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药学学报 2011年第1期46卷 6-11,4页

作者：张荣董德利杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

转化医学是近年来提出的关于基础与临床密切结合的新概念,其目的是实现基础研究成果真正转化为临床实践。microRNA(miRNA)是新发现的基因表达调控因子,由长约21～25核苷酸的单链RNA分子构成。近年来,miRNA在心血管系统中的关键调控作用... 详细信息

转化医学是近年来提出的关于基础与临床密切结合的新概念,其目的是实现基础研究成果真正转化为临床实践。microRNA(miRNA)是新发现的基因表达调控因子,由长约21～25核苷酸的单链RNA分子构成。近年来,miRNA在心血管系统中的关键调控作用不断得以阐明,尤其是在心律失常中的调节作用,取得了令人瞩目的研究成果。一系列研究证实miRNA参与调控多种心脏电活动相关蛋白的表达,是心律失常发生和抗心律失常药物作用的潜在靶点。miRNA作为治疗靶点通过调节靶基因mRNA的稳定性或抑制翻译过程而发挥作用。在靶器官中稳定相应miRNA的表达水平可能成为疾病治疗的一个新方式。本文将从miRNA表达改变引起功能失调这一角度,采用拟miRNA技术和抗miRNA技术纠正靶蛋白的功能,为心律失常的治疗提供新的切入点。借助miRNA类似物(miRNA mimics)和胆固醇连接的miRNA反义核苷酸抑制剂(antagomirs),miRNA用于治疗多种心血管疾病有望实现,将为转化医学的实现注入新的动力。

关键词：转化医学 microRNA 心律失常

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三氧化二砷与白藜芦醇联用对急性早幼粒细胞性白血病NB4细胞存活率的影响

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中国地方病学杂志 2011年第1期30卷 9-12页

作者：于金玲何开文初文峰朴贤美乔国芬吕延杰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地150081

目的观察三氧化二砷（ATO）与白藜芦醇（Res）联用对人急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞存活率的影响,并探讨其作用机制.方法采用不同剂量的ATO[0（对照）、0.1875、0.3750、0.7500、1.1250、1.5000、2.2500、3.0000、5.0000 μmol... 详细信息

目的观察三氧化二砷（ATO）与白藜芦醇（Res）联用对人急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞存活率的影响,并探讨其作用机制.方法采用不同剂量的ATO[0（对照）、0.1875、0.3750、0.7500、1.1250、1.5000、2.2500、3.0000、5.0000 μmol/L]、Res[0（对照）、1.5625、3.1250、6.2500、12.5000、18.7500、25.0000、37.5000、50.0000 μmol/L]孵育NB4细胞.应用四氮唑盐比色法（MTT）检测不同处理组的细胞存活率,计算ATO和Res对NB4细胞的半数抑制浓度（IC50）.根据IC50,设置联合用药比例分别为1.5∶18、.5∶25、.5∶35,并根据药物联合指数计算公式,分别计算出联合用药在不同抑制效应（0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9）时的联合指数,判断ATO与Res在不同抑制效应时各自所需药物浓度之间的相互作用.应用DCFH-DA荧光探针检测对照组、ATO（1.5000 μmol/L）加药组、Res（25.0000 μmol/L）加药组、联合用药组（0.9000 μmol/L ATO＋12.5000 μmol/L Res）NB4细胞活性氧（ROS）水平,每组各检测10份样品.结果 ①ATO（≥0.7500 μmol/L）加药组NB4细胞存活率明显低于对照组（P＜0.05）,呈剂量依赖性的量效关系,IC50为（1.78±0.11）μmol/L.②Res（≥18.7500 μmol/L）加药组NB4细胞存活率明显低于对照组（P＜0.05）,呈剂量依赖性的量效关系,IC50为（18.71±0.18）μmol/L.③ATO和Res联合应用对NB4细胞存活抑制效应呈现拮抗作用.④Res加药组NB4细胞内ROS水平（1670.55±13.97）明显低于对照组（2345.88±14.48,P＜0.05）.ATO加药组NB4细胞内ROS水平（3092.42±94.84）明显高于对照组（P＜0.05）.联合用药组NB4细胞内ROS水平（1860.27±15.99）明显低于ATO加药组（P＜0.05）.结论 ATO、Res均可致NB4细胞存活率下降,而两者联合应用时表现为拮抗效应,ROS可能参与了这种拮抗作用.

关键词：三氧化二砷白藜芦醇 NB4细胞药物拮抗作用细胞存活

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心肌微环境诱导骨髓间充质干细胞心肌化时电生理特性研究

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哈尔滨医科大学学报 2010年第1期44卷 26-28,32页

作者：朱松龄蔡本志刘嘉祺赵静李建平陈楠王刚吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的研究骨髓间充质干细胞(BMSCs)向心肌细胞分化过程中离子通道电流的表达情况,为临床BM-SCs移植的安全性提供参考。方法分离培养BMSCs及乳鼠心肌细胞(NRVM s),并以1∶10的比例共培养,应用全细胞膜片钳技术记录共培养的BMSCs上离子通... 详细信息

目的研究骨髓间充质干细胞(BMSCs)向心肌细胞分化过程中离子通道电流的表达情况,为临床BM-SCs移植的安全性提供参考。方法分离培养BMSCs及乳鼠心肌细胞(NRVM s),并以1∶10的比例共培养,应用全细胞膜片钳技术记录共培养的BMSCs上离子通道电流的表达情况。结果成功分离培养BMSCs和NRVM s并建立了共培养模型,共培养1周后,BMSCs形态发生了明显变化;在心肌微环境诱导下,向心肌分化的BMSCs平均膜电位为-(40.37±3.68)mV,平均膜电容为(35.18±4.96)pF;共培养的BMSCs上可记录到IK1、Ito、IKsus,未记录到INa和ICa,也未记录到KCa。结论BMSCs和NRVM s共培养1周后,BMSCs上记录到IK1、Ito及IKsus,但未记录到INa和ICa。

关键词：骨髓间充质干细胞心肌细胞膜片钳膜电流

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卡维地洛对HERG钾通道电生理功能及蛋白表达的影响

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中国药理学通报 2009年第6期25卷 737-742页

作者：史珊珊胡美钦戚志平佘柽柏刘冬敏李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室一省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的探讨卡维地洛对稳定转染HERG基因的HEK(human embryonic kidney)293细胞上的HERG钾通道的影响。方法应用全细胞膜片钳技术记录在HEK293细胞上稳定表达的HERG钾通道的电流和动力学曲线(激活、失活、复活和去激活),研究不同浓度卡维... 详细信息

目的探讨卡维地洛对稳定转染HERG基因的HEK(human embryonic kidney)293细胞上的HERG钾通道的影响。方法应用全细胞膜片钳技术记录在HEK293细胞上稳定表达的HERG钾通道的电流和动力学曲线(激活、失活、复活和去激活),研究不同浓度卡维地洛对HERG电流及动力学的影响;用Western blot技术定量的观察不同浓度卡维地洛对定位于HERG-HEK细胞膜上的HERG钾通道蛋白表达的影响。结果卡维地洛(10、100nmol.L-1,1、10μmol.L-1)浓度依赖性的抑制HERG步阶电流(Istep)及其尾电流(Itail)。由Hill方程得出IC50为539.6nmol.L-1,Hillslope为-0.64。1μmol.L-1卡维地洛作用后瞬时失活、去激活时间常数明显降低(P<0.05,n=10),而激活、失活、复活动力学无明显改变;Western blot检测结果显示卡维地洛组与无加药对照组HERG蛋白的表达无差别。结论卡维地洛通过影响通道的开放状态抑制HERG钾电流,加速瞬时失活和去激活动力学,对HERG蛋白的表达及成熟无影响。

关键词：卡维地洛 HERG钾通道膜片钳技术 Western blot 技术

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一类新的调控心律失常发生的靶点——microRNAs

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药学学报 2009年第8期44卷 833-837页

作者：蔡本志吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地哈尔滨医科大学心血管药物研究所黑龙江哈尔滨150081

microRNAs(miRNAs)是一类长约22个核苷酸的非编码小分子RNA,通过与靶蛋白mRNA3'端非编码区的不完全互补结合,抑制靶mRNA转录后的表达。最近大量研究显示miRNA在心脏病理、生理过程中发挥重要的调控作用,尤其与心律失常的发生、发展... 详细信息

microRNAs(miRNAs)是一类长约22个核苷酸的非编码小分子RNA,通过与靶蛋白mRNA3'端非编码区的不完全互补结合,抑制靶mRNA转录后的表达。最近大量研究显示miRNA在心脏病理、生理过程中发挥重要的调控作用,尤其与心律失常的发生、发展密切相关。miRNA过度上调或下调可引起离子通道蛋白表达紊乱,致离子通道平衡失调,诱发心律失常。本文将从与心律失常发生相关的心肌缺血、心肌肥厚和糖尿病心肌病三个方面就miRNA在心律失常中的调控作用作一综述。旨在揭示miRNA变化在心脏疾病发生、发展中的重要地位,并探讨以miRNA为靶点防治心律失常以及心源性猝死的可行性。

关键词： microRNA 心律失常 mRNA 离子通道

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MicroRNA-133对心肌细胞内钙的调节机制

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哈尔滨医科大学学报 2009年第4期43卷 328-332页

作者：沐晓芹张莹梁海海李超陈艳艳吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的研究微小RNA133(microRNA-133,miRNA-133)对乳鼠心肌细胞内钙浓度的调节机制。方法利用lipofectamine2000将miRNA-133转染到原代培养的乳鼠心肌细胞中,采用细胞免疫荧光染色方法检测miRNA-133对L型钙通道蛋白表达的影响,并采用激光... 详细信息

目的研究微小RNA133(microRNA-133,miRNA-133)对乳鼠心肌细胞内钙浓度的调节机制。方法利用lipofectamine2000将miRNA-133转染到原代培养的乳鼠心肌细胞中,采用细胞免疫荧光染色方法检测miRNA-133对L型钙通道蛋白表达的影响,并采用激光共聚焦显微镜检测miRNA-133对心肌细胞内钙浓度的影响。结果与对照组相比,转染miRNA-133的乳鼠心肌细胞钙通道蛋白的荧光强度显著降低,细胞内钙荧光强度也明显降低(P<0.05),转染AMO133(miRNA-133的反义链,可特异性阻断miRNA-133)的心肌细胞钙通道蛋白的荧光强度显著增强,细胞内钙荧光强度也明显增加(P<0.05),miRNA-133和AMO133共转染的心肌细胞钙通道蛋白的荧光强度和细胞内钙荧光强度与对照组相比无明显变化。结论MiRNA-133通过抑制L型钙通道蛋白的表达而降低心肌细胞内的钙浓度。

关键词： miRNA-133 心肌细胞细胞钙浓度 L型钙通道

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Caveolin-3在心房纤颤组织中的表达

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哈尔滨医科大学学报 2009年第3期43卷 211-214页

作者：陈艳艳张莹王宁路慧敏梁海海王然沐晓芹吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的探讨犬心房纤颤(atrial fibrillation,AF)模型中微囊蛋白-3(Caveolin-3)蛋白表达情况。方法建立犬房颤(AF)模型,通过免疫荧光染色和Western blot技术检测心房快速起搏建立的犬AF模型及AF患者心房肌的Caveolin-3蛋白表达情况。结果... 详细信息

目的探讨犬心房纤颤(atrial fibrillation,AF)模型中微囊蛋白-3(Caveolin-3)蛋白表达情况。方法建立犬房颤(AF)模型,通过免疫荧光染色和Western blot技术检测心房快速起搏建立的犬AF模型及AF患者心房肌的Caveolin-3蛋白表达情况。结果在犬和人房颤的心房组织,Western blot结果显示Caveolin-3蛋白表达明显降低,与非房颤组织相比P<0.05。在犬假手术组和窦性心律的患者,免疫荧光结果显示位于心房组织细胞膜上Caveolin-3蛋白表达明显,并均匀分布在细胞膜表面;而在AF状态下,人和犬心房肌Caveolin-3蛋白表达显著降低。结论Caveolin-3参与了AF这一临床复杂病症的发生和发展。

关键词：心房纤颤微囊蛋白-3 蛋白表达

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西尼地平对缺血心肌的保护作用机制研究

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哈尔滨医科大学学报 2009年第4期43卷 316-319页

作者：张容姬张勇王莹陈艳艳周游吕延杰杨宝峰孙建平哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

目的观察西尼地平对缺血心肌缝隙连接蛋白(Cx43)含量、分布的影响。方法采用结扎大鼠左冠状动脉的方法制备心肌缺血模型,分析心电图,应用Western blot检测心室中Cx43表达量的变化,电镜观察心肌细胞闰盘结构变化。结果心电图显示,西尼地... 详细信息

目的观察西尼地平对缺血心肌缝隙连接蛋白(Cx43)含量、分布的影响。方法采用结扎大鼠左冠状动脉的方法制备心肌缺血模型,分析心电图,应用Western blot检测心室中Cx43表达量的变化,电镜观察心肌细胞闰盘结构变化。结果心电图显示,西尼地平能明显缩短冠脉结扎导致的QRS和QT间期延长(P<0.05)。West-ern blot结果显示结扎组Cx43含量明显降低(P<0.05),而西尼地平可上调Cx43表达(P<0.05)。电镜观察显示西尼地平可恢复缺血心肌组织闰盘缝隙连接的结构分布。结论西尼地平可提高缺血心肌组织Cx43的表达,降低心律失常的发生,对缺血心肌具有保护作用。

关键词：西尼地平缝隙连接蛋白43 心肌缺血

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红外荧光标记蛋白检测方法的优化

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哈尔滨医科大学学报 2009年第2期43卷 111-113,117页

作者：王莹张勇张容姬王玉平张莹陈艳艳吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室省部共建国家重点实验室培育基地-黑龙江省生物医药工程重点实验室黑龙江哈尔滨150081

目的应用Odyssey双色红外荧光扫描成像系统定量检测蛋白质,通过对免疫印迹中转印膜和封闭液的筛选及抗体双标记的应用,优化红外荧光标记的蛋白检测方法。方法①差速离心法提取大鼠心肌组织膜蛋白,在转膜和封闭过程中比较了4组方案,通过... 详细信息

目的应用Odyssey双色红外荧光扫描成像系统定量检测蛋白质,通过对免疫印迹中转印膜和封闭液的筛选及抗体双标记的应用,优化红外荧光标记的蛋白检测方法。方法①差速离心法提取大鼠心肌组织膜蛋白,在转膜和封闭过程中比较了4组方案,通过对不同方案蛋白转印效率和背景噪音强度的差异比较,筛选最佳转印膜和封闭液;②运用抗体双标记的方法来研究不同种或不同形式蛋白在同一泳道的检测情况。结果①PVDF膜和脱脂奶粉封闭液结合应用,蛋白显现更清晰;②双重标记间隙连接蛋白43,同时检测到该蛋白两种形式。结论VDF膜、脱脂奶粉封闭液及抗体双标记的使用可以取得更好的红外荧光标记的蛋白检测结果。

关键词：间隙连接蛋白43 免疫印迹 Odyssey双色红外荧光扫描成像系统双标记

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抗肿瘤药物槐定碱对心脏毒性的研究

抗肿瘤药物槐定碱对心脏毒性的研究

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2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议

作者：谷东方李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地

目的:许多具有抗心律失常作用的药物通过抑制HERG通道延长APD发挥作用,但过度抑制可引起LQT导致致命性心律失常Tdp,因此HERG通道是评价药物安全性的重要靶点。本研究通过抗肿瘤药物槐定碱对HERG钾通道电生理、动力学及蛋白转运表达的影... 详细信息

目的:许多具有抗心律失常作用的药物通过抑制HERG通道延长APD发挥作用,但过度抑制可引起LQT导致致命性心律失常Tdp,因此HERG通道是评价药物安全性的重要靶点。本研究通过抗肿瘤药物槐定碱对HERG钾通道电生理、动力学及蛋白转运表达的影响,发现其发挥抗心律失常作用的分子机制,进而探讨其对心脏的毒性。方法:（1）采用全细胞膜片钳技术在稳定的表达HERG基因的HEK293细胞中,研究槐定碱对HERG电流和HERG通道动力学的影响;（2）采用Western blot和细胞免疫荧光染色等分子生物学实验技术,研究槐定碱对HERG通道蛋白表达的影响。结果:（1）槐定碱浓度依赖性地抑制HERG时间依赖性电流(I)及HERG尾电流(I)。在0mV,10,30,100和300μmol/L槐定碱对最大尾电流的抑制率分别为5.4±2.3%（P>0.05）,16.3±2.6%（P>0.05）,29.3±2.1%（P>0.05）和41.9±2.0%（P<0.01）,槐定碱的IC大于300μmol/L。（2）300μmol/L槐果碱使HERG通道稳态激活曲线左移,V显著性变化（给药前,-17.2±0.6 mV;给药后,-22.7±0.9 mV;P<0.05）。（3）300μmol/L槐定碱没有显著性意义改变稳态失活特性（P>0.05）。（4）在-30 mV～+30 mV电压下,300μmol/L槐定碱都使瞬时失活时间常数明显减小,失活速度加快。-30 mV下,给药前τ=14.2±0.5 ms,给药后τ=9.3±0.3 ms（P<0.001）。（5）在-60 mV～-20 mV电压下,300μmol/L槐定碱都使去活化时间常数明显减小,去活化速度加快。-60 mV下,给药前τ=4.0±0.3 ms,给药后τ=2.3±0.1 ms（P<0.01）。（6）槐定碱（30,100和300μmol/L）处理48 h后,对HERG通道蛋白表达没有影响（P>0.05）。结论:槐定碱对HERG通道的抑制作用是其发挥抗心律失常作用之一;槐定碱与HERG通道开放/失活状态都能结和,但对开放状态亲和力较强,可引起LQT,有发生心脏毒性的危险;槐定碱不通过HERG通道蛋白转运障碍而影响药物的使用安全。

关键词：槐定碱时间常数心脏毒性抗肿瘤药物

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