常发生率增加，血脂升高，心肌细胞内钙离子积聚是引发肥胖源性心律失常的主要机制之一。

关键词：肥胖心律失常细胞内钙离子激光扫描共焦显微镜

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枳壳醇提物对大鼠离体胸主动脉环的收缩作用与机制

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中国药理学通报 2008年第6期24卷 810-814页

作者：庄须国潘振伟刘晓丹李国玉牛慧莉吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理学教研室、省部共建生物医药国家重点实验室黑龙江哈尔滨150081

目的探讨枳壳醇提物(FAE)对大鼠离体胸主动脉的收缩作用与机制。方法制备Wistar大鼠胸主动脉环,采用离体血管实验方法,经生物信号采集与分析系统测定血管环张力的变化。结果FAE能够浓度依赖性的提高主动脉环张力,对去除内皮血管环的最... 详细信息

目的探讨枳壳醇提物(FAE)对大鼠离体胸主动脉的收缩作用与机制。方法制备Wistar大鼠胸主动脉环,采用离体血管实验方法,经生物信号采集与分析系统测定血管环张力的变化。结果FAE能够浓度依赖性的提高主动脉环张力,对去除内皮血管环的最大收缩幅度为(74±4.9)%,明显强于对内皮完整血管环的作用(44±3.4)%(P<0.01)。预孵一氧化氮合酶抑制剂L-NAME(300mmol.L-1)后,FAE对内皮完整的血管环的最大收缩幅度明显提高,达到(77±5.3)%(P<0.01)。在去除内皮的血管环上,维拉帕米(10-5mol.L-1,VER)及无钙液孵育均可明显阻断FAE的收缩作用,其最大收缩幅度分别降低(52±3.8)%和(49±3.7)%(P<0.01);激光扫描共聚焦检测细胞内钙的结果表明,FAE浓度依赖性(0.16、0.32g.L-1)的增加静息状态平滑肌细胞胞质内钙浓度。结论FAE能够浓度依赖性收缩大鼠胸主动脉,其作用机制可能与激活血管平滑肌上的电压依赖性钙通道,促使胞外Ca2+内流有关;同时,FAE也作用于血管内皮细胞,促进一氧化氮的释放,部分抵消其缩血管作用。

关键词：枳壳醇提物血管收缩钙通道一氧化氮胸主动脉环激光扫描共聚焦

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槐果碱对HERG钾通道电生理功能的影响

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药学学报 2008年第1期43卷 44-49页

作者：戚志平史珊珊赵学玲赵文晓白云龙吕延杰李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室一省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150086

HERG(human ether-a-go-go-related gene)钾通道在心律失常的发生及治疗中具有重要作用,因此已成为近些年来的研究热点。本研究应用全细胞膜片钳技术记录在HEK(human embryonic kidney)293细胞上稳定表达的HERG钾通道的电流和动力学曲线... 详细信息

HERG(human ether-a-go-go-related gene)钾通道在心律失常的发生及治疗中具有重要作用,因此已成为近些年来的研究热点。本研究应用全细胞膜片钳技术记录在HEK(human embryonic kidney)293细胞上稳定表达的HERG钾通道的电流和动力学曲线(激活、失活、复活和去活化)来研究不同浓度槐果碱对HERG电流及动力学曲线的影响,以了解槐果碱抗心律失常的作用机制。结果表明,槐果碱浓度依赖性地抑制HERG时间依赖性电流(Istep)及其尾电流(Itail)。在0 mV时,10、30、100及300μmol.L-1槐果碱对Istep的抑制率分别为(10.7±2.8)%、(11.3±5.5)%、(47.0±2.3)%及(53.7±2.5)%,对Itail的抑制率分别为(1.1±3.0)%、(17.1±3.3)%、(32.7±1.9)%(P<0.05,n=12)及(56.0±2.4)%(P<0.05,n=13)。100μmol.L-1槐果碱作用后失活时间常数减小,失活速率变快;复活时间常数在大部分指令电压下明显减小(P<0.01,n=12),复活速度加快;瞬时失活时间常数减小(P<0.05,n=12);稳态激活、去活化无明显改变。由此可看出,槐果碱通过影响通道的失活过程抑制HERG钾电流,使得心肌细胞复极时间延长,改善快速性心律失常。

关键词：槐果碱 HERG 膜片钳技术

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三氧化二砷对豚鼠心室肌细胞钾电流的影响

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中国药学杂志 2008年第24期43卷 1867-1870页

作者：孙宏丽董德利李磊乔国芬刘艳初文峰杨宝峰哈尔滨医科大学大庆校区药理教研室黑龙江大庆163319 哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地哈尔滨150081 哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地哈尔滨150081 哈尔滨医科大学附属第五医院骨科黑龙江大庆163316

目的研究三氧化二砷(arsen ic trioxide,As2O3)对豚鼠心室肌细胞钾电流的影响,旨在探讨As2O3诱导QT间期延长的离子靶点。方法酶解法分离豚鼠单个心室肌细胞,采用全细胞膜片钳技术深入研究As2O3对豚鼠单个心室肌细胞动作电位时程(APD)、... 详细信息

目的研究三氧化二砷(arsen ic trioxide,As2O3)对豚鼠心室肌细胞钾电流的影响,旨在探讨As2O3诱导QT间期延长的离子靶点。方法酶解法分离豚鼠单个心室肌细胞,采用全细胞膜片钳技术深入研究As2O3对豚鼠单个心室肌细胞动作电位时程(APD)、延迟整流钾电流(IK)和内向整流钾电流(IK1)的影响。结果As2O350和100μmol.L-1分别使APD50从对照组的(273±78)m s增加到(456±35)m s(P<0.01)和(513±41)m s(P<0.01),使APD90从对照组的(286±82)m s增加到(468±36)m s(P<0.01)和(524±40)m s(P<0.01);实验电压为+70 mV时,50和100μmol.L-1As2O3分别使IK从对照组的(6.7±1.7)pA/pF减少至(4.9±1.6)pA/pF(P<0.05)和(4.5±1.8)pA/pF(P<0.05);在实验电压为-120 mV时,As2O350和100μmol.L-1分别使IK1从对照组的(-20±5)pA/pF减少至(-13±3)pA/pF(P<0.05)和(-11±2)pA/pF(P<0.05)。结论As2O3诱导QT间期延长的离子机制可能与其扰乱了心肌细胞膜离子通道间的平衡,抑制IK和IK1,从而导致APD延长有关。

关键词：三氧化二砷心室肌细胞钾电流

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M_3受体激动剂对氯化钡诱发大鼠心律失常的保护作用

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中国药理学通报 2008年第10期24卷 1328-1330页

作者：李丹露王丽艳陈立朋张秀菊刘艳杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室.省部共建国家重点实验室培训基地黑龙江哈尔滨150086

目的观察M3受体激动剂胆碱和毛果芸香碱对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的保护作用。方法舌下静脉注射氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常,分别给予胆碱和毛果芸香碱以及M3受体特异阻断剂4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物(4-DAMP)干预,观察... 详细信息

目的观察M3受体激动剂胆碱和毛果芸香碱对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的保护作用。方法舌下静脉注射氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常,分别给予胆碱和毛果芸香碱以及M3受体特异阻断剂4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物(4-DAMP)干预,观察大鼠心律失常的发生和发展情况。结果氯化钡4mg·kg-1可诱发大鼠出现明显的双向性室性心律失常,胆碱10mg·kg-1和毛果芸香碱0.2mg·kg-1均能推迟双向性室性心律失常的出现,并使心律失常的持续时间缩短(P<0.01)、严重程度减轻(P<0.01)。胆碱和毛果芸香碱的上述作用又被M3受体阻断剂4-DAMP0.12μg·kg-1部分阻断(P<0.05)。结论胆碱和毛果芸香碱通过激动心肌M3受体,对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的发生和发展具有保护作用。

关键词： M3受体激动剂胆碱毛果芸香碱 4-DAMP 氯化钡心律失常

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缝隙连接蛋白43在脑心综合症中的作用研究

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中国药理学通报 2008年第4期24卷 526-530页

作者：潘国聘王玲孙丽华张勇张高小杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理学教研室、黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的检测缝隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)在脑心综合症模型大鼠心室肌中的表达及分布,以探讨其与脑缺血后心律失常的关系。方法用线栓法栓塞大鼠右侧大脑中动脉制备脑心综合症模型,检测心电图,电镜下观察心肌细胞的亚显微结构,采用West... 详细信息

目的检测缝隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)在脑心综合症模型大鼠心室肌中的表达及分布,以探讨其与脑缺血后心律失常的关系。方法用线栓法栓塞大鼠右侧大脑中动脉制备脑心综合症模型,检测心电图,电镜下观察心肌细胞的亚显微结构,采用Westernblot和免疫组织化学的方法,检测心室肌中Cx43表达和分布的改变。结果电镜显示脑缺血后,心肌组织闰盘内桥粒和缝隙连接结构及分布改变,与正常对照组相比,Western blot和免疫组织化学结果均显示脑缺血后2h心室肌中Cx43的表达水平明显降低,而缺血后24h心室肌中Cx43的表达增加(P<0·05)。心电图显示,发生心律失常之前10个心动周期的心电QT间期较脑未梗死前延长(P<0·01)。结论大鼠右侧局灶性脑缺血所引起的心律失常可能与心室肌Cx43蛋白表达异常并导致的QT间期延长有关。

关键词：缝隙连接蛋白43 脑心综合症心律失常 QT间期

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锦灯笼水提物对大鼠胸主动脉的舒张作用及机制

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中草药 2008年第11期39卷 1709-1712页

作者：刘晓丹潘振伟庄须国李国玉牛慧莉吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理教研室省部共建生物医药国家重点实验室黑龙江哈尔滨150086

目的观察锦灯笼水提物对大鼠离体胸主动脉环的舒血管作用并探讨其作用机制。方法采用大鼠胸主动脉环张力测定法。结果在内皮完整及去内皮血管上,锦灯笼水提物均浓度(0.5～64g/L)依赖性地降低苯肾上腺素(1.0×10-5mol/L)及氯化钾(6.0... 详细信息

目的观察锦灯笼水提物对大鼠离体胸主动脉环的舒血管作用并探讨其作用机制。方法采用大鼠胸主动脉环张力测定法。结果在内皮完整及去内皮血管上,锦灯笼水提物均浓度(0.5～64g/L)依赖性地降低苯肾上腺素(1.0×10-5mol/L)及氯化钾(6.0×10-2mol/L)预收缩血管的张力;一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)对锦灯笼水提物的舒血管作用无明显影响(P>0.05);钾通道阻断剂TEA、4-氨基吡啶(4-AP)、格列苯脲对锦竹笼水提物的舒血管作用无明显影响(P>0.05);但在无钙环境下,锦灯笼水提物对苯肾上腺素预收缩血管的舒张作用明显减弱,与有钙液相比,差异显著(P<0.01)。此外,锦灯笼水提物对PDBu预收缩的血管有明显的舒张作用(P<0.01)。结论锦灯笼水提物的舒张血管作用表现为非内皮依赖性,其舒张作用可能有与其抑制外钙内流,以及抑制PKC信号传导通路有关。

关键词：锦灯笼水提物胸主动脉环舒张外钙内流

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药物性和缺血性心律失常模型心肌M3受体表达差异与心律失常的关系

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中国病理生理杂志 2008年第6期24卷 1065-1068页

作者：高阳刘艳陈立朋李丹露杜娟吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江省生物医药重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150086

目的:探讨乌头碱等药物性和缺血性心律失常模型心肌M3受体的变化及其与心律失常的关系。方法:40只大鼠随机分为4组,正常对照组、乌头碱、氯化钡和缺血组。除正常对照组外,其余各组分别注射乌头碱、氯化钡及结扎冠脉诱发大鼠心律失常,记... 详细信息

目的:探讨乌头碱等药物性和缺血性心律失常模型心肌M3受体的变化及其与心律失常的关系。方法:40只大鼠随机分为4组,正常对照组、乌头碱、氯化钡和缺血组。除正常对照组外,其余各组分别注射乌头碱、氯化钡及结扎冠脉诱发大鼠心律失常,记录1h心电图的变化。Western blotting检测心肌M3受体的表达(24h)。结果:各组均可诱发心律失常,乌头碱组心律失常的持续时间较其余2个模型组明显延长。Western blotting显示,各组模型大鼠心肌M3受体的表达均上调,分别为正常组的2.3、1.4和1.3倍,其中乌头碱组心肌M3受体的含量明显升高。心肌M3受体蛋白的表达和心律失常的持续时间呈正相关关系。结论:心律失常能诱导心肌M3受体的表达上调,且不同心律失常模型心肌M受体上调的幅度不同,其机制可能和心律失常的严重程度呈正相关关系。

关键词：受体心脏M3 心律失常乌头碱氯化钡缺血

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microRNA在大鼠肥胖模型心肌中的变化

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哈尔滨医科大学学报 2008年第6期42卷 568-570页

作者：郝艳坤姜兴郎临川白云龙杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的建立高脂饮食诱导肥胖易感(obesity prone,OP)大鼠模型,筛查肥胖大鼠心脏微小RNA(microR-NA,或miRNA)的表达变化,寻找肥胖诱发心肌损伤及心律失常相关的miRNA。方法高脂饲料喂饲健康雄性SD大鼠10周后,筛选出肥胖大鼠动物模型。实验... 详细信息

目的建立高脂饮食诱导肥胖易感(obesity prone,OP)大鼠模型,筛查肥胖大鼠心脏微小RNA(microR-NA,或miRNA)的表达变化,寻找肥胖诱发心肌损伤及心律失常相关的miRNA。方法高脂饲料喂饲健康雄性SD大鼠10周后,筛选出肥胖大鼠动物模型。实验结束后,测量体脂肪含量,并收集血清,以检测血脂水平,同时取心脏组织常规抽提总RNA,采用含有468种miRNA的芯片检测系统进行miRNA表达谱差异分析。结果肥胖大鼠睾周脂肪、肾周脂肪、网膜脂肪、体脂肪含量均显著高于基础对照组,甘油三酯水平和总胆固醇显著高于基础对照组;与基础组相比,肥胖模型组的miRNA表达谱中明显差异表达的miRNA共有7个,其中miR-196a、miR-205、miR-369-5p表达上调,miR-206、miR-483、miR-341和miR-204表达下调。结论在大鼠肥胖模型中,部分心肌miRNA的表达发生明显变化,提示miRNA可能参与肥胖诱发心肌损伤和心律失常的调节作用。

关键词：肥胖 miRNA 体脂肪含量心律失常

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