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2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周

作者：李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药理学国家重点学科省部共建生物医药国家重点实验室

＜正＞目的:研究奎尼丁/奎宁、槐果碱/槐定碱对HERG通道的影响,探讨不同种类和不同结构药物抗心律失常的分子机制和安全性,并分析药物对HERG通道作用的构效关系;研究2

关键词：槐果碱槐定碱 HERG钾通道 MicroRNA

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心律失常发生及药物干预的重要靶点：HERG钾通道

心律失常发生及药物干预的重要靶点：HERG钾通道

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2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周

作者：李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药理学国家重点学科省部共建生物医药国家重点实验室。哈尔滨150081

目的：研究奎尼丁/奎宁、槐果碱/槐定碱对HERG通道的影响，探讨不同种类和不同结构药物抗心律失常的分子机制和安全性，并分析药物对HERG通道作用的构效关系;研究2型长-QT间期延长综合征(LQTS)发生机制与MicroRNA的关系。方法：(1)... 详细信息

目的：研究奎尼丁/奎宁、槐果碱/槐定碱对HERG通道的影响，探讨不同种类和不同结构药物抗心律失常的分子机制和安全性，并分析药物对HERG通道作用的构效关系;研究2型长-QT间期延长综合征(LQTS)发生机制与MicroRNA的关系。方法：(1)采用全细胞膜片钳技术，在稳定表达HERG基因的HEK293细胞中，研究槐果碱和槐定碱对HERG电流和HERG通道动力学的影响;(2)采用Western blot和细胞免疫荧光染色等分子生物学实验技术，研究槐果碱和槐定碱对HERG通道蛋白表达的影响;(3)建立反相高效液相色谱法，测定槐果碱和槐定碱的油水分配系数;(4)应用荧光素酶报告基因等分子生物学技术研究microRNA对LQT2发生的调控作用。结果：在非洲蛙卵细胞，奎尼丁和奎宁均产生剂量依赖性阻断HERG通道的作用，奎尼丁IC50为3±0.03μM，奎宁IC50为44±0.6μM，奎尼丁抑制HERG 通道作用是奎宁的14倍。在HEK293细胞，奎尼丁IC50为0.8±0.1μM，奎宁IC50为11±3μM，奎尼丁是奎宁的15倍。奎尼丁和奎宁对突变的F656C 通道作用的IC50分别为771±81μM和391±40μM，表明二药对突变的F656C通道亲和力大大降低。槐果碱和槐定碱都能以浓度依赖性方式抑制HERG电流，槐果碱对HERG电流的抑制率为槐定碱的2倍。槐果碱和槐定碱均为开放通道阻断剂，槐果碱和槐定碱都使去活化时间常数明显减小，去活化速度加快。槐果碱对HERG 通道蛋白表达没有影响(P>0.05)。槐果碱和槐定碱的正辛醇/水分配系数分别为16.03±0.42(lgP＝1.20)和1.94±0.03(lgP＝0.29)，槐果碱是槐定碱的8倍。研究显示，在糖尿病性LQTS家兔模型心脏中，miR-1、miR-133表达增加，同时HERG通道蛋白表达降低，膜片钳实验证实HERG通道电流减少。结论：奎尼丁和奎宁对HERG通道抑制作用具有立体选择性。奎尼丁抑制抑制HERG通道的IC50为奎宁的15倍，奎尼丁引起QT间期延长与其抑制HERG通道有关。F656是奎尼丁/奎宁具有立体选择性抑制作用的关键作用位点。槐果碱与槐定碱均为开放状态的阻断剂，槐果碱疏水性强于槐定碱，其抑制HERG通道作用强于槐定碱。miR-133在糖尿病患者心脏中高表达，通过抑制HERG钾通道蛋白表达引起糖尿病患者QT间期延长。

关键词：心律失常槐果碱槐定碱 HERG钾通道药物干预分子机制

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Puma基因转染对胃癌SGC-7901细胞的促凋亡作用及机制

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中国肿瘤 2008年第2期17卷 137-141页

作者：张宇雯刘兴汉马洪星曲天舒李冀红栗亚哈尔滨医科大学生物化学与分子生物学教研室黑龙江省生物医药工程重点实验室一省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150086

[目的]探讨puma基因转染对人胃癌SGC-7901细胞株增殖和凋亡的影响及其作用机制。[方法]应用脂质体介导重组真核表达载体pEGFP-C1-PUMA瞬时转染至SGC-7901细胞。分别用荧光显微镜和RT-PCR法检测外源基因的表达,MTT比色法测定细胞增殖的抑... 详细信息

[目的]探讨puma基因转染对人胃癌SGC-7901细胞株增殖和凋亡的影响及其作用机制。[方法]应用脂质体介导重组真核表达载体pEGFP-C1-PUMA瞬时转染至SGC-7901细胞。分别用荧光显微镜和RT-PCR法检测外源基因的表达,MTT比色法测定细胞增殖的抑制,Hoechst33342染色法检测细胞凋亡,流式细胞仪检测细胞周期和线粒体膜电位的变化,Westernblot检测细胞色素C(CytC)和凋亡诱导因子(AIF)的转位。[结果]外源性puma基因在pEGFP-C1-PUMA转染的SGC-7901细胞中实现了表达。PUMA表达使SGC-7901细胞的增殖能力降低并诱导凋亡,转染24、48、72h的生长抑制率分别为19.3%、34.7%、42.2%,凋亡率分别为19.6%、35.4%、46.6%。PUMA表达的SGC-7901细胞DNA合成受到抑制,周期阻滞在G0/G1期;线粒体膜电位明显下降,CytC、AIF从线粒体进入胞浆。[结论]puma基因转染可有效抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖,促进其凋亡。促凋亡机制主要是线粒体途径,与线粒体膜电位降低和CytC、AIF从线粒体释放有关。

关键词： puma基因凋亡胃肿瘤线粒体

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奎尼丁诱发心律失常的机制研究

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中国地方病学杂志 2007年第1期26卷 33-35页

作者：单宏丽潘振伟冯铁明许超千吕延杰谷瑞民杨宝峰哈尔滨医科大学药理教研室 150081 哈尔滨医科大学生理教研室 150081 省部共建生物医药国家重点实验室

目的观察奎尼丁对缺血心肌细胞钠电流的作用，探讨奎尼丁致心律失常发生的离子机制。方法采用大鼠冠状动脉左前降支结扎，制备心肌梗死（心梗）实验动物模型，每日给予奎尼丁（10mg／kg）灌胃，连续3个月．膜片钳技术观察奎尼丁对缺血... 详细信息

目的观察奎尼丁对缺血心肌细胞钠电流的作用，探讨奎尼丁致心律失常发生的离子机制。方法采用大鼠冠状动脉左前降支结扎，制备心肌梗死（心梗）实验动物模型，每日给予奎尼丁（10mg／kg）灌胃，连续3个月．膜片钳技术观察奎尼丁对缺血后心肌细胞钠电流的作用。结果长期应用奎尼丁可导致心梗大鼠死亡率上升（Х^2=4．28，P〈0．05）。膜片钳测定结果表明，在刺激电压为-30mV时，奎尼丁组心肌细胞钠电流幅度为-（1284±129）pA，明显低于对照组的-（1985±204）pA，两组比较差异有统计学意义（t=3．015，P〈0．01）。结论奎尼丁对缺血后的心肌细胞钠电流具有较强的抑制作用；心肌缺血后，由于奎尼丁对不同离子电流的抑制作用不同，导致离子电流失衡，是奎尼丁致心律失常的离子机制。

关键词：奎尼丁心肌缺血钠通道心律失常

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抗心律失常药物靶点——IKr／HERG通道的调控机制研究

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中国地方病学杂志 2007年第1期26卷 36-38页

作者：白云龙吕延杰单宏丽张勇初文峰潘振伟王惠珍杨宝峰哈尔滨医科大学药学院药理教研室 150081 省部共建生物医药国家重点实验室

目的探讨快速延迟整流钾电流（IKr／HERG）在缺血性心律失常发生过程中的调控作用及机制。方法新西兰兔12只，随机分为对照组和缺血组，采用酶解法分离单个心室肌细胞，应用全细胞膜片钳技术记录心室肌细胞IKr／HERG变化趋势；应用Weste... 详细信息

目的探讨快速延迟整流钾电流（IKr／HERG）在缺血性心律失常发生过程中的调控作用及机制。方法新西兰兔12只，随机分为对照组和缺血组，采用酶解法分离单个心室肌细胞，应用全细胞膜片钳技术记录心室肌细胞IKr／HERG变化趋势；应用Western blot技术，检测转染小RNA（miRNA）后人乳腺癌（SKBr3）细胞IKr／HERG通道蛋白表达量的改变。结果IKr／HERG在实验电压＋60mV下，缺血组（2．25±0．31）pA／pF明显低于对照组（3．81±0．64）pA／pF；miRNA转染进入SKBr3细胞后，细胞膜IKr／HERG通道蛋白表达量降低，仅是对照组的10％。结论miRNA调控IKr／HERG通道蛋白的表达，进而抑制IKr／HERG，参与缺血性心律失常的发生与发展。

关键词：快速延迟整流钾电流膜片钳心肌细胞心肌缺血

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MicroRNA在人类疾病中的作用及其作为靶点的小分子药物设计

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药学学报 2007年第11期42卷 1115-1121页

作者：张勇吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室部-省共建生物医药国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150081

微小RNA(microRNA,miRNA)是一类含有约22个核苷酸的内源性非编码RNA,通过与靶mRNA的3′非翻译区(3′UTR)不完全性互补配对,介导转录后基因调控。人类疾病的发生和发展过程都有miRNA参与,其表达方式与疾病的诊断、分期、进展、预后及对... 详细信息

微小RNA(microRNA,miRNA)是一类含有约22个核苷酸的内源性非编码RNA,通过与靶mRNA的3′非翻译区(3′UTR)不完全性互补配对,介导转录后基因调控。人类疾病的发生和发展过程都有miRNA参与,其表达方式与疾病的诊断、分期、进展、预后及对治疗的反应程度密切相关。最近的研究表明miRNA可能成为大部分疾病的治疗靶点,随之产生基于miRNA的实验技术,结果表明这些技术不仅可以通过基因特异性方式干扰miRNA的作用,还可能为今后进一步探索其功能提供良好的研究工具。另外,新技术的应用还为以miRNA为靶点设计小分子药物应用于人类疾病的基因治疗迈出重要的一步。本篇综述首先总结miRNA与肿瘤、心律失常、心力衰竭和高血压等人类疾病发病的关系,并进而探讨其为靶点进行小分子药物设计的可行性。

关键词：微小RNA 心律失常心力衰竭高血压肿瘤药物设计

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大明胶囊对高脂血症大鼠心肌间隙连接蛋白43表达水平的影响

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中国中药杂志 2007年第14期32卷 1440-1445页

作者：邢妍岳朋孙丽华赵文晓王莹张勇刘鑫吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江省生物医药工程重点实验室-省部共建国家重点实验室黑龙江哈尔滨150086

目的:通过观察大明胶囊治疗前后的高脂血症大鼠心肌间隙连接蛋白43的表达,阐述大明胶囊降血脂作用的分子机制。方法:Wistar大鼠40只分组,建立实验性大鼠高脂血症模型,分别是正常组、高脂模型组、大明胶囊高、中、低(200,100,50 mg·... 详细信息

目的:通过观察大明胶囊治疗前后的高脂血症大鼠心肌间隙连接蛋白43的表达,阐述大明胶囊降血脂作用的分子机制。方法:Wistar大鼠40只分组,建立实验性大鼠高脂血症模型,分别是正常组、高脂模型组、大明胶囊高、中、低(200,100,50 mg·kg-1.d-1)剂量组,每组8只。尾静脉取血测血清中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、游离脂肪酸(NEFA)等血脂指标;Trizol法提取心肌总RNA,利用RT-PCR技术和免疫组织化学方法结合激光共聚焦技术,测定间隙连接蛋白43在正常、高脂、给药3种情况下的差异。结果:高脂血症时血清中的TC,TG,LDL及NEFA含量升高(P<0.05),HDL含量降低(P<0.05),经大明胶囊治疗后TC,TG,LDL及NEFA含量降低(P<0.05),HDL含量上调(P<0.05)至接近正常水平;与正常组比较高脂组和给药组心电图无明显改变,心率无显著性差异;高脂组与正常组比较间隙连接蛋白43mRNA表达显著减弱(P<0.05),给药组与高脂组比较间隙连接蛋白43 mRNA表达显著增强(P<0.05);免疫组织化学结果高脂组与正常组比较间隙连接蛋白43表达显著减弱(P<0.05),给药组与高脂组比较间隙连接蛋白43表达显著增强(P<0.05)。结论:大明胶囊具有降血脂作用,其降血脂的药效机制与间隙连接蛋白43的表达改变有一定联系。

关键词：大明胶囊高脂血症间隙连接蛋白43 RT-PCR 免疫组织化学激光共聚焦

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苦参碱、氧化苦参碱和白藜芦醇对HERG钾通道表达的影响

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药学学报 2007年第2期42卷 139-144页

作者：张莹杜娟张勇孙宏丽潘振伟吕延杰李宝馨杨宝峰哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150086

由于HERG钾通道在心律失常的发生与治疗中具有双重作用,因此成为近年来研究的热点。本文主要通过免疫荧光化学染色法、激光共聚焦显微镜及Western blotting法分别定性、定量地检测不同浓度的苦参碱、氧化苦参碱和白藜芦醇对稳定转染在HE... 详细信息

由于HERG钾通道在心律失常的发生与治疗中具有双重作用,因此成为近年来研究的热点。本文主要通过免疫荧光化学染色法、激光共聚焦显微镜及Western blotting法分别定性、定量地检测不同浓度的苦参碱、氧化苦参碱和白藜芦醇对稳定转染在HEK-293细胞中HERG钾通道表达的影响。研究发现,苦参碱(1μmol·L-1)和氧化苦参碱(1μmol·L-1)均能够促进定位于HERG-HEK细胞膜上的HERG钾通道的表达(n=5,P<0·05),苦参碱(100μmol·L-1)能够抑制定位于HERG-HEK细胞膜上的HERG钾通道表达(n=5,P<0·05),氧化苦参碱(100μmol·L-1)对HERG钾通道表达没有影响,白藜芦醇不影响HERG-HEK细胞中HERG钾通道表达。结果表明,低浓度的苦参碱促进HERG钾通道表达,高浓度的苦参碱抑制HERG钾通道表达,低浓度的氧化苦参碱促进HERG钾通道表达,白藜芦醇不影响HERG钾通道表达。这为苦参碱、氧化苦参碱和白藜芦醇抗心律失常作用机制及安全性提供了理论依据。

关键词：苦参碱氧化苦参碱白藜芦醇 HERG

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白藜芦醇能够修复离体缺血再灌注损伤大鼠心脏M_3受体与间隙连接蛋白43间结构及功能性整合

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药学学报 2007年第1期42卷 19-25页

作者：肖静岳朋王莹张勇霍蓉王宁林道红吕延杰杨宝峰哈尔滨医科大学药理教研室黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地黑龙江哈尔滨150086

为了探讨白藜芦醇是否能通过影响M3受体和间隙连接蛋白43(Cx43)间结构及功能性整合发挥其抗心肌缺血再灌注损伤作用,应用免疫共沉淀、免疫印迹及免疫荧光技术研究白藜芦醇对M3受体与Cx43间结构及功能性整合的影响。结合大鼠离体II导联... 详细信息

为了探讨白藜芦醇是否能通过影响M3受体和间隙连接蛋白43(Cx43)间结构及功能性整合发挥其抗心肌缺血再灌注损伤作用,应用免疫共沉淀、免疫印迹及免疫荧光技术研究白藜芦醇对M3受体与Cx43间结构及功能性整合的影响。结合大鼠离体II导联心电图及心肌超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的检测观察白藜芦醇是否能恢复心肌缺血再灌注损伤。白藜芦醇能修复心肌缺血再灌注损伤所致的M3受体与Cx43间结构及功能性整合的破坏及纠正Cx43表达异常。同时QRS波时限?SOD及MDA的改变也得到相应恢复。白藜芦醇能修复M3受体与Cx43间结构及功能性整合而发挥抗缺血再灌注损伤作用。

关键词：白藜芦醇缺血再灌注损伤 M3受体间隙连接蛋白43

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氧化苦参碱对大鼠急性心肌缺血时心肌细胞凋亡的影响

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中国药学杂志 2007年第7期42卷 501-504页

作者：商蕾王玲孙宏丽初文峰杨宝峰哈尔滨医科大学药理学教研室黑龙江省生物医药重点实验室哈尔滨150086

目的研究氧化苦参碱对大鼠急性缺血性心肌细胞凋亡的影响及其机制。方法以结扎左冠状动脉前降支方法建立大鼠急性心肌缺血模型,缺血6h后分别测定心肌梗死范围,血清超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量;采用HE染色检测心肌组织病... 详细信息

目的研究氧化苦参碱对大鼠急性缺血性心肌细胞凋亡的影响及其机制。方法以结扎左冠状动脉前降支方法建立大鼠急性心肌缺血模型,缺血6h后分别测定心肌梗死范围,血清超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量;采用HE染色检测心肌组织病理学改变;分别采用原位末端脱氧核糖核酸转移酶介导的d-UTP缺口末端标记(TUNEL)法及SP免疫组织化学法检测心肌细胞凋亡指数,凋亡相关蛋白Fas/FasL和Bcl-2的表达情况。结果氧化苦参碱能缩小大鼠缺血心肌梗死范围,提高血清SOD活力,降低MDA含量,减轻心肌组织病理性损伤,降低心肌细胞凋亡指数,抑制Fas蛋白表达,增强Bcl-2蛋白表达,但对FasL蛋白表达无明显影响。结论氧化苦参碱对大鼠急性心肌缺血损伤保护作用的机制可能与其抗脂质过氧化作用,抑制Fas蛋白和增强Bcl-2蛋白表达从而抑制心肌细胞凋亡有关。

关键词：氧化苦参碱心肌缺血细胞凋亡

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